Cabazitaxel 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, taxanes, code ATC : L01CD04.

Mécanisme d'action

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l'inhibition de la mitose et l'interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques

Le cabazitaxel a fait preuve d'un large spectre d'activité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancé xénogreffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité du cabazitaxel en association à la prednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La survie globale (SG) a été le critère principal d'efficacité de l'étude.

Les critères secondaires étaient la survie sans progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale, la progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA), la progression de la douleur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon l'événement d'origine], le taux de réponse tumorale basé sur la réponse aux critères d'évaluation des tumeurs solides (RECIST), la progression du PSA (définie comme une augmentation ≥ 25 % ou > 50 % chez les non répondeurs ou les répondeurs au PSA respectivement), la réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques d'au moins 50 %), la progression de la douleur [évaluée à l'aide de l'échelle d'intensité de la douleur présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score analgésique (AS)] et la réponse à la douleur (définie comme une réduction de plus de 2 points par rapport à la PPI médiane initiale sans augmentation concomitante de l'AS, ou une diminution de ≥ 50 % d'utilisation d'analgésique par rapport à l'AS moyen initial sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients a été randomisé pour recevoir soit le cabazitaxel 25 mg/m par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n = 378), soit la mitoxantrone 12 mg/m par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n = 377).

Ont été inclus dans cette étude des patients âgés de plus de 18 ans présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non mesurable avec une élévation des taux de PSA ou une apparition de nouvelles lésions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles > 1 500/mm, un taux de plaquettes > 100 000/mm, un taux d'hémoglobine > 10 g/dL, une créatinine < 1,5 x LSN, une bilirubine totale < 1 x LSN, et un taux d'ASAT et d'ALAT < 1,5 x LSN.

Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients présentant des arythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou une hypertension n'ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l'âge, l'origine ethnique et l'état général selon l'ECOG (0 à 2) étaient équilibrées dans les bras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne d'âge était de 68 ans (intervalle : 46-92) et la répartition ethnique était : 83,9 % Caucasien, 6,9 % Asiatique/Oriental, 5,3 % Noir et 4 % Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant terminé le traitement à l'étude (10 cycles) était respectivement de 29,4 % dans le groupe cabazitaxel et de 13,5 % dans le groupe comparateur.

La survie globale était significativement plus longue avec le cabazitaxel qu'avec la mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois, respectivement), avec une réduction du risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative de docétaxel < 225 mg/m (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patients dans le bras mitoxantrone. Il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR [IC à 95 %] 0,96 [0,49-1,86]).

Tableau 3 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude EFC6193 dans le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> cabazitaxel + prednisone n = 378 </td> <td> mitoxantrone + prednisone n = 377 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients décédés (%) </td> <td> 234 (61,9 %) </td> <td> 279 (74 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (mois) (IC à 95 %) </td> <td> 15,1 (14,1-16,3) </td> <td> 12,7 (11,6-13,7) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,70 (0,59-0,83) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> &lt; 0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur du cabazitaxel

Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel par rapport au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4-3,0) versus 1,4 mois (1,4-1,7), HR (IC à 95 %) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de 14,4 % (IC à 95 % : 9,6-19,3) chez les patients du bras cabazitaxel par rapport à 4,4 % (IC à 95 % : 1,6-7,2) chez les patients du bras mitoxantrone, p = 0,0005.

Les critères secondaires du PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,1-7,3) pour les patients du bras cabazitaxel, par rapport à 3,1 mois (IC à 95 % : 2,2-4,4) du bras mitoxantrone, HR de 0,75 mois (IC à 95 % : 0,63-0,90), p = 0,0010. La réponse du PSA était de 39,2 % chez les patients du bras cabazitaxel (IC à 95 % : 33,9-44,5) versus 17,8 % des patients sous mitoxantrone (IC à 95 % : 13,7-22,0), p = 0,0002.

Il n'y a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1 200 patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel, ont été randomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m (n = 602) soit à la dose de 20 mg/m (n = 598). La survie globale (SG) était le critère principal d'efficacité.

