Cisatracurium (bésilate) 5 mg/ml solution injectable/pour perfusion

NIMBEX ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

NIMBEX ne doit pas être mélangé dans la même seringue, ou administré simultanément dans le même cathéter que le propofol ou tout autre produit alcalin tel que le thiopental sodique (voir rubrique 6.2).

NIMBEX ne contient aucun conservateur antimicrobien et est destiné à être utilisé chez un seul patient.

Conseils de surveillance

Comme avec tous les curares, la surveillance des fonctions neuromusculaires lors de l'utilisation de NIMBEX est recommandée afin d'ajuster individuellement les besoins.

Utilisation par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez l'adulte

Intubation trachéale : la dose de NIMBEX recommandée pour l'intubation chez l'adulte est de 0,15 mg/kg de poids corporel. Cette dose procure de bonnes ou d'excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection, après induction de l'anesthésie par du propofol.

Des doses plus élevées réduisent le délai d'installation du bloc neuromusculaire.

Le tableau 1 résume les données pharmacodynamiques moyennes obtenues après injection de NIMBEX à des doses de 0,1 à 0,4 mg/kg de poids corporel chez des patients adultes sains au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam) ou du propofol.

Tableau 1 : Données Pharmacodynamiques moyennes Suite à l'administration d'un éventail de doses de Cisatracurium

<table> <tbody><tr> <td> Dose de NIMBEX (mg/kg de poids corporel) </td> <td> Type d'anesthésie </td> <td> Délai de suppression de 90 % de T1 \* (minutes) </td> <td> Délai de suppression maximum de T1 \* (minutes) </td> <td> Délai de récupération spontanée de 25 % de T1 \* (minutes) </td> </tr> <tr> <td> 0,1 </td> <td> opioïdes </td> <td> 3,4 </td> <td> 4,8 </td> <td> 45 </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> propofol </td> <td> 2,6 </td> <td> 3,5 </td> <td> 55 </td> </tr> <tr> <td> 0,2 </td> <td> opioïdes </td> <td> 2,4 </td> <td> 2,9 </td> <td> 65 </td> </tr> <tr> <td> 0,4 </td> <td> opioïdes </td> <td> 1,5 </td> <td> 1,9 </td> <td> 91 </td> </tr> </tbody></table>

* T1 : simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

L'anesthésie à l'enflurane ou l'isoflurane peut prolonger (jusqu'à 15 %) la durée d'action clinique d'une dose initiale de NIMBEX.

Entretien : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de NIMBEX. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel, administrée au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, procure environ 20 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de NIMBEX administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou du propofol, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont d'environ 13 et 30 minutes respectivement.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par NIMBEX est aisément antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration d'un anticholinestérasique à environ 10 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 4 et 9 minutes environ.

Posologie chez l'enfant

Intubation trachéale (chez l'enfant âgé de 1 mois à 12 ans) : Comme chez l'adulte, la dose d'intubation recommandée de NIMBEX est de 0,15 mg/kg de poids corporel, administrée en 5 à 10 secondes. Cette dose procure de bonnes à excellentes conditions d'intubation 120 secondes après l'injection de NIMBEX.

Les tableaux 2, 3 et 4 présentent les données pharmacodynamiques pour cette dose.

NIMBEX n'a pas été étudié pour l'intubation chez les enfants des classes ASA III - IV. Les données disponibles de l'utilisation de NIMBEX chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, NIMBEX a une durée d'action plus courte et un profil de récupération spontanée plus rapide que ceux observés chez l'adulte, dans des conditions anesthésiques similaires.

