Cilastatine (sodique) 500 mg + imipénem 500 mg poudre pour solution pour perfusion

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Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

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Posologie

Posologie

Les recommandations posologiques d'IMIPENEM/CILASTATINE ARROW correspondent à la quantité d'imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d'IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit tenir compte du type d'infection, et être administrée en doses divisées égales en fonction du degré de sensibilité du/des pathogène(s), et de la fonction rénale du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

  • 500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU,

  • 1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg administrés toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinine est < 90 mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2 000, 3 000/3 000 ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d'administration.

Tableau 1 :

<table> <tbody><tr> <td> Clairance de la créatinine (mL/min) </td> <td> Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE de 2 000 mg/jour </td> <td> Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE de 3 000 mg/jour </td> <td> Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE de 4 000 mg/jour </td> </tr> <tr> <td> ≥ 90 (normale) </td> <td> 500 toutes les 6 heures </td> <td> 1 000 toutes les 8 heures </td> <td> 1 000 toutes les 6 heures </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Réduction de la dose (mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale </td> </tr> <tr> <td> &lt; 90 - ≥ 60 </td> <td> 400 toutes les 6 heures </td> <td> 500 toutes les 6 heures </td> <td> 750 toutes les 8 heures </td> </tr> <tr> <td> &lt; 60 - ≥ 30 </td> <td> 300 toutes les 6 heures </td> <td> 500 toutes les 8 heures </td> <td> 500 toutes les 6 heures </td> </tr> <tr> <td> &lt; 30 - ≥ 15 </td> <td> 200 toutes les 6 heures </td> <td> 500 toutes les 12 heures </td> <td> 500 toutes les 12 heures </td> </tr> </tbody></table>

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir tableau 1).

L'imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation durant l'hémodialyse. IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être administré au patient après l'hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d'hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation d'IMIPENEM/CILASTATINE ARROW chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voir rubrique 4.4.

Mode d'administration

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW doit être reconstitué puis dilué avant l'administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

Source : BDPM

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Contre-indications

  • Clairance de la créatinine < 15 mL/min

    faire une hémodialyse dans les 48 heures

  • Grossesse

  • Hémodialyse

  • Méningite

Source : ANSM

interactions

Interactions

pénems <> valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenir indétectables.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

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Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'études appropriées et d'études bien contrôlées concernant l'utilisation de l'imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l'enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l'utilisation d'IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est jugée nécessaire, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

Source : BDPM

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH51.

Mécanisme d'action

IMIPENEM/CILASTATINE ARROW est une association de deux composants : l'imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L'imipénem (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L'imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle ne possède pas d'activité antibactérienne intrinsèque et n'affecte pas l'activité antibactérienne de l'imipénem.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été montré que la durée durant laquelle la concentration d'imipénem dépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l'imipénem peut être due aux causes suivantes :

  • diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la production des porines) ;

  • l'imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux ;

  • diminution de l'affinité de l'imipénem pour les PLP ;

  • l'imipénem est stable à l'hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l'exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d'autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l'imipénem. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'imipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les CMI critiques de l'imipénem sont les suivantes (v 12.0, valide à compter du 01‑01‑2022) :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Groupe de micro-organisme </td> <td colspan="2"> Concentrations minimales inhibitrices (mg/L) </td> </tr> <tr> <td> Sensible ≤ </td> <td> Résistant &gt; </td> </tr> <tr> <td> Enterobacterales </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Enterobacterales (Morganella morganii, Proteus sp. et Providencia sp.) </td> <td> 0,001 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas sp. </td> <td> 0,001 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter sp. </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus sp. </td> <td colspan="2"> Déduite de la sensibilité à la céfoxitine </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus sp. </td> <td> 0,001 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus A,B,C,G </td> <td colspan="2"> Déduite de la sensibilité à la pénicilline </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Streptocoques du groupe viridans </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Moraxalla catarrhalis </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram positif sauf Clostridioides difficile </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram-négatif </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Burkholderia pseudomallei </td> <td> 2 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées à l'espèce </td> <td> 2 </td> <td> 4 </td> </tr> </tbody></table>

L'activité intrinsèquement faible de l'imipénem contre Morganella morganij, Proteus sp. et Providencia sp nécessite une exposition élevée à l'imipénem.

Les isolats non sensibles sont rares et n'ont pas encore été décrits. L'identification et le résultat de test de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être confirmés et l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

Les concentrations critiques non spécifiques d'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elles s'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé des concentrations critiques spécifiques d'espèces ou dans les notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et le temps pour certaines espèces et l'information locale sur la résistance est souhaitable, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, un avis d'expert doit être demandé lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'intérêt du médicament dans au moins certains types d'infections est discutable.

<table> <tbody><tr> <td> Espèces habituellement sensibles </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif : </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecalis </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)\* </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus coagulase négative (sensible à la méticilline) </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus agalactiae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pyogenes </td> </tr> <tr> <td> Streptocoques du groupe viridans </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif : </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter freundii </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter cloacae </td> </tr> <tr> <td> Escherichia coli </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella oxytoca </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella aerogenes (anciennement Enterobacter aerogenes) </td> </tr> <tr> <td> Moraxella catarrhalis </td> </tr> <tr> <td> Serratia marcescens </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram positif : </td> </tr> <tr> <td> Clostridium perfringens </td> </tr> <tr> <td> Peptostreptococcus sp. </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies à Gram négatif : </td> </tr> <tr> <td> Bacteroides fragilis </td> </tr> <tr> <td> Bacteroides du groupe fragilis </td> </tr> <tr> <td> Fusobacterium sp. </td> </tr> <tr> <td> Porphyromonas asaccharolytica </td> </tr> <tr> <td> Prevotella sp. </td> </tr> <tr> <td> Veillonella sp. </td> </tr> <tr> <td> Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif : </td> </tr> <tr> <td> Complexe Acinetobacter baumannii-calcoaceticus </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> </tr> <tr> <td> Espèces naturellement résistantes </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif : </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif : </td> </tr> <tr> <td> Certaines souches du complexe Burkholderia cepacia </td> </tr> <tr> <td> Legionella sp. </td> </tr> <tr> <td> Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia, anciennement Pseudomonas maltophilia) </td> </tr> <tr> <td> Autres : </td> </tr> <tr> <td> Chlamydia sp. </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila sp. </td> </tr> <tr> <td> Mycoplasma sp. </td> </tr> <tr> <td> Ureoplasma urealyticum </td> </tr> </tbody></table>

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l'espèce de l'EUCAST est utilisée.

Source : BDPM

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Effets indésirables

  • augmentation des transaminases

  • diarrhée

  • douleur au site d'injection

  • nausée

  • phosphatase alcaline augmentée

  • thrombophlébite

  • vomissement

  • éosinophilie

  • éruption cutanée

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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