L'étude a atteint son objectif principal en démontrant la non-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m par rapport à la dose de 25 mg/m (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé (p < 0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m (42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m (29,5 %). Un risque de progression du PSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traités à la dose de 20 mg/m par rapport à la dose de 25 mg/m (HR 1,195 ; IC à 95 % : 1,025 à 1,393). Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponse tumorale et à la douleur, progression de la tumeur et de la douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]).

Tableau 4 - Survie globale dans l'étude EFC11785 dans le bras cabazitaxel 25 mg/m versus bras cabazitaxel 20 mg/m (analyse en intention de traiter) — Critère principal d'efficacité

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CBZ20+PRED n = 598 </td> <td> CBZ25+PRED n = 602 </td> </tr> <tr> <td> Survie globale </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de décès, n (%) </td> <td> 497 (83,1 %) </td> <td> 501 (83,2 %) </td> </tr> <tr> <td> Survie médiane (IC à 95 %) (mois) </td> <td> 13,4 (12,19 à 14,88) </td> <td> 14,5 (13,47 à 15,28) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> versus CBZ25+PRED </td> <td> 1,024 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> ICS unilatérale à 98,89 % </td> <td> 1,184 </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> ICI unilatérale à 95 % </td> <td> 0,922 </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m, PRED = prednisone/prednisolone, IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieure de l'intervalle de confiance, ICS = limite supérieure de l'intervalle de confiance

Le hazard ratio est estimé à l'aide d'un modèle de régression de Cox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plus faible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m par rapport à la dose de 25 mg/m.

Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m observé dans l'étude EFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dans l'étude EFC6193. L'étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil de sécurité avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m.

Tableau 5 - Résumé des données de sécurité dans le bras cabazitaxel 25 mg/m versus bras cabazitaxel 20 mg/m dans l'étude EFC11785

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> CBZ20+PRED n = 580 </td> <td> CBZ25+PRED n = 595 </td> </tr> <tr> <td> Nombre médian de cycles/durée médiane du traitement </td> <td> 6/18 semaines </td> <td> 7/21 semaines </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients avec réduction de dose n (%) </td> <td> De 20 à 15 mg/m : 58 (10,0 %) De 15 à 12 mg/m : 9 (1,6 %) </td> <td> De 25 à 20 mg/m : 128 (21,5 %) De 20 à 15 mg/m : 19 (3,2 %) De 15 à 12 mg/m : 1 (0,2 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Effets indésirables de tous grades (%) </td> </tr> <tr> <td> Diarrhée </td> <td> 30,7 </td> <td> 39,8 </td> </tr> <tr> <td> Nausées </td> <td> 24,5 </td> <td> 32,1 </td> </tr> <tr> <td> Fatigue </td> <td> 24,7 </td> <td> 27,1 </td> </tr> <tr> <td> Hématurie </td> <td> 14,1 </td> <td> 20,8 </td> </tr> <tr> <td> Asthénie </td> <td> 15,3 </td> <td> 19,7 </td> </tr> <tr> <td> Diminution de l'appétit </td> <td> 13,1 </td> <td> 18,5 </td> </tr> <tr> <td> Vomissements </td> <td> 14,5 </td> <td> 18,2 </td> </tr> <tr> <td> Constipation </td> <td> 17,6 </td> <td> 18,0 </td> </tr> <tr> <td> Douleur dorsale </td> <td> 11,0 </td> <td> 13,9 </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie clinique </td> <td> 3,1 </td> <td> 10,9 </td> </tr> <tr> <td> Infection des voies urinaires </td> <td> 6,9 </td> <td> 10,8 </td> </tr> <tr> <td> Neuropathie périphérique sensitive </td> <td> 6,6 </td> <td> 10,6 </td> </tr> <tr> <td> Dysgueusie </td> <td> 7,1 </td> <td> 10,6 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Effets indésirables de grade ≥ 3 (%) </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie clinique </td> <td> 2,4 </td> <td> 9,6 </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie fébrile </td> <td> 2,1 </td> <td> 9,2 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Anomalies hématologiques(%) </td> </tr> <tr> <td> Neutropénie de grade ≥ 3 </td> <td> 41,8 </td> <td> 73,3 </td> </tr> <tr> <td> Anémie de grade ≥ 3 </td> <td> 9,9 </td> <td> 13,7 </td> </tr> <tr> <td> Thrombopénie de grade ≥ 3 </td> <td> 2,6 </td> <td> 4,2 </td> </tr> </tbody></table>