De légères différences dans le profil pharmacodynamique ont été observées entre les enfants âgés de 1 à 11 mois et ceux âgés de 1 à 12 ans ; elles sont résumées dans les tableaux ci 2 et 3 :

Tableau 2 : Enfants âgés de 1 à 11 mois

<table> <tbody><tr> <td> Dose de NIMBEX (mg/kg de poids corporel) </td> <td> Type d'anesthésie </td> <td> Délai de suppression de 90 % de T1 (minutes) </td> <td> Délai de suppression maximum de T1 (minutes) </td> <td> Délai de récupération spontanée de 25 % T1 (minutes) </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> halothane </td> <td> 1,4 </td> <td> 2,0 </td> <td> 52 </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> opioïdes </td> <td> 1,4 </td> <td> 1,9 </td> <td> 47 </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 3 : Enfants âgés de 1 à 12 ans

<table> <tbody><tr> <td> Dose de NIMBEX (mg/kg de poids corporel) </td> <td> Type d'anesthésie </td> <td> Délai de suppression de 90 % de T1 (minutes) </td> <td> Délai de suppression maximum de T1 (minutes) </td> <td> Délai de récupération spontanée de 25 % T1 (minutes) </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> halothane </td> <td> 2,3 </td> <td> 3,0 </td> <td> 43 </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> opioïdes </td> <td> 2,6 </td> <td> 3,6 </td> <td> 38 </td> </tr> </tbody></table>

Quand l'utilisation de NIMBEX n'est pas requise pour l'intubation : une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être utilisée.

Les données pharmacodynamiques correspondant aux doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau 4 :

Tableau 4 : Enfants âgés de 2 à 12 ans

<table> <tbody><tr> <td> Dose de NIMBEX (mg/kg de poids corporel) </td> <td> Type d'anesthésie </td> <td> Délai de suppression de 90 % de T1 (minutes) </td> <td> Délai de suppression maximum de T1 (minutes) </td> <td> Délai de récupération spontanée de 25 % T1 (minutes) </td> </tr> <tr> <td> 0,08 </td> <td> halothane </td> <td> 1,7 </td> <td> 2,5 </td> <td> 31 </td> </tr> <tr> <td> 0,1 </td> <td> opioïdes </td> <td> 1,7 </td> <td> 2,8 </td> <td> 28 </td> </tr> </tbody></table>

L'administration de NIMBEX après suxaméthonium n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.5).

La durée d'action clinique de NIMBEX semble être allongée jusqu'à 20 % par l'halothane. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de NIMBEX chez les enfants au cours d'anesthésies avec les autres agents anesthésiques halogénés. Néanmoins, l'action curarisante de NIMBEX devrait être également potentialisée par ces agents.

Entretien (chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans) : le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de NIMBEX. Chez l'enfant âgé de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie à l'halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace. L'injection de plusieurs doses d'entretien ne provoque pas d'augmentation progressive de la durée de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose d'entretien chez l'enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez l'enfant de moins de 2 ans suggèrent qu'une dose d'entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire d'une durée pouvant aller jusqu'à 25 minutes, lors d'anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée : lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de NIMBEX administrée.

Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l'halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75 % et de 5 à 95 % sont respectivement de 11 et 28 minutes.

Antagonisation : le bloc neuromusculaire induit par l'administration de NIMBEX est aisément antagonisé avec des doses standard d'anticholinestérasiques. Après administration d'un anticholinestérasique à environ 13 % de récupération de T1, les délais moyens de récupération de 25 à 75 % et jusqu'à récupération complète (T4/T1 supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Utilisation en perfusion intraveineuse

Posologie chez l'adulte et chez l'enfant de 2 à 12 ans

L'entretien du bloc neuromusculaire peut être obtenu par perfusion continue de NIMBEX. Un débit initial de perfusion de 3 µg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour rétablir 89 à 99 % de suppression de T1 après l'obtention de signes de récupération spontanée.

Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de 1 à 2 µg/kg de poids corporel par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour maintenir le bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40 % le débit de perfusion si NIMBEX est administré au cours d'anesthésies à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépendra de la concentration de cisatracurium dans la solution de perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau 5 fournit des règles d'utilisation de NIMBEX non dilué.

