Clofarabine 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement devra être mis en place et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës.
Posologie
Population adulte (y compris sujet âgé) :
Les données actuelles, ne permettent pas d'établir un profil concernant la sécurité et l'efficacité de la clofarabine chez le patient adulte (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique :
Enfants et adolescents (≥ 1 an)
La dose recommandée en monothérapie est de 52 mg/m² de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. La surface corporelle sera calculée à partir de la taille et du poids réels du patient mesurés avant le début de chaque cycle. Les cycles thérapeutiques seront répétés toutes les 2 à 6 semaines (à partir du premier jour du cycle précédent) après reconstitution d'une hématopoïèse normale (à savoir, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 10/l) et un retour aux valeurs initiales des fonctions organiques. Une réduction de dose de 25 % peut être légitime chez les patients souffrant de toxicités importantes (voir ci- dessous). L'expérience chez des patients recevant plus de 3 cycles thérapeutiques est actuellement limitée (voir rubrique 4.4).
La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement chez des patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement devra être évalué par le médecin traitant (voir rubrique 4.4).
Chez l'enfant dont le poids < 20 kg) :
Un temps de perfusion > 2 heures devra être envisagé afin d'aider à une réduction des symptômes d'anxiété et d'irritabilité et d'éviter toute concentration maximale de clofarabine excessive chez ce type de patient (voir rubrique 5.2).
Chez l'enfant âgé de < 1 an) :
Aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité ou l'efficacité de la clofarabine n'est disponible chez le nourrisson. Par conséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologie efficace et sûre pour ce type de patients.
Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités hématologiques :
Si le nombre absolu de neutrophiles n'est pas récupéré dans les 6 semaines suivant le début du cycle de traitement, une ponction/biopsie médullaire devra être effectuée afin de déterminer si la maladie est potentiellement réfractaire. En cas de leucémie persistante non évidente, il est recommandé que la dose du cycle suivant soit réduite de 25 % par rapport à la dose précédente une fois un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 10/l récupéré. En cas de nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 10/l pendant une période supérieure à 4 semaines depuis le début du dernier cycle, il est recommandé de réduire de 25 % la dose du cycle suivant.
Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités non-hématologiques :
Événements infectieux
En cas d'infection cliniquement significative développée par le patient, le traitement par clofarabine pourra être interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée. Une fois l'infection contrôlée, le traitement pourra être repris avec administration de la dose totale. En cas d'apparition d'une seconde infection cliniquement significative, le traitement par clofarabine sera interrompu jusqu'à ce que l'infection soit cliniquement contrôlée puis potentiellement repris avec une réduction de dose de 25 %.
Événements non-infectieux
Si un patient souffre d'une ou plusieurs toxicités sévères (Critères de Toxicité CTC-NCI - Toxicités de Grade 3 excluant les nausées et les vomissements), le traitement sera différé jusqu'à disparition des toxicités et retour aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose de 25 %.
Si un patient souffre de la même toxicité sévère une deuxième fois, le traitement sera différé jusqu'à ce que l'on observe un retour de la toxicité aux paramètres initiaux ou jusqu'à l'obtention d'un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d'une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d'administrer la clofarabine selon une réduction de dose supplémentaire de 25 %.
Tout patient souffrant d'une toxicité sévère une troisième fois, d'une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (voir critères d'exclusions ci-dessus) ou d'une toxicité menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade 4 - Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voir rubrique 4.4).
Populations particulières :
Chez le patient atteint d'insuffisance rénale
Les données limitées disponibles indiquent que la clofarabine peut s'accumuler chez les patients dont la clairance de la créatinine est diminuée (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'utilisation de la clofarabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - < 60 ml/min), la dose doit être réduite de 50% (voir rubrique 5.2).
Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique
Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie constitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent il est contre-indiqué d'utiliser la clofarabine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
La posologie recommandée devra être administrée par perfusion intraveineuse, bien que le produit soit administré par cathéter veineux central au cours des études cliniques. CLOFARABINE VIATRIS 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être mélangé ou administré de manière concomitante avec d'autres médicaments sur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.2). Pour les instructions concernant la filtration et la dilution du médicament avant administration voir rubrique 6.6.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
en particulier au cours du premier trimestreInsuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Source : ANSM
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du risque génotoxique de la clofarabine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement par clofarabine et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par clofarabine et pendant 3 mois après la fin du traitement
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la clofarabine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction comprenant une tératogénicité (voir rubrique 5.3). La clofarabine est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, CLOFARABINE VIATRIS 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue (à savoir, uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur aux risques encourus par le fœtus). En cas de grossesse survenant au cours du traitement par clofarabine, la patiente devra impérativement être informée des dangers potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
La possibilité que la clofarabine ou ses métabolites puissent passer dans le lait maternel humain reste inconnue. Le passage de la clofarabine dans le lait n'a pas fait l'objet d'études chez l'animal. Néanmoins, étant donné la possibilité de réactions indésirables graves pour le nouveau-né, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant, pendant et après le traitement par CLOFARABINE VIATRIS 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 4.3).
Fertilité
On a observé des toxicités proportionnelles à la dose administrée sur les organes reproducteurs mâles chez la souris, le rat et le chien, ainsi que des toxicités sur les organes reproducteurs femelles chez la souris (voir rubrique 5.3). Les conséquences du traitement par clofarabine sur la fertilité chez l'être humain étant inconnues, il est recommandé de discuter avec le/la patient(e) de ses intentions et de programmer la grossesse le cas échéant.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine, code ATC : L01BB06.
Mécanisme d'action
La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique. Son activité antitumorale serait due à mécanismes :
-
Inhibition de l'ADN polymérase α entraînant la terminaison de l'élongation d'une chaîne d'ADN et/ou la synthèse/réparation de l'ADN.
-
Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de la concentration cellulaire en désoxynucléotide triphosphate (dNTP).
-
Rupture de l'intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et d'autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l'apoptose même chez des lymphocytes non en division.
La clofarabine doit tout d'abord se répandre ou être transportée dans les cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono- et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner le conjugué actif : le clofarabine 5'-triphosphate. La clofarabine montre une forte affinité pour l'une des enzymes phosphorylantes d'activation, la désoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, la désoxycytidine.
En outre, la clofarabine présente une résistance plus forte à la dégradation cellulaire par l'adénosine désaminase et une sensibilité moindre au clivage phosphorolytique comparé aux autres substances actives de sa classe. Par contre, l'affinité du clofarabine triphosphate pour l'ADN polymérase α et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieure à celle de la désoxyadénosine triphosphate.
Effets pharmacodynamiques :
Les études in vitro ont montré que la clofarabine inhibe la croissance cellulaire et qu'elle est cytotoxique envers un grand nombre de lignées cellulaires de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques prolifératives. On a également observé son activité contre les lymphocytes et les macrophages en phase de quiescence. En outre, on a observé que la clofarabine retardait la croissance tumorale et, dans certains cas, entraînait la régression tumorale chez toute une gamme de xénogreffes tumorales murines et humaines implantées chez la souris.