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m, PRED = prednisone/prednisolone

Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieure à 10 %

Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à 5 %

Basé sur les valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, internationale, randomisée, avec contrôle actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) précédemment traités, quel que soit l'ordre, par un traitement à base de docétaxel et des agents ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA) (abiratérone ou enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les 12 mois suivant l'instauration du traitement), ont été randomisés pour recevoir soit le cabazitaxel 25 mg/m toutes les 3 semaines plus prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n = 129) soit les ARTA (abiratérone 1 000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n = 126). La survie sans progression radiographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) était le critère principal d'évaluation.

Les critères secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression, la réponse du PSA et la réponse tumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. A l'inclusion, l'âge médian global était de 70 ans, 95 % des patients avaient un score de performance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de 8. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par ARTA après le docétaxel.

L'étude a atteint le critère principal d'évaluation : la SSPr était significativement plus longue avec le cabazitaxel comparée à l'ARTA (8,0 mois versus 3,7 respectivement), avec une réduction du risque de progression radiographique de 46 % comparée à l'ARTA (voir tableau 6 et figure 2).

Tableau 6 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude CARD dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (analyse en intention de traiter) — Survie sans progression radiographique (SSPr)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Cabazitaxel + prednisone/prednisolone + G-CSF n = 129 </td> <td> ARTA : abiratérone + prednisone/prednisolone ou enzalutamide n = 126 </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'événements à la date du gel des données (%) </td> <td> 95 (73,6 %) </td> <td> 101 (80,2 %) </td> </tr> <tr> <td> SSPr médiane (mois) (IC à 95 %) </td> <td> 8,0 (5,7 à 9,2) </td> <td> 3,7 (2,8 à 5,1) </td> </tr> <tr> <td> Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,54 (0,40 à 0,73) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p </td> <td colspan="2"> &lt; 0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

test du log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05

Figure 2 - Critère principal : courbe de Kaplan-Meier de la SSP radiographique (population ITT)

Les analyses en sous-groupes planifiées de la SSPr basées sur des facteurs de stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à 95 % : 0,39 à 0,96) chez les patients ayant reçu l'ARTA antérieur avant le docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,32 à 0,70) chez les patients ayant reçu l'ARTA antérieur après le docétaxel.

Le cabazitaxel a été statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pour chaque critère secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale (13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR 0,64, IC à 95 % : 0,46 à 0,89 ; p = 0,008), la survie sans progression (4,4 mois pour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52 ; IC à 95 % : 0,40 à 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3 % pour le bras cabazitaxel versus 14,3 % pour le bras ARTA, p = 0,0003) et la meilleure réponse tumorale (36,5 % pour le bras cabazitaxel versus 11,5 % pour le bras ARTA, p = 0,004).

Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m observé dans l'étude CARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC et PROSELICA (voir rubrique 4.8). L'incidence d'effets indésirables de grade ≥ 3 était de 53,2 % dans le bras cabazitaxel versus 46,0 % dans le bras ARTA. L'incidence d'effets indésirables graves de grade ≥ 3 était de 31,7 % dans le bras cabazitaxel versus 37,1 % dans le bras ARTA. L'incidence des patients ayant arrêté définitivement le traitement à l'étude en raison d'effets indésirables était de 19,8 % dans le bras cabazitaxel versus 8,1 % dans le bras ARTA. L'incidence des patients ayant présenté un effet indésirable fatal était de 5,6 % dans le bras cabazitaxel versus 10,5 % dans le bras ARTA.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du cabazitaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été évalué dans une étude de phase I/II, en ouvert, multicentrique menée chez 39 patients pédiatriques au total (âgés de 4 à 18 ans pour la phase I de l'étude et de 3 à 16 ans pour la phase II de l'étude). La phase II n'a pas démontré l'efficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans la population pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à la dose de 30 mg/m.