Ciclosporine 0,1 % (1 mg/ml) collyre en émulsion en récipient unidose
Informations générales
Substance
Forme galénique
Collyre en émulsion
Voie d'administration
Voie ophtalmique
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par IKERVIS doit être instauré par un ophtalmologiste.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée est d'une goutte dans l'œil ou les yeux atteint(s), une fois par jour au coucher. La réponse au traitement doit être réévaluée au moins tous les 6 mois.
En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi normalement le jour suivant. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par œil atteint.
<u>Populations particulières </u>
<i>Personnes âgées </i>
L'administration chez les personnes âgées a été étudiée dans le cadre d'études cliniques. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
<i>Insuffisance rénale ou hépatique : </i>
Les effets de la ciclosporine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire chez ces patients.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la ciclosporine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication du traitement de la kératite sévère chez des patients présentant une sécheresse oculaire qui ne s'améliore pas malgré l'instillation de substituts lacrymaux.
<u>Mode d'administration </u>
Voie ophtalmique.
<i>Précautions à prendre avant l'administration du médicament </i>
Indiquer aux patients de se laver les mains avant d'utiliser le collyre.
Agiter doucement le récipient unidose avant emploi.
Réservé à un usage unique. Chaque récipient unidose contient une quantité suffisante de collyre pour traiter les deux yeux. Toute émulsion non utilisée doit être immédiatement jetée.
Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes pour réduire le passage systémique. Cela peut contribuer à diminuer les possibles effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale du médicament.
En cas d'utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, un intervalle d'au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration. IKERVIS doit être instillé en dernier (voir rubrique 4.4).
Source : EMA
Contre-indications
Cancer oculaire
Cancer périoculaire
Infection oculaire
Infection périoculaire
Lésion précancéreuse
Source : ANSM
Interactions
ciclosporine <> bosentanContre-indication
ciclosporine <> dabigatranContre-indication
ciclosporine <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
ciclosporine <> mifamurtideContre-indication
ciclosporine <> pitavastatineContre-indication
ciclosporine <> rosuvastatineContre-indication
ciclosporine <> simvastatineContre-indication
immunosuppresseurs <> millepertuisContre-indication
immunosuppresseurs <> stiripentolContre-indication
immunosuppresseurs <> vaccins vivants atténuésContre-indication
ciclosporine <> amiodaroneAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> colchicineAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)Association DECONSEILLEE
ciclosporine <> fidaxomicineAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> modafinilAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> nifédipineAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> orlistatAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> ozanimodAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> potassiumAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> répaglinideAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> ézétimibeAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> clarithromycineAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> dronédaroneAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> itraconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> kétoconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> pamplemousse (jus et fruit)Association DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> posaconazoleAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> télithromycineAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> vémurafénibAssociation DECONSEILLEE
immunosuppresseurs <> érythromycineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
ciclosporine <> afatinibPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> atorvastatinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> azithromycinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> chloroquinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> clindamycinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> danazolPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> fluvastatinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> fénofibratePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> josamycinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> lercanidipinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> midécamycinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> méthotrexatePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> nintédanibPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> pravastatinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> roxithromycinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> sirolimusPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> sulfinpyrazonePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> talazoparibPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> terbinafinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> ticlopidinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> tigécyclinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> ténofovir alafénamidePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> voriconazolePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> vérapamilPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> édoxabanPrécaution d'Emploi
ciclosporine <> évérolimusPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> dalfopristinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> diltiazemPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> fluconazolePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> letermovirPrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> nicardipinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> pristinamycinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> quinupristinePrécaution d'Emploi
immunosuppresseurs <> ranolazinePrécaution d'Emploi
ciclosporine <> acide ascorbiqueA prendre en compte
ciclosporine <> acide ursodésoxycholiqueA prendre en compte
ciclosporine <> ambrisentanA prendre en compte
ciclosporine <> aminosidesA prendre en compte
ciclosporine <> amphotéricine BA prendre en compte
ciclosporine <> cimétidineA prendre en compte
ciclosporine <> diurétiques hypokaliémiantsA prendre en compte
ciclosporine <> méthylprednisoloneA prendre en compte
ciclosporine <> prednisoloneA prendre en compte
ciclosporine <> triméthoprimeA prendre en compte
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiantsA prendre en compte
immunosuppresseurs <> cytotoxiquesA prendre en compte
immunosuppresseurs <> flucytosineA prendre en compte
immunosuppresseurs <> globulines antilymphocytairesA prendre en compte
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
IKERVIS n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'IKERVIS chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, ce qui a peu de signification clinique pour l'utilisation d'IKERVIS.
IKERVIS n'est pas recommandé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/nourrissons. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes passent dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec IKERVIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets d'IKERVIS sur la fertilité humaine.
Aucune altération de la fertilité n'a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
La ciclosporine (également appelée ciclosporine A) est un polypeptide cyclique immunomodulateur possédant des propriétés immunosuppressives. Il a été montré que la ciclosporine prolonge la survie des greffes allogéniques chez l'animal et améliore significativement la survie du greffon pour toutes les transplantations d'organes solides chez l'humain.