Tableau 5 : Débit de perfusion de NIMBEX 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Poids corporel du patient (kg) </td> <td colspan="4">

Dose (µg/kg/min)

</td> <td rowspan="2"> Débit de perfusion </td> </tr> <tr> <td> 1,0 </td> <td> 1,5 </td> <td> 2,0 </td> <td> 3,0 </td> </tr> <tr> <td> 20 </td> <td> 0,6 </td> <td> 0,9 </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,8 </td> <td> ml/h </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 2,1 </td> <td> 3,2 </td> <td> 4,2 </td> <td> 6,3 </td> <td> ml/h </td> </tr> <tr> <td> 100 </td> <td> 3,0 </td> <td> 4,5 </td> <td> 6,0 </td> <td> 9,0 </td> <td> ml/h </td> </tr> </tbody></table>

La perfusion continue à débit constant de NIMBEX ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive du temps de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de NIMBEX, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins de 1 mois)

L'administration de NIMBEX chez le nouveau-né n'est pas recommandée dans la mesure où elle n'a pas été étudiée.

Posologie chez le sujet âgé

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les sujets âgés. Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez le patient adulte jeune mais, comme pour tous les autres curares, il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal. Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus long.

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique sévère. Chez ces patients, NIMBEX a un profil pharmacodynamique similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais il peut avoir un délai d'action légèrement plus court.

Posologie chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire

L'administration en injection rapide de doses de NIMBEX par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) à des patients adultes ayant une pathologie cardiovasculaire sévère (New York Heart Association Class I-III) et subissant une intervention pour pontage coronarien, n'a pas provoqué d'effets cardiovasculaires cliniquement significatifs aux doses utilisées (allant jusqu'à 0,4 mg/kg soit 8 fois la DE95). Cependant, les données pour des doses supérieures à 0,3 mg/kg sont limitées dans cette population de patients.

NIMBEX n'a pas été étudié chez les enfants subissant une intervention de chirurgie cardiaque.

Posologie chez le patient en Unité de Soins Intensifs (USI)

NIMBEX peut être administré en bolus et/ou en perfusion chez les adultes en USI.

Un débit de perfusion initial de 3 µg/kg de poids corporel par minute (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez l'adulte en USI. Il peut exister d'importantes variations interindividuelles des besoins qui peuvent augmenter ou diminuer en fonction du temps. Au cours des essais cliniques, le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg par minute [bornes : 0,5 à 10,2 µg/kg/min, 0,03 à 0,6 mg/kg/h]. Le tableau 6 fournit des règles d'utilisation pour l'administration de NIMBEX 5mg/ml, solution injectable/pour perfusion.

Le délai médian de récupération spontanée totale après perfusion au long cours (jusqu'à 6 jours) de NIMBEX chez les patients en USI a été de 50 minutes environ.

Tableau 6 : Débit de perfusion de NIMBEX 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2">

Poids corporel du patient (kg)

</td> <td colspan="4"> Dose (µg/kg/min) </td> <td rowspan="2"> Débit de perfusion </td> </tr> <tr> <td> 1,0 </td> <td> 1,5 </td> <td> 2,0 </td> <td> 3,0 </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 0,8 </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,7 </td> <td> 2,5 </td> <td> ml/h </td> </tr> <tr> <td> 100 </td> <td> 1,2 </td> <td> 1,8 </td> <td> 2,4 </td> <td> 3,6 </td> <td> ml/h </td> </tr> </tbody></table>

Le profil de récupération après perfusion de NIMBEX chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de NIMBEX chez les femmes enceintes. Les études pré-cliniques concernant les effets sur la grossesse, le développement embryo-foetal, l'accouchement et le développement post-natal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

NIMBEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites passent dans le lait maternel.

Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Compte tenu de sa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d'effet sur le nourrisson allaité si la mère reprend l'allaitement après dissipation des effets de la substance. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s'abstenir d'allaiter pendant cinq demi-vies d'élimination du cisatracurium, c.-à-d. pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion de cisatracurium.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée.