Candésartan cilexétil 8 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg comprimé
Posologie
Posologie
Posologie dans l'hypertension
La dose recommandée de ce médicament est d'un comprimé par jour.
Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexétil et hydrochlorothiazide) est recommandée. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à ce médicament peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à ce médicament.
Ce médicament peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou ce médicament à une dose inférieure.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Populations particulières
Patient âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire
Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).
Patient insuffisant rénal
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min/1,73 m de surface corporelle (SC)), un ajustement posologique est recommandé.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m SC) (voir rubrique 4.3).
Patient insuffisant hépatique
Un ajustement posologique du candésartan cilexétil est recommandé chez les patients présentant une maladie chronique du foie légère à modérée.
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Administration orale.
Ce médicament peut être administré pendant ou en dehors des repas.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.
Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la nourriture.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Cholestase
Goutte
Grossesse
Grossesse
Hypercalcémie
Hypokaliémie réfractaire
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale
Source : ANSM
Interactions
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (sauf spironolactone, éplérénone)Association DECONSEILLEE
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> lithiumAssociation DECONSEILLEE
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> potassiumAssociation DECONSEILLEE
diurétiques thiazidiques et apparentés <> lithiumAssociation DECONSEILLEE
médicaments, bradykinine et angio-œdème <> autres medicaments à risque d'angio-œdèmeAssociation DECONSEILLEE
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> acide acétylsalicyliquePrécaution d'Emploi
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> diurétiques hypokaliémiantsPrécaution d'Emploi
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> spironolactonePrécaution d'Emploi
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> éplérénonePrécaution d'Emploi
diurétiques <> acide acétylsalicyliquePrécaution d'Emploi
diurétiques <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
diurétiques <> produits de contraste iodésPrécaution d'Emploi
diurétiques hypokaliémiants <> antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIPrécaution d'Emploi
diurétiques hypokaliémiants <> carbamazépinePrécaution d'Emploi
diurétiques hypokaliémiants <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)Précaution d'Emploi
diurétiques hypokaliémiants <> inhibiteurs de l'enzyme de conversionPrécaution d'Emploi
hypokaliémiants <> autres hypokaliémiantsPrécaution d'Emploi
hypokaliémiants <> digoxinePrécaution d'Emploi
hypokaliémiants <> substances susceptibles de donner des torsades de pointesPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> inhibiteurs de l'enzyme de conversionA prendre en compte
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> alphabloquants à visée urologiqueA prendre en compte
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> antihypertenseurs alpha-bloquantsA prendre en compte
diurétiques hypokaliémiants <> ciclosporineA prendre en compte
diurétiques thiazidiques et apparentés <> calciumA prendre en compte
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiantsA prendre en compte
hyponatrémiants <> autres médicaments hyponatrémiantsA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
médicaments abaissant la pression artérielle <> médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatiqueA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)
<table> <tbody><tr> <td> L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1 trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2 et 3 trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). </td> </tr> </tbody></table>Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC durant le 1 trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2 et 3 trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité humaine (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2 trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1 trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2 et 3 trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de l'association candésartan/hydrochlorothiazide au cours de l'allaitement, CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE CRISTERS est déconseillé ; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortes produisent une diurèse intensive ; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation de CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE CRISTERS pendant l'allaitement est déconseillée.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II + diurétiques, code ATC : C09DA06.
Mécanisme d'action
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Effets pharmacodynamiques
Le candésartan cilexétil est une prodrogue rapidement transformée, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan cilexétil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Cancer de la peau non mélanome :
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'hydrochlorothiazide et le cancer de la peau non mélanome a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de carcinome basocellulaire et de 8 629 cas de carcinome épidermoïde appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'hydrochlorothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le carcinome basocellulaire et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le carcinome épidermoïde. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité clinique
Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal ; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.
De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.
Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.
Chez les patients hypertendus, ce médicament entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de ce médicament, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Ce médicament, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Dans une étude randomisée en double aveugle, l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 16 mg/12,5 mg une fois par jour a entraîné une réduction significativement supérieure de la pression artérielle et contrôlé significativement plus de patients que l'association losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg une fois par jour.
Dans les études randomisées en double aveugle, l'incidence d'événements indésirables, et notamment de toux, était plus faible pendant le traitement par candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide que pendant le traitement par des associations d'IEC et d'hydrochlorothiazide.
Dans deux études cliniques (randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles) conduites chez respectivement 275 et 1524 patients randomisés, les associations candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/12,5 mg et 32 mg/25 mg ont entraîné des réductions de la pression artérielle respectives de 22/15 mmHg et 21/14 mmHg et elles étaient significativement plus efficaces que les composants individuels respectifs.
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, conduite chez 1975 patients randomisés insuffisamment contrôlés sous 32 mg de candésartan cilexétil une fois par jour, l'adjonction de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions supplémentaires de la pression artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg était significativement plus efficace que l'association 32 mg/12,5 mg et les réductions globales moyennes de la pression artérielle étaient respectivement de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg.
L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.
Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Source : BDPM
Effets indésirables
augmentation de la cholestérolémie
augmentation du taux de triglycérides
céphalée
déséquilibre électrolytique
faiblesse
glycosurie
hyperglycémie
hyperuricémie
hypokaliémie
hyponatrémie
infection de l'appareil respiratoire
sensation de tête vide
vertige
étourdissement
Source : ANSM
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Source : BDPM
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