La ciclosporine a également montré un effet anti-inflammatoire. Les études chez l'animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire. Il a également été montré que la ciclosporine inhibe la production et/ou la libération des cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Il est également connu que la ciclosporine régule positivement la libération des cytokines anti-inflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Elle ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
Chez les patients atteints de sécheresse oculaire, une maladie dont le mécanisme serait immuno-inflammatoire, la ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les infiltrats lymphocytaires T dans la cornée et la conjonctive et inactive la phosphatase calcineurine. L'inactivation de la calcineurine induite par la ciclosporine inhibe la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et empêche la translocation du NF-AT dans le noyau, ce qui bloque la libération des cytokines pro-inflammatoires tel que l'IL-2.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'IKERVIS ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre le véhicule menées chez des patients adultes atteints de sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sèche) répondant aux critères de l'International Dry Eye Workshop (DEWS).
Dans l'essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine [CCF] de 4 sur l'échelle modifiée d'Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d'IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6e mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 une amélioration de la kératite d'au moins deux grades (CCF) et une amélioration des symptômes d'au moins 30 %, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Le pourcentage de répondeurs dans le groupe
IKERVIS a été de 28,6 %, par rapport à 23,1 % dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,326).
La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de -1,764 avec IKERVIS contre -1,418 avec le véhicule, p = 0,037). Le pourcentage de patients traités par IKERVIS-ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8 %, par rapport à 9,6 % des sujets traités par le véhicule ; il s'agissait cependant d'une analyse post hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat. L'effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12.
La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été
de -13,6 avec IKERVIS et de -14,1 avec le véhicule au mois 6 (p = 0,858). De plus, aucune amélioration en faveur d'IKERVIS par rapport au véhicule n'a été observée au mois 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l'utilisation concomitante de larmes artificielles, l'évaluation globale de l'efficacité par l'investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l'osmolarité lacrymale.
Une diminution de l'inflammation de la surface oculaire, évaluée par l'expression de l'antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au mois 6 en faveur d'IKERVIS (p = 0,021).
De même, dans l'essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère, (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l'IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation du score CCF et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l'instillation du médicament à l'étude, mesurés au mois 6. Il a été observé entre les groupes de traitement, une différence faible mais statistiquement significative, de l'amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l'étude de la CCF de -1,05 avec IKERVIS et de -0,82 avec le véhicule, p = 0,009).
La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l'étude (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique) a été de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p = 0,808).
Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n'a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI.
Dans les deux études, un tiers des patients en moyenne étaient atteints d'un syndrome de Sjögren ; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.
À la fin de l'étude SANSIKA (étude de 12 mois), il a été proposé aux patients de participer à l'étude Post SANSIKA. Il s'agissait d'une étude d'extension de l'étude SANSIKA, réalisée en ouvert, non randomisée, comprenant un seul bras, et d'une durée de 24 mois. Dans l'étude Post SANSIKA, les patients ont reçu un traitement par IKERVIS ou aucun traitement en fonction du score CCF (les patients recevaient IKERVIS en cas d'aggravation de la kératite).
Cette étude a été conçue pour évaluer l'efficacité à long terme et le taux de rechute chez les patients qui avaient précédemment reçu IKERVIS.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la durée de l'amélioration après l'arrêt du traitement par IKERVIS suite à l'amélioration d'au moins 2 grades sur l'échelle modifiée d'Oxford par rapport à la situation initiale du patient dans l'étude SANSIKA.
67 patients ont été recrutés (37,9 % des 177 patients ayant terminé l'étude SANSIKA). Au terme de cette période de suivi de 24 mois, 61,3 % des 62 patients qui constituent la population retenue pour évaluer le critère principal de jugement d'efficacité, n'ont pas eu de rechute de la kératite, selon le score CCF. Le pourcentage de patients ayant eu une récurrence de kératite sévère était de 35 % et de 48 % chez les patients traités respectivement pendant 12 et 6 mois par IKERVIS dans l'étude
SANSIKA.
Sur la base du premier quartile (la médiane ne pouvant être estimée en raison du faible nombre de rechutes), le délai jusqu'à la rechute (retour à une CCF de grade 4) était ≤ 224 jours et ≤ 175 jours chez les patients précédemment traités par IKERVIS, respectivement pendant 12 et 6 mois. Les patients sont restés plus longtemps avec une CCF de grade 2 (médiane : 12,7 semaines/an) et de grade 1 (médiane : 6,6 semaines/an) qu'avec une CCF de grade 3 (médiane : 2,4 semaines/an) et de grades 4 et 5 (durée médiane : 0 semaine/an).
L'évaluation des symptômes de la sécheresse oculaire au moyen d'une EVA a montré une exacerbation de la gêne du patient entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois et le moment où il a repris, exception faite de la douleur, qui est restée relativement faible et stable. Le score EVA global médian a augmenté entre le moment où le traitement a été arrêté pour la première fois (23,3 %) et le moment où il a repris (45,1 %).
Aucun changement significatif n'a été observé pour les autres critères d'évaluation secondaires (TBUT, coloration au vert de lissamine et test de Schirmer, questionnaires NEI-VFQ et EQ-5D) au cours de cette étude d'extension.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec IKERVIS dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de sécheresse oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
IKERVIS 1 mg / mL, collyre en émulsion
- Commercialisé
VERKAZIA 1 mg / mL, collyre en émulsion
Source : BDPM
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