Carvédilol 25 mg + ivabradine (chlorhydrate) 7,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.

Carvédilol :

Mécanisme d'action

Le carvédilol est un bêta-bloquant vasodilatateur non-sélectif qui diminue la résistance vasculaire périphérique par un blocage sélectif du récepteur alpha 1 et bloque le système rénine-angiotensine par son effet bêtabloquant non sélectif.

L'activité rénine plasmatique est réduite et la rétention hydrique est rare.

Le carvédilol n'a pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Comme le propanolol il a des propriétés de stabilisation de membrane.

Le carvédilol est un racémate de deux stéréo-isomères. Les caractéristiques alpha-adrénergiques bloquantes ont été retrouvées chez les deux énantiomères lors d'expérimentations animales. Le blocage non-sélectif des adréno-récepteurs bêta 1 et bêta 2 est essentiellement attribué au S(-) énantiomère.

Les propriétés anti-oxydantes du carvédilol et de ses métabolites ont été mises en évidence in vitro et in vivo au cours d'études chez l'animal et in vitro dans un certain nombre d'études sur des espèces cellulaires humaines.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients hypertendus une diminution de la pression artérielle n'est pas associée avec une augmentation concomitante de la résistance périphérique, tel qu'observé avec les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le débit systolique demeure inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale demeurent normaux ainsi que le flux sanguin périphérique. Par conséquent, les extrémités froides, qui surviennent souvent avec les bêtabloquants sont rarement rencontrées. Chez les patients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration de norépinéphrine plasmatique.

Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, le carvédilol a un effet favorable sur l'hémodynamique et sur la fraction d'éjection du ventricule gauche ainsi que sur ses dimensions. Le carvédilol réduit la mortalité et la nécessité d'hospitalisation pour motif cardio-vasculaire chez les patients en insuffisance cardiaque.

Le carvédilol n'a pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique ni sur les électrolytes. Le ratio des lipoprotéines de haute densité et de basse densité demeure normal.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :

• chez les patients hypertendus une réduction de la pression artérielle n'est pas accompagnée par une augmentation de la résistance périphérique globale,

• la fréquence cardiaque demeure inchangée ou peut diminuer légèrement,

• la circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,

• le carvédilol maintient la circulation périphérique de telle sorte qu'un refroidissement des extrémités ne surviendra que dans des cas exceptionnels,

• un ratio normal est maintenu entre le cholestérol LDL et le HDL,

• les niveaux d'électrolytes sériques ne sont pas altérés,

• le carvédilol ne stimule pas le système rénine-angiotensine ; l'activité rénine plasmatique diminue effectivement. Une rétention hydrique est rarement observée,

• chez les patients en insuffisance cardiaque, le carvédilol a montré des effets favorables sur l'hémodynamique et une amélioration de la taille du ventricule gauche et de la fraction d'éjection ventriculaire. Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti ischémiques et anti angoreuses. Le carvédilol réduit la précharge et la post-charge ventriculaires

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients). Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d'éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo à 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L'occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L'évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque, pour cause cardio-vasculaire, et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L'incidence des effets secondaires sévères dans l'étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l'initiation du traitement, l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Ivabradine

Mécanisme d'action

L'ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L'ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l'effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

• dans des études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l'intervalle QT corrigé ;

• chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l'ivabradine n'a pas eu d'effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'ivabradine dans l'insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l'étude SHIFT.

L'étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l'inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L'étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d'insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Ivabradine (N=3241) n (%) </td> <td> Placebo (N=3264) n(%) </td> <td> Risque relatif [IC : 95%] </td> <td> p-value </td> </tr> <tr> <td> Critère principal combiné </td> <td> 793 (24.47) </td> <td> 937 (28.71) </td> <td> 0.82 [0.75; 0.90] </td> <td> &lt;0.0001 </td> </tr> <tr> <td> Composantes du critère combiné : · mortalité CV · hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque </td> <td>

449 (13.85) 514 (15.86)

</td> <td>

491 (15.04) 672 (20.59)

</td> <td>

0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83]

</td> <td>

0.128 <0.0001

</td> </tr> <tr> <td> Autres critères secondaires : · mortalité toutes causes

· décès par insuffisance cardiaque

· hospitalisation toutes causes · -hospitalisation pour raisons cardio-vasculaires

</td> <td>

503 (15.52)

113 (3.49)

1231 (37.98)

977 (30.15)

</td> <td>

552 (16.91)

151 (4.63)

1356 (41.54)

1122 (34.38)

</td> <td>

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

</td> <td>

0.092

0.014

0.003

0.0002

</td> </tr> </tbody></table>

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d'hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalité cardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l'ivabradine est similaire à celui de l'ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l'ensemble des patients traités par bêtabloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose cible recommandée de bêtabloquants, il n'a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois, 36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l'ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d'instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l'ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L'absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d'ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d'âge [1-3[ans, [3-18[ans pesant moins de 40 kg et [3-18[pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n'étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l'ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l'efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vasculaire chez les enfants n'ont pas été étudiées.