Chlorure de methacholine panpharma 100 mg, poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur

Posologie

Adultes et enfants (âgés de 5 ans et plus)

CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA est administré uniquement sous forme de solution pour inhalation.

Avant de démarrer un test de provocation avec CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA, il convient d'effectuer une spirométrie de référence. Pour qu'un(e) patient(e) soit en mesure de passer le test, il/elle doit présenter un VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) de référence supérieur ou égal à 60 % de la valeur prévue (chez l'adulte et chez l'enfant) et supérieur ou égal à 1,5 L (chez l'adulte).

Au début du test de provocation et avant la nébulisation avec CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA, il convient de mesurer le VEMS après une exposition au diluant nébulisé (VEMS post-diluant). Le test de provocation à la méthacholine est considéré comme positif si la réduction du VEMS est supérieure ou égale à 20 % par rapport au VEMS avec le diluant recommandé. Le test doit être arrêté à ce stade. La valeur de la réduction doit être calculée et enregistrée avant de démarrer le test avec CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA chez les enfants âgés de moins de 5 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Instructions pour la reconstitution et la dilution avant administration

Remarque : ne pas inhaler la poudre. Vous ne devez pas manipuler ce produit si vous souffrez d'asthme ou d'allergies. Toutes les dilutions doivent être réalisées avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % en utilisant des flacons en verre borosilicate de type I, vides et stériles. Après l'ajout de la solution de chlorure de sodium, agitez chaque flacon jusqu'à ce que vous obteniez une solution limpide.

Préparation de dilutions en série

Veuillez vous référer aux tableaux 1A/1B pour la préparation de dilutions en série de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA. Ils indiquent, respectivement, la multiplication par deux et par quatre des concentrations et des doses.

Tableau 1A : Préparation de dilutions en série avec un seul flacon de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA100 mg, poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur (chlorure de méthacholine) - multiplication par deux des concentrations ou des doses

<table> <tbody><tr> <td> Prendre </td> <td> AJOUTER DU CHLORURE DE SODIUM A 0,9 % </td> <td> Concentration de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA </td> <td> Dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA\* </td> </tr> <tr> <td> 100 mg de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA </td> <td> 6,25 mL </td> <td> 16 mg/mL (A) </td> <td> 380 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution A </td> <td> 3 mL </td> <td> 8 mg/mL (B) </td> <td> 190 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution B </td> <td> 3 mL </td> <td> 4 mg/mL (C) </td> <td> 95 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution C </td> <td> 3 mL </td> <td> 2 mg/mL (D) </td> <td> 47,5 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution D </td> <td> 3 mL </td> <td> 1 mg/mL (E) </td> <td> 23,75 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution E </td> <td> 3 mL </td> <td> 0,5 mg/mL (F) </td> <td> 11,875 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution F </td> <td> 3 mL </td> <td> 0,25 mg/mL (G) </td> <td> 5,938 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution G </td> <td> 3 mL </td> <td> 0,125 mg/mL (H) </td> <td> 2,969 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution H </td> <td> 3 mL </td> <td> 0,0625 mg/mL (I) </td> <td> 1,484 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution I </td> <td> 3 mL </td> <td> 0,0312 mg/mL (J) </td> <td> 0,742 µg </td> </tr> </tbody></table>

*La dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA correspondant à chaque concentration a été déterminée sur la base de la dose délivrée par le nébuliseur Wright pendant deux (2) minutes de nébulisation, en utilisant de l'air comprimé sec pour actionner le nébuliseur, avec un régulateur de pression réglé sur 50 psi afin d'obtenir un résultat de l'ordre de 10 % de 0,13 mL/min (ou g/min) (mesure gravimétrique). Le nébuliseur Wright génère un aérosol à particules aérodynamiques de diamètre de masse médian (DMM) compris entre 1,0 et 1,5 µm. Les nébuliseurs avec un DMM compris entre 1,0 et 3,6 µm n'influent pas sur la réponse. Il est possible d'utiliser d'autres nébuliseurs adaptés si le débit du dispositif et la taille des particules sont caractérisés (ou s'il est établi que le nébuliseur délivre un aérosol avec un DMM compris entre 1,0 et 3,6 µm) et si la dose est calculée (voir rubrique « Mode d'administration »).