Efficacité et sécurité clinique :
Efficacité clinique : Afin de permettre une évaluation systématique des réponses observées chez les patients, un comité indépendant chargé de l'analyse des réponses en ouvert (Independent Response Review Panel - IRRP) a déterminé les taux de réponse suivants en se basant sur les définitions du Children's Oncology Group :
<table> <tbody><tr> <td> RC = Rémission complète </td> <td> Patients répondant à chacun des critères suivants : · Pas d'argument en faveur de blastes circulants ou d'affection extramédullaire · Moelle osseuse M1 (≤ 5 % de blastes) · Récupération des taux systémiques (plaquettes ≥ 100 x 10/l et nombre absolu des neutrophiles ≥ 1,0 x 10/l) </td> </tr> <tr> <td> RCp = Rémission complète en l'absence de récupération totale des plaquettes </td> <td> · Patients répondant à tous les critères de RC à l'exception d'une récupération de la numération plaquettaire à > 100 x 10/l </td> </tr> <tr> <td> RP = Rémission partielle </td> <td> Patients répondant à chacun des critères suivants : · Disparition totale des blastes circulants · Moelle osseuse M2 (≥ 5 % et ≤ 25 % de blastes) et apparition de cellules progéniteurs normales · Moelle M1 ne pouvant être classifiée RC ou RCp </td> </tr> <tr> <td> Taux de Rémission Globale (RG) </td> <td> · (Nombre de patients en RC + Nombre de patients en RCp) ÷ Nombre de patients éligibles ayant reçu de la clofarabine </td> </tr> </tbody></table>La sécurité et l'efficacité de la clofarabine ont été évaluées au cours d'une étude non-comparative en ouvert de phase I à doses croissantes portant sur 25 patients pédiatriques atteints de leucémie en rechute ou réfractaire (17 LAL ; 8 LAM) ayant connu un échec au traitement standard ou chez qui aucun autre traitement n'existait. L'administration de doses a débuté à 11,25 avec une progression à 15, 30, 40, 52 et 70 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse pendant 5 jours toutes les 2 à 6 semaines selon la toxicité et la réponse. 9 des 17 patients atteints de LAL ont été traités par clofarabine, à raison d'une dose de 52 mg/m/jour. Sur les 17 patients atteints de LAL, 2 ont réussi à obtenir une rémission complète (12 % ; RC) et 2 une rémission partielle (12 % ; RP) à des doses variables. Les facteurs dose-limitants de cette étude étaient l'hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire apparus à une dose de 70 mg/m²/jour (2 patients LAL ; voir rubrique 4.9).
Une étude multicentrique non-comparative de phase II en ouvert de la clofarabine a été menée afin de déterminer le taux de rémission globale (RG) chez des patients lourdement prétraités (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) avec LAL en rechute ou réfractaire selon la classification FAB (French- American-British classification). La dose maximum tolérée identifiée au cours de l'étude de phase I décrite ci-dessus de 52 mg/m²/jour de clofarabine a été administrée par perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines. Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité clé de cette étude.
Les patients atteints de LAL ne devaient pas avoir été éligibles pour un traitement au potentiel curatif supérieur et devaient avoir vécu au moins deux récidives et/ou être réfractaire à deux traitements, c'est à dire qu'ils n'ont pas réussi à obtenir de rémission suite à au moins deux régimes thérapeutiques antérieurs. Avant d'être inclus dans cette étude, 58 des 61 patients (95 %) ont reçu entre 2 et 4 traitements d'induction différents et 18/61 (30 %) de ces patients ont reçu au moins 1 greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques. L'âge médian des patients traités (37 de sexe masculin, 24 de sexe féminin) était de 12 ans.
L'administration de la clofarabine a entraîné une réduction spectaculaire et rapide des cellules leucémiques périphériques chez 31 des 33 patients (94 %) dont le nombre absolu de blastes était mesurable initialement. Les 12 patients ayant obtenu une rémission globale (RC + RCp) montraient un temps de survie médian de 66,6 semaines à la date de recueil des données. Des réponses ont été observées chez les différents immunophénotypes de LAL, notamment ceux du type pré-B et T. Bien que le taux de transplantation ne constituait pas un critère d'évaluation pour cette étude, 10/61 patients (16 %) ont pu subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques après le traitement par clofarabine (3 ayant obtenu une RC, 2 après une RCp, 3 après une RP, 1 patient considéré comme en échec du traitement par le comité indépendant d'analyse des réponses et 1 considéré comme impossible à évaluer par ce même comité). Les durées de réponse ne sont pas comparables car certains patients ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Résultats