Tableau 1B : Préparation de dilutions en série avec un seul flacon de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA 100 mg, poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur (chlorure de méthacholine) - multiplication par quatre des concentrations ou des doses

<table> <tbody><tr> <td> Prendre </td> <td> AJOUTER DU CHLORURE DE SODIUM A 0,9 % </td> <td> Concentration de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA </td> <td> Dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA\* </td> </tr> <tr> <td> 100 mg de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA </td> <td> 6,25 mL </td> <td> 16 mg/mL (A) </td> <td> 380 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution A </td> <td> 9 mL </td> <td> 4 mg/mL (B) </td> <td> 95 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution B </td> <td> 9 mL </td> <td> 1 mg/mL (C) </td> <td> 23,75 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution C </td> <td> 9 mL </td> <td> 0,25 mg/mL (D) </td> <td> 5,938 µg </td> </tr> <tr> <td> 3 mL de dilution D </td> <td> 9 mL </td> <td> 0,0625 mg/mL (E) </td> <td> 1,484 µg </td> </tr> </tbody></table>

* La dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA correspondant à chaque concentration a été déterminée sur la base de la dose délivrée par le nébuliseur Wright pendant deux (2) minutes de nébulisation, en utilisant de l'air comprimé sec pour actionner le nébuliseur, avec un régulateur de pression réglé sur 50 psi afin d'obtenir un résultat de l'ordre de 10 % de 0,13 mL/min (ou g/min) (mesure gravimétrique). Le nébuliseur Wright génère un aérosol à particules aérodynamiques de diamètre de masse médian (DMM) compris entre 1,0 et 1,5 µm. Les nébuliseurs avec un DMM compris entre 1,0 et 3,6 µm n'influent pas sur la réponse. Il est possible d'utiliser d'autres nébuliseurs adaptés si le rendement du dispositif et la taille des particules sont caractérisés (ou s'il est établi que le nébuliseur délivre un aérosol avec un DMM compris entre 1,0 et 3,6 µm) et si la dose est calculée (voir rubrique « Mode d'administration »).

Utilisez un filtre hydrophile stérile, conçu pour retenir les bactéries, d'une porosité de 0,22 µm (Millex GV 0,22 µm) pour le transfert de la solution de chaque flacon (au moins 2 mL) dans le nébuliseur.

Mode d'administration

Il est impératif que le test se déroule sous surveillance médicale spécialisée, assurée par un médecin connaissant tous les aspects du test de provocation à la méthacholine ; voir rubrique 4.4.

Posologie

Pour les tests cliniques, il est recommandé de progresser en multipliant les paliers par quatre. Toutefois, si le test de provocation à la méthacholine a pour objectif de déterminer des changements de la réactivité bronchique chez des patients avec un asthme connu, le doublement des concentrations donnera des valeurs PD20 plus précises.

Méthode à volume courant

Dans les études cliniques menées avec CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA à l'aide de la méthode à volume courant, un nébuliseur Wright, désormais obsolète, a été utilisé, actionné à l'air comprimé sec avec un régulateur de pression réglé sur 50 psi, afin d'obtenir un résultat de l'ordre de 10 % de 0,13 mL/min (ou g/min) (mesure gravimétrique) avec une durée de nébulisation de deux (2) minutes. Le nébuliseur Wright génère un aérosol à particules aérodynamiques de diamètre de masse médian (DMM) compris entre 1,0 et 1,5 µm. Un DMM compris entre 1,0 et 3,6 µm est acceptable.

La méthode à volume courant suivante repose sur l'utilisation du nébuliseur à petit volume Hudson RCI MicroMist actuellement disponible, actionné à l'air comprimé sec, avec un régulateur de pression réglé sur 50 psi, un contrôleur de débit réglé sur 4,5 LPM (litres par minute) et une durée de nébulisation d'une (1) minute.

• Dans ces conditions, similaires à celles appliquées pour le nébuliseur Wright utilisé dans les études cliniques, le débit restait dans les limites de 10 % de 0,13 mL/min (ou g/min) (mesure gravimétrique).

• Il a été établi que le DMM mesuré était de 3,4 µm, soit dans la plage de DMM acceptable de 1,0-3,6 µm.

• En utilisant le nébuliseur à petit volume Hudson RCI MicroMist, la dose délivrée de la fraction respirable pour la solution de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA à 16 mg/mL était de 380 µg, soit une dose identique à celle indiquée dans les tableaux 1A et 1B.

1. Utilisez un nébuliseur à petit volume Hudson RCI MicroMist, en l'actionnant à l'air comprimé sec.

2. A l'aide d'une seringue à aiguille de 3 mL, prélevez 2 à 3 mL de diluant (solution de chlorure de sodium à 0,9 %) et transférez-le dans le flacon du nébuliseur. Reliez le nébuliseur et la tubulure nécessaire à la source d'air comprimé.

3. A ce stade, le/la patient(e) doit être informé(e) que l'aérosol peut provoquer une toux légère, une sensation de serrement dans la poitrine ou un essoufflement. Expliquez-lui que, si ces symptômes deviennent gênants, il/elle doit retirer le masque ou l'embout afin d'arrêter immédiatement d'inhaler l'aérosol. Évitez de suggérer que ces symptômes sont inévitables, car le pouvoir de suggestion suffit à faire baisser le VEMS. N'oubliez pas que la perception de la constriction des bronches peut varier considérablement d'un patient à un autre, il est donc recommandé d'être attentif à d'autres signes visuels ou sonores, comme un sifflement ou une altération de la respiration. Avant chaque dose, il convient de répéter la consigne d'interrompre l'inhalation de l'aérosol si les symptômes deviennent problématiques.

4. Demandez au/à la patient(e) de se détendre et de respirer doucement l'aérosol (volume courant) pendant 1 minute.

5. Placez le masque sur le nez ou la bouche du/de la patient(e) sans le serrer ou insérez l'embout dans sa bouche (avec un pince-nez). Le nébuliseur doit être maintenu en position verticale. Le/la patient(e) doit tenir le nébuliseur de manière à éviter de réchauffer la solution et de modifier ainsi le débit.

6. Réglez le régulateur de pression sur 50 psi et commencez la nébulisation en réglant le contrôleur de débit sur 4,5 LPM. Déclenchez immédiatement le chronomètre.

7. Après exactement une minute, arrêtez le nébuliseur et le débitmètre, retirez le masque ou l'embout au/à la patient(e) et éliminez le reste de solution présente dans le nébuliseur.

Mesurez le VEMS à 30 et 90 secondes après la fin de l'inhalation. Ces valeurs peuvent être conservées à température ambiante et pression saturée (Ambient Temperature Pressure Saturated, ATPS). Si le VEMS post-diluant chute de 20 % ou plus par rapport au VEMS moyen de référence, interrompez les inhalations et passez à l'étape 10. Si le VEMS post-diluant chute de moins de 20 %, passez à l'étape 8.

8. La dose/concentration du premier aérosol de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA pour le test de provocation à la méthacholine est soit de 1,484 µg ou 0,0626 mg/mL (dose quadruplée), soit de 0,742 µg ou 0,0312 mg/mL (dose doublée). Les doses suivantes sont administrées toutes les 5 minutes en doublant ou quadruplant les doses/concentrations, selon les incréments de dosages indiqués dans le tableau 1A ou 1B.

9. Répétez les étapes 1 à 8 à chaque augmentation de dose/concentration de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA, jusqu'à ce que le VEMS ait chuté de 20 % ou plus par rapport au VEMS post-diluant ou jusqu'à l'administration de la dose/concentration la plus élevée indiquée dans le tableau 1A ou le 1B. À ce stade du test, arrêtez les inhalations de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA. Notez la dernière et l'avant-dernière dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA avant d'arrêter les inhalations.

10. Lorsque le test est terminé, administrez 2 bouffées d'un bêta-agoniste au/à la patient(e). Attendez 10 minutes et mesurez le VEMS et la CV (capacité vitale). Les patients ne doivent pas être autorisés à partir avant que leur VEMS ne soit revenu à 90 % du VEMS de référence.

A la fin du test avec CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA, un bêta-agoniste peut être administré au/à la patient(e) pour accélérer le retour au VEMS de référence et pour soulager la gêne ressentie. La majorité des patients retrouvent une fonction pulmonaire normale dans les 5 minutes suivant l'administration d'un bronchodilatateur, ou dans les 30-45 minutes si aucun bronchodilatateur n'est administré

La norme technique de l'ERS (European Respiratory Society) relative au test de provocation bronchique stipule que d'autres nébuliseurs adaptés peuvent être utilisés, dans la mesure où le débit du dispositif et la taille des particules sont caractérisés afin de pouvoir calculer la dose. Les informations concernant le débit par minute du dispositif, la distribution granulométrique, la durée du volume courant et le rapport entre le temps d'inspiration et le temps total de respiration permettront de calculer la dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA.

Il est attendu que les nébuliseurs de substitution, présentant des caractéristiques différentes (débit et distribution granulométrique), délivrent une dose de méthacholine différente pour la même concentration de la solution.

En cas de changement de nébuliseur et afin d'améliorer la standardisation du test, il conviendra de rapporter la quantité d'aérosol/la réactivité bronchique à la méthacholine en termes de dose (DP20) et non de concentration (CP20).

Calcul et interprétation des résultats

La dose et la concentration de provocation entraînant une diminution de 20 % du VEMS (DP20 ou CP20) peuvent être calculées comme suit :

1. Calcul de DP20

Calculer la DP20 comme suit :

Où :

D1 = avant-dernière dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA(diminution du VEMS < 20 %)

D2 = dernière dose de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA (diminution du VEMS > 20 %)

R1 = % de diminution du VEMS après D1

R2 = % de diminution du VEMS après D2

2. Calcul de la CP20

Avec la méthode à volume courant, la réactivité bronchique peut être exprimée en tant que concentration de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA provoquant une diminution du VEMS de 20 % (CP20). Le pourcentage de diminution du VEMS peut être calculé à l'aide du VEMS moyen de référence, comme indiqué ci-dessous :

Le pourcentage de diminution du VEMS est ensuite porté en graphique en fonction de la concentration croissante de CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA (échelle logarithmique). La CP20 est obtenue par interpolation linéaire entre les deux derniers points, comme illustré par la figure 1 ci-dessous.

Figure 1 : Calcul de CP20

Il est également possible de calculer la CP20 comme suit :

Où :

C1 = avant-dernière concentration (diminution du VEMS < 20 %)

C2 = dernière concentration (diminution du VEMS > 20 %)

R1 = % de diminution du VEMS après C1

R2 = % de diminution du VEMS après C2

3. Interprétation des résultats

Un résultat négatif (normal) du test de provocation à la méthacholine se définit par une réduction du VEMS de moins de 20 % après l'administration de toutes les doses (selon la norme technique de l'ERS pour le test de provocation bronchique, un test de provocation à la méthacholine avec une DP20 > 380 µg ou une CP20 > 16 mg/mL est également considéré comme négatif).

Grossesse

Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le chlorure de méthacholine. On ne sait pas si l'administration de chlorure de méthacholine à des patientes enceintes peut avoir des effets nocifs pour le fœtus.

Un apport en oxygène insuffisant pendant la grossesse peut être nocif pour l'enfant. CHLORURE DE METHACHOLINE PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le chlorure de méthacholine est excrété dans le lait maternel.

Fertilité

On ne sait pas si le chlorure de méthacholine a un effet sur la fertilité.