d'efficacité issus de l'étude pivot portant sur des patients (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) atteints de LAL en rechute ou réfractaire après au moins deux régimes thérapeutiques antérieurs </td> </tr> <tr> <td> Catégorie de Réponse </td> <td> ITT\* patients (n = 61) </td> <td> Durée médiane de la rémission (semaines) (IC à 95 %) </td> <td> Temps de progression médian (semaines)\*\* (IC à 95 %) </td> <td> Survie globale médiane (semaines) (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Rémission globale (RC + RCp) </td> <td> 12 (20 %) </td> <td> 32,0 (9,7 à 47,9) </td> <td> 38,2 (15,4 à 56,1) </td> <td> 69,5 (58,6 à -) </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 7 (12 %) </td> <td> 47,9 (6,1 à -) </td> <td> 56,1 (13,7 à -) </td> <td> 72,4 (66,6 à -) </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 5 (8 %) </td> <td> 28,6 (4,6 à 38,3) </td> <td> 37,0 (9,1 à 42) </td> <td> 53,7 (9,1 à -) </td> </tr> <tr> <td> RP </td> <td> 6 (10 %) </td> <td> 11,0 (5,0 à -) </td> <td> 14,4 (7,0 à -) </td> <td> 33,0 (18,1 à -) </td> </tr> <tr> <td> RC + RCp + RP </td> <td> 18 (30 %) </td> <td> 21,5 (7,6 à 47,9) </td> <td> 28,7 (13,7 à 56,1) </td> <td> 66,6 (42,0 à -) </td> </tr> <tr> <td> Échec au traitement </td> <td> 33 (54 %) </td> <td> N/A </td> <td rowspan="2"> 4,0 (3,4 à 5,1) </td> <td rowspan="2"> 7,6 (6,7 à 12,6) </td> </tr> <tr> <td> Impossibles à évaluer </td> <td> 10 (16 %) </td> <td> N/A </td> </tr> <tr> <td> Totalité des patients </td> <td> 61 (100 %) </td> <td> N/A </td> <td> 5,4 (4,0 à 6,1) </td> <td> 12,9 (7,9 à 18,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> \*ITT = en intention de traiter. \*\* Les patients en vie et en rémission au moment du dernier suivi ont été censurés dans l'analyse à ce même moment. </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Durée de rémission individuelle et données de survie des patients ayant obtenu une RC ou RCp </td> </tr> <tr> <td> Meilleure réponse </td> <td> Temps écoulé jusqu'à rémission globale (semaines) </td> <td> Durée de remission (semaines) </td> <td> Survie globale (semaines) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Patients n'ayant pas subi de transplantation </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 5,7 </td> <td> 4,3 </td> <td> 66,6 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 14,3 </td> <td> 6,1 </td> <td> 58,6 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 8,3 </td> <td> 47,9 </td> <td> 66,6 </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 4,6 </td> <td> 4,6 </td> <td> 9,1 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 3,3 </td> <td> 58,6 </td> <td> 72,4 </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 3,7 </td> <td> 11,7 </td> <td> 53,7 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Patients ayant subi une transplantation alors qu'ils étaient en rémission continue\* </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 8,4 </td> <td> 11,6+ </td> <td> 145,1+ </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 4,1 </td> <td> 9,0+ </td> <td> 111,9+ </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 3,7 </td> <td> 5,6+ </td> <td> 42,0 </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 7,6 </td> <td> 3,7+ </td> <td> 96,3+ </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Patients ayant subi une transplantation après un traitement alternatif ou une rechute\* </td> </tr> <tr> <td> RCp </td> <td> 4,0 </td> <td> 35,4 </td> <td> 113,3+\*\* </td> </tr> <tr> <td> RC </td> <td> 4,0 </td> <td> 9,7 </td> <td> 89,4\*\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> \* Durée de rémission censurée au moment de la transplantation \*\* Patient ayant subi une transplantation suite à un traitement alternatif \*\*\* Patient ayant subi une transplantation suite à une rechute </td> </tr> </tbody></table>Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour le médicament de référence contenant de la clofarabine.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour, en accord avec le RCP du médicament de référence.
Source : BDPM
Effets indésirables
anxiété
bouffée congestive
céphalée
diarrhée
fatigue
inflammation muqueuse
nausée
neutropénie fébrile
prurit
vomissement
érythrodysesthésie palmo-plantaire
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
CLOFARABINE ACCORD 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
CLOFARABINE TILLOMED 1 mg / mL, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
CLOFARABINE VIATRIS 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
EVOLTRA 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion
- Non commercialisé
IVOZALL 1 mg / ml, solution à diluer pour perfusion.
Source : BDPM
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