Quels sont les effets indésirables du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion sont : COVID-19, anémie, constipation, céphalée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliatrice, diarrhée, diminution de la numération des neutrophiles, frisson, grippe, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypotension artérielle, hypoxie, infection, infection virale, nausée, neutropénie, pneumonie, poussée tumorale, prurit, syndrome de libération de cytokines, tachycardie, thrombopénie, zona, zona ophtalmique, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, érythème, érythème palmaire, état fébrile.

Quelles sont les indications du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion ?

L'indication du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion est : lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB).

Quelles sont les contre-indications du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion ?

La contre-indication du columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion est : Infection.

Columvi 10 mg, solution à diluer pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
glofitamab
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)

Source : ANSM

Posologie

Columvi doit être administré exclusivement sous la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de cancer et ayant accès à une

assistance médicale appropriée pour gérer les réactions sévères associées au syndrome de relargage des cytokines (SRC) et au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

(ICANS).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti (voir rubrique 4.4).

Prétraitement par obinutuzumab

Tous les patients de l'étude NP30179 et de l'étude GO41944 (STARGLO) ont reçu une dose unique de 1 000 mg d'obinutuzumab en prétraitement au Jour 1 du Cycle 1 (7 jours avant le début du traitement par Columvi) afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes (voir Tableau 2, Doses retardées ou manquées, et rubrique 5.1).

L'obinutuzumab a été administré en perfusion intraveineuse à 50 mg/h. La vitesse de perfusion a été augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Se reporter aux informations complètes de prescription concernant l'obinutuzumab pour en savoir plus sur la prémédication, la préparation, l'administration et la prise en charge des effets indésirables de l'obinutuzumab.

Prémédication et prophylaxie

Prophylaxie du syndrome de relargage des cytokines

Columvi doit être administré à des patients bien hydratés. La prémédication recommandée pour le SRC (voir rubrique 4.4) est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Prémédication avant la perfusion de Columvi

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle de traitement (Jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients nécessitant une prémédication</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prémédication</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 1 (Jour 8, Jour 15) ; Cycle 2 (Jour 1) ; Cycle 3 (Jour 1)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Tous les patients</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone 20 mg par voie intraveineuse1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antalgique / antipyrétique oral2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antihistaminique3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Toutes les perfusions ultérieures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Tous les patients</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antalgique / antipyrétique oral2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Au moins 30 minutes avant la perfusion de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antihistaminique3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients ayant présenté un SRC avec la dose précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dexaméthasone 20 mg par voie intraveineuse1, 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Terminée au moins 1 heure avant la perfusion de Columvi</td> </tr> </table>

1 En cas d'intolérance à la dexaméthasone ou si la dexaméthasone n'est pas disponible, administrer 100 mg de prednisone/prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone.

2 Par exemple, 1 000 mg de paracétamol.

3 Par exemple, 50 mg de diphenhydramine.

4 A administrer en complément de la prémédication requise pour tous les patients.

Posologie

L'administration de Columvi commence par un schéma d'escalade de dose (destiné à réduire le risque de SRC) jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg.

Schéma d'escalade de dose de Columvi en monothérapie

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d'escalade de dose jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 2), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 2. Schéma d'escalade de dose de Columvi en monothérapie pour les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute

1 Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus.

2 Pour les patients présentant un SRC lors d'une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures (voir rubrique 4.4).

3 À la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d'une précédente administration, la durée de perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Schéma d'escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d'escalade de dose jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 3), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé.

Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine aux Cycles 1 à 8 et en monothérapie aux Cycles 9 à 12. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 3. Schéma d'escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine pour les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Cycle de traitement, Jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de Columvi (durée de la perfusion)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de gemcitabine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose d'oxaliplatine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Cycle 1 (Prétraitement et escalade de dose)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Prétraitement par obinutuzumab 1 000 mga</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">–</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000 mg/m2 b</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/m2 b</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg (4 heures)c</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">–</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">–</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg (4 heures)c</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg (4 heures)c,d</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000 mg/m2 b, d</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/m2 b, d</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle 3 à 8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg (2 heures)d,e</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000 mg/m2 b, d</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/m2 b, d</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle 9 à 12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg (2 heures)e</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">–</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">–</td> </tr> </table>

a Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus.

b Cycle 1 à 8 : Administrer la gemcitabine avant l'oxaliplatine.

c Pour les patients présentant un SRC lors d'une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures (voir rubrique 4.4).

d Cycles 2 à 8 : Administrer Columvi avant la gemcitabine et l'oxaliplatine. La gemcitabine et l'oxaliplatine peuvent être administrées le Jour 1 ou 2.

e La durée de la perfusion peut être raccourcie à 2 heures à la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d'une administration précédente, la durée de la perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Surveillance des patients

• Lorsque Columvi est administré en monothérapie, les signes et symptômes d'un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).

• Lorsque Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine, les signes et symptômes d'un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant 4 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 lors de leur précédente perfusion doivent faire l'objet d'une surveillance après la fin de la perfusion (voir le Tableau 4 dans la rubrique 4.2).

Tous les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes du SRC et du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) après administration de Columvi.

Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes du SRC et de l'ICANS. Il doit leur être conseillé de contacter un professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d'ICANS à tout moment (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement

La durée recommandée de traitement par Columvi en monothérapie est de 12 cycles au maximum, ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

La durée recommandée de traitement par Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine est de 8 cycles, suivis de 4 cycles de Columvi en monothérapie pour 12 cycles au maximum de Columvi, ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

Doses retardées ou manquées

Pendant le schéma d'escalade de dose (administration hebdomadaire) :

• Après le prétraitement par obinutuzumab, si la dose de 2,5 mg de Columvi est retardée de plus d'1 semaine, le prétraitement par obinutuzumab doit être répété.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi compris entre 2 et 6 semaines, répéter la dernière dose de Columvi bien tolérée et reprendre le schéma d'escalade de dose prévu.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3).

Après le Cycle 2 (dose de 30 mg) :

• En cas d'intervalle entre 2 cycles de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3), puis reprendre le cycle de traitement prévu (dose de 30 mg).

Modifications de la dose

Aucune réduction de dose de Columvi n'est recommandée.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

Le syndrome de relargage des cytokines doit être identifié en se basant sur le tableau clinique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Si un SRC est suspecté, il doit être pris en charge conformément aux recommandations de prise en charge du SRC d'après la classification de l'ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy : Société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire) indiquées dans le Tableau 4.

Tableau 4. Classification et recommandations de prise en charge du SRC selon l'ASTCT

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prise en charge du SRC</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la perfusion suivante prévue de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 Fièvre ≥ 38 °C</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : • Interrompre la perfusion et traiter les symptômes • Après résolution des symptômes, redémarrer la perfusion à une vitesse plus lente • Si les symptômes réapparaissent, arrêter la perfusion en cours Si un SRC se produit après la perfusion : • Traiter les symptômes Si le SRC dure plus de 48 heures après la prise en charge des symptômes : • Envisager l'administration de corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à faible débit délivré par lunettes d'oxygénothérapie ou par un masque à oxygène</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : • Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Si un SRC se produit après la perfusion : • Traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Envisager l'administration de tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2 • Surveiller les patients après la perfusion5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Pour le Grade 2 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines : • Administrer la première dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, administrer une seconde dose de tocilizumab4 • Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : • Administrer une seule dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prise en charge du SRC</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pour la perfusion suivante prévue de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle nécessitant un vasopresseur (avec ou sans vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène à haut débit par lunettes d'oxygénothérapie, masque à oxygène, masque sans réinhalation ou masque Venturi</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : • Arrêter la perfusion en cours et traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Administrer du tocilizumab4 Si un SRC se produit après la perfusion : • Traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Administrer du tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la résolution des symptômes pendant au moins 72 heures avant la perfusion suivante • Envisager de ralentir la vitesse de perfusion2 • Surveiller les patients après la perfusion5 • Si un SRC de Grade ≥ 3 réapparaît lors de la perfusion suivante, stopper la perfusion immédiatement et arrêter définitivement Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 Fièvre ≥ 38 °C et/ou hypotension artérielle nécessitant plusieurs vasopresseurs (sauf vasopressine) et/ou hypoxie nécessitant de l'oxygène en pression positive (par exemple, CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Si un SRC se produit pendant ou après la perfusion : • Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes • Administrer des corticoïdes3 • Administrer du tocilizumab4 Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Pour le Grade 3 et le Grade 4 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines : • Administrer la première dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, administrer une seconde dose de tocilizumab4 • Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokiniquee et/ou un autre traitement immunosuppresseur Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : • Administrer une seule dose de tocilizumab4 • En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur</td> </tr> </table>

1 Classification de l'ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019).

2 La durée de perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures si nécessaire pour ce cycle (voir Tableau 2).

3 Corticoïdes (par exemple, 10 mg de dexaméthasone intraveineuse, 100 mg de prednisolone intraveineuse, 1-2 mg/kg de méthylprednisolone intraveineuse par jour, ou l'équivalent).

4 Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse (sans dépasser 800 mg), comme administré dans

l'étude NP30179.

5.Voir rubrique 4.8 pour la fréquence et le délai d'apparition d'un SRC de Grade ≥ 2 après l'administration de Columvi aux doses de 10 mg et 30 mg.

Prise en charge du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

Dès le premier signe d'ICANS et en fonction du type et de la gravité, envisager un traitement symptomatique, une évaluation neurologique et l'interruption du traitement par Columvi (voir Tableau 5). Écarter d'autres causes de symptômes neurologiques. En cas de suspicion d'ICANS, la prise en charge doit être conforme aux recommandations du Tableau 5.

Tableau 5. Classification et recommandations de prise en charge de l'ICANS

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Symptômes présentés2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Prise en charge de l'ICANS</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">SRC concomitant</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Absence de SRC concomitant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Score ICE3 7-9 Ou niveau de conscience diminué4: se réveille spontanément</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Mettre en œuvre la prise en charge du SRC selon le Tableau 4. • Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Surveiller les symptômes neurologiques et envisager une consultation et une évaluation en neurologie, à la discrétion du médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Score ICE3 3-6 Ou niveau de conscience diminué4: se réveille à la voix</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC. • En l'absence d'amélioration après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient n'est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Grade1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Symptômes présentés2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Prise en charge de l'ICANS</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">SRC concomitant</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Absence de SRC concomitant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Score ICE3 0-2 Ou niveau de conscience diminué4 : se réveille uniquement au stimulus tactile ; Ou crises convulsives4, soit : • toute crise clinique, focale ou généralisée qui se résout rapidement, ou • crises non convulsives à l'électroencéphalogramme (EEG) qui disparaissent à la suite d'une intervention ; Ou augmentation de la pression intracrânienne: œdème focal/local à la neuro-imagerie4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC. • Administrer aussi 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter la dose toutes les 6 heures si le patient n'est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Suspendre le traitement par Columvi jusqu'à résolution de l'ICANS. Pour les ICANS de grade 3 qui ne s'améliorent pas dans les 7 jours, envisager l'arrêt définitif de Columvi. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Symptômes présentés2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Prise en charge de l'ICANS</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">SRC concomitant</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Absence de SRC concomitant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Score ICE3 0 Ou niveau de conscience diminué4, soit : • le patient n'est pas éveillé ou nécessite des stimuli tactiles vigoureux ou répétitifs pour s'éveiller, ou • stupeur ou coma ; Ou crises convulsives4, soit : • crise prolongée engageant le pronostic vital du patient (> 5 minutes), ou • crises cliniques ou électriques répétitives sans retour à l'état initial entre les crises ; Ou troubles moteurs4: • faiblesse motrice focale profonde, telle qu'une hémiparésie ou une paraparésie ; Ou augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébral4, avec signes/symptômes tels que : • œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou • postures de décérébration ou de décortication, ou • paralysie du nerf crânien VI, ou • œdème papillaire, ou • triade de Cushing</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer du tocilizumab conformément au Tableau 4 relatif à la prise en charge du SRC. • Comme indiqué ci-dessus, ou envisager l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab, et poursuivre l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours ou plus.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Administrer 10 mg de dexaméthasone5 par voie intraveineuse toutes les 6 heures. • Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu'à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage. • Il est également possible d'envisager l'administration de 1 000 mg de méthylprednisolone par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours ; si les symptômes s'améliorent, revenez à la prise en charge indiquée ci-dessus.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Arrêtez définitivement Columvi. Envisager l'administration d'antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d'autres spécialistes en vue d'une évaluation plus approfondie. En cas d'augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébral, se référer aux recommandations institutionnelles de prise en charge.</td> </tr> </table>

1 Critères de gradation consensuelle des ICANS de l'ASTCT (Lee 2019).

2 La prise en charge est déterminée par l'événement le plus grave, non imputable à toute autre cause. 3 Si le patient est éveillé et capable de faire l'objet d'une évaluation de l'encéphalopathie associée

aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants :

Orientation (le patient peut citer l'année, le mois, la ville, l'hôpital = 4 points) ;

Désignation (le patient doit donner le nom de 3 objets, le médecin désigne p. ex. une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ;

Réalisation de consignes (p. ex., «montrez-moi deux doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point) ;

Écriture (aptitude à écrire une phrase standard = 1 point) ;

Attention (compter à rebours et par 10 à partir de 100 = 1 point).

Si le patient n'est pas éveillé et ne peut faire l'objet d'aucune évaluation ICE (ICANS de grade 4)

= 0 point.

4 Non imputable à toute autre cause.

5 Toutes les mentions d'administration de dexaméthasone font référence à de la dexaméthasone ou à des équivalents.

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ≤ 1,5 x LSN ou aspartate transaminase [ASAT] > LSN). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr ≥ 30 et < 90 mL/min). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Columvi chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Columvi est administré uniquement par voie intraveineuse.

Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée.

Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Infection

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Columvi chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été conduite chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). Les IgG sont connues pour traverser le placenta. Compte tenu de son mécanisme d'action, il est probable que le glofitamab provoquera une déplétion des cellules B fœtales en cas d'administration à une femme enceinte.
Columvi n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes recevant Columvi doivent être informées de sa nocivité potentielle pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin traitant en cas de grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le glofitamab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été conduite pour évaluer l'impact du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être présentes dans le lait maternel. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités ne sont pas connus. Il doit être conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Columvi et pendant 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité dans l'espèce humaine n'est disponible. Il n'a pas été mené d'études chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code ATC : L01FX28
Mécanisme d'action
Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique se liant de manière bivalente au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des cellules T. En se liant simultanément au CD20 sur les cellules B et au CD3 sur la cellule T, le glofitamab induit la formation d'une synapse immunologique, entraînant une puissante activation et prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et le relargage de protéines cytolytiques conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude NP30179, 84 % (84 /100) des patients présentaient déjà une déplétion en cellules B
(< 70 cellules/µL) avant le prétraitement par obinutuzumab. La proportion de patients présentant une déplétion en cellules B a augmenté à 100 % (94 /94) après le prétraitement par obinutuzumab avant l'initiation du traitement par Columvi ; et le nombre de cellules B est resté faible pendant le traitement par Columvi.
Pendant le Cycle 1 (schéma d'escalade de dose), des augmentations transitoires des taux plasmatiques d'IL-6 ont été observées 6 heures après la perfusion de Columvi ; ces taux restaient élevés 20 heures après la perfusion et sont revenus au niveau initial avant la perfusion suivante.
Dans l'étude GO41944 (STARGLO), 63,9 % (115/180) des patients présentaient déjà une déplétion en cellules B (< 70 cellules/µL) avant le prétraitement par obinutuzumab. La proportion de patients présentant une déplétion en cellules B a augmenté à 79,4 % (143/180) après le prétraitement par obinutuzumab avant l'initiation du traitement par Columvi ; et le nombre de cellules B est resté faible pendant le traitement par Columvi.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude NP30179, 16/145 patients ayant été exposés à Columvi ont présenté une valeur QTc post-inclusion > 450 ms, dont un cas a été jugé cliniquement significatif par l'investigateur. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'un allongement de l'intervalle QTc.
Dans l'étude GO41944 (STARGLO), 16/172 patients ayant été exposés à Columvi ont présenté une valeur QTc post-inclusion > 450 ms. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'un allongement de l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
LDGCB réfractaire ou en rechute
Columvi en monothérapie
Un essai multicohorte, multicentrique, en ouvert (NP30179) a été conduit pour évaluer Columvi chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B réfractaire ou en rechute. Dans la cohorte LDGCB monobras en monothérapie (n = 108), les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute devaient avoir reçu au moins deux précédentes lignes de traitement systémique, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent de la famille des anthracyclines. Les patients présentant un lymphome folliculaire de Grade 3b et un syndrome de Richter n'étaient pas éligibles. Les patients devaient présenter un LDGCB CD20-positif, mais l'éligibilité au biomarqueur n'était pas exigée pour l'inclusion (voir rubrique 4.4).
Dans cette étude étaient exclus les patients présentant un indice de performance ECOG ≥ 2, une cardiopathie significative (comme une maladie cardiaque de Classe III ou IV selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une arythmie instable, un angor instable), une pneumopathie significativement active, une altération de la fonction rénale (CLCr <
50 mL/min avec une créatininémie élevée), une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, une infection active (c'est-à-dire, EBV actif chronique, hépatite C aiguë ou chronique, hépatite B, VIH), une leucoencéphalopathie multifocale progressive, un lymphome du SNC ou une maladie du SNC passé(e) ou actuel(le), des antécédents de syndrome d'activation des macrophages / lymphohistiocytose hémophagocytaire, une précédente greffe allogénique de cellules souches, une précédente greffe d'organe, ou des transaminases hépatiques ≥ 3 × LSN.
Tous les patients ont reçu un prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1. Les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1 et 30 mg de Columvi au Jour 1 du Cycle 2, conformément au schéma d'escalade de dose. Les patients ont continué à recevoir 30 mg de Columvi au Jour 1 des Cycles 3 à 12. La durée de chaque cycle était de 21 jours. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles), 34,7 % d'entre eux ont reçu 8 cycles ou plus et 25,7 % ont reçu 12 cycles de traitement par Columvi.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian 66 ans (intervalle : 21 à 90 ans) avec 53,7 % de patients âgés de 65 ans ou plus et 15,7 % âgés de 75 ans ou plus ; 69,4 % de patients de sexe masculin ; 74,1 % de type caucasien, 5,6 % de type asiatique et 0,9 % de type africain ou afro-américain ; 5,6 % de type Amérique latine; et un indice de performance ECOG de 0 (46,3 %) ou 1 (52,8 %). La plupart des patients (71,3 %) présentaient un LDGCB non spécifié, 7,4 % un LDGCB transformé depuis un lymphome folliculaire, 8,3 % un lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL) ou autre histologie transformée depuis un lymphome folliculaire, 7,4% un HGBCL, et 5,6 % un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL). Le nombre médian de précédentes lignes de traitement était de 3 (intervalle : 2 à 7), 39,8 % des patients ont reçu 2 précédentes lignes et 60,2 % ont reçu 3 précédentes lignes de traitement ou plus. Tous les patients avaient reçu une précédente chimiothérapie (tous les patients recevaient un traitement alkylant et 98,1 % des patients recevaient un traitement par anthracycline) et tous les patients avaient reçu un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 ; 35,2 % des patients avaient reçu un précédent traitement par CAR-T Cells et 16,7 % des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,8 %) présentaient une maladie réfractaire, 60,2 % des patients une maladie réfractaire primitive et 83,3 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse complète (CR, complete response) évalué par un comité de revue indépendant (IRC), en utilisant les critères de Lugano de 2014. La durée médiane globale de suivi était de 15 mois (intervalle : 0 à 21 mois). Les critères secondaires d'efficacité incluaient le taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la durée de réponse (DOR, duration of response), la durée de réponse complète (DOCR, duration of complete response) et le délai avant première réponse complète (TFCR, time to first complete response) évalués par l'IRC.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8. Résumé d'efficacité chez les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute

Critères d'évaluation de l'efficacité	Columvi N = 108
Réponse complète (CR)
Patients avec CR, n (%)	38 (35,2)
IC à 95 %	[26,24, 44,96]
Taux de réponse globale
Patients avec CR ou PR, n (%)	54 (50,0)
IC à 95 %	[40,22, 59,78]
Durée de réponse complète¹
Critères d'évaluation de l'efficacité	Columvi N = 108
DOCR médiane, mois [IC à 95 %]	NE [18,4, NE]
Intervalle, mois	0²−20²
DOCR à 12 mois, % [IC à 95 %]³	74,6 [59,19, 89,93]
Durée de réponse⁴
Durée médiane, mois [IC à 95 %]	14,4 [8,6, NE]
Intervalle, mois	0²−20²
Délai avant première réponse complète
TFCR médian, jours [IC à 95 %]	42 [41, 47]
Intervalle, jours	31-308

IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; PR, partial response, réponse partielle.
Un test d'hypothèse a été conduit sur le critère principal d'évaluation, le taux de CR évalué par l'IRC.
¹La DOCR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse complète et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.
²Observations censurées.
³Taux sans événements basés sur les estimations de Kaplan-Meier.
⁴La DOR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse (PR ou CR) et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Le suivi médian de la durée de réponse (DOR) était de 12,8 mois (intervalle : 0 à 20 mois).
Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine
L'efficacité de Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine (Columvi+GemOx) a été évaluée dans l'étude GO41944 (STARGLO), essai clinique en ouvert, multicentrique, randomisé, mené chez 274 patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute non spécifié (LDGCB NOS).
L'étude a inclus des patients atteints d'un LDGCB NOS n'ayant reçu qu'une seule ligne de traitement antérieure et qui n'étaient pas candidats à une autogreffe de cellules souches (ASCT), ou qui avaient reçu ≥ 2 traitements antérieurs. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG ≤ 2, une CLCr ≥ 30 mL/min, des transaminases hépatiques ≤ 2,5 × LSN, aucune cardiopathie significative (comme une maladie cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, des arythmies instables ou un angor instable) et aucun lymphome du SNC ou aucune maladie du SNC actuel ou antérieur, aucune maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, aucune infection active (c'est-à-dire, EBV actif chronique, hépatite B active, hépatite C) et aucun antécédent de VIH, de leucoencéphalopathie multifocale progressive, de lymphohistiocytose hémophagocytaire, d'allogreffe de cellules souches ou de greffe d'organe. Les patients présentant un lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL), un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL) ou un antécédent de maladie indolente transformée en LDGCB ont été exclus.
Les patients n'ayant reçu qu'une seule ligne de traitement antérieure n'étaient pas considérés comme candidats à la greffe s'ils répondaient à au moins l'un des critères suivants : âge ≥ 70 ans, indice de performance ECOG de 2, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 %, réponse insuffisante à un traitement de dernier recours, antécédentd'ASCT, CLCr ≤ 45 mL/min, autres comorbidités ou critères excluant l'utilisation de la greffe selon les pratiques locales ou l'avis de l'investigateur, ou refus du patient de recevoir une chimiothérapie à haute dose et/ou une greffe.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Columvi+GemOx (N = 183) soit rituximab en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine (R-GemOx ; N = 91) pendant
8 cycles, suivis de 4 cycles supplémentaires de Columvi en monothérapie pour les patients du bras Columvi+GemOx. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes antérieures de traitement systémique pour le LDGCB (1 versus ≥ 2) et du résultat du dernier traitement systémique (en rechute versus réfractaire).
Dans le bras Columvi+GemOx, les patients ont reçu un prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1, suivi de 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1 et 30 mg de Columvi au Jour 1 du Cycle 2, conformément au schéma d'escalade de dose. Les patients ont continué à recevoir 30 mg de Columvi au Jour 1 des Cycles 3 à 12. La gemcitabine (1 000 mg/m²) et l'oxaliplatine (100 mg/m²) ont été administrées par voie intraveineuse le Jour 2 du Cycle 1, puis le Jour 1 des cycles suivants, jusqu'au Cycle 8. La durée de chaque cycle était de 21 jours dans les deux bras. Les patients ont reçu une médiane de 11 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à
13 cycles) ; 64,5 % ont reçu 8 cycles ou plus et 44,8 % ont reçu 12 cycles de traitement par Columvi.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian 68 ans (intervalle : 20 à 88 ans) avec 62,8 % de patients âgés de 65 ans ou plus et 23,7 % âgés de 75 ans ou plus ; 57,7 % de patients de sexe masculin ; 42 % de type caucasien, 50 % de type asiatique et 1,1 % de type africain ou afro-américain ; 5,8 % de type Amérique latine ; et un indice de performance ECOG de 0 (43,3 %), 1 (46,6 %) ou 2 (10,1 %). La majorité des patients (62,8 %) avait reçu 1 précédente ligne de traitement systémique ; 37,2 % des patients avaient reçu au moins
2 précédentes lignes de traitement. Tous les patients avaient reçu une précédente chimiothérapie et la plupart (98,5 %) avaient reçu un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 ; 7,7 % des patients avaient reçu un précédent traitement par CAR-T Cells et 4,0 % des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches. La majorité des patients (66,8 %) présentaient une maladie réfractaire, 55,8 % des patients une maladie réfractaire primitive et 60,6 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Les raisons les plus fréquentes pour lesquelles les patients ont été considérés non éligibles à une greffe incluaient l'âge (42,3 %), le refus du patient de la chimiothérapie à haute-dose et/ou de la greffe (34,7 %) et une réponse insuffisante à un traitement de dernier recours
(9,9 %).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale (SG). Au moment de l'analyse principale prédéfinie, une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients randomisés dans le bras Columvi+GemOx par rapport aux patients randomisés dans le bras R-GemOx (HR 0,59, IC à 95 % : 0,40 ; 0,89 ; valeur de p = 0,011). La SG médiane dans le bras R-GemOx était de 9,0 mois (IC à 95 % : 7,3 ; 14,4) et n'a pas été atteinte dans le bras Columvi+GemOx (IC à 95 % : 13,8 ; NE). Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression (SSP) et du taux de réponse complète (RC), évalués par un comité de revue indépendant (IRC), ont également été observées avec Columvi+GemOx par rapport à R-GemOx. La SSP médiane était de 12,1 mois (IC à 95 % : 6,8 ; 18,3) dans le bras Columvi+GemOx versus 3,3 mois (IC à 95 % : 2,5 ; 5,6) dans le bras R-GemOx (HR 0,37, IC à 95 % : 0,25 ; 0,55 ; valeur de p < 0,001). Le taux de réponse complète était de 50,3 % avec Columvi+GemOx versus 22,0 % avec R-GemOx, soit une différence de 28,3 % (valeur de p < 0,001).
Les résultats en termes de survie globale, de SSP et de RC issus d'une analyse actualisée réalisée après 10,5 mois de suivi supplémentaires continuent de démontrer le bénéfice de l'association Columvi+GemOx par rapport à l'association R-GemOx. Les principaux résultats sont résumés dans le Tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP de l'analyse actualisée sont présentées respectivement dans la Figure 1 et la Figure 2. L'analyse exploratoire des sous-groupes au moment de l'analyse actualisée a montré un hazard ratio de SG de 1,09 (IC à 95 % : 0,54 ; 2,18) et un hazard ratio de SSP de 0,84 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,59) pour les patients inclus en Europe.
Tableau 9. Efficacité chez les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en association avec la gemcitabine et l'oxaliplatine (ITT)

Critères d'évaluation de l'efficacité	Analyse actualisée (durée médiane d'observation = 20,7 mois)
Critères d'évaluation de l'efficacité	Columvi+ GemOx N = 183	R-GemOx N = 91
Survie globale
Nombre (%) de décès	80 (43,7)	52 (57,1)
Médiane (IC à 95 %), mois	25,5 (18,3 ; NE)	12,9 (7,9 ; 18,5)
HR (IC à 95 %)	0,62 (0,43 ; 0,88)
Survie sans progression - évaluée par un IRC
Nombre (%) de patients avec événements	90 (49,2)	54 (59,3)
Médiane (IC à 95 %), mois	13,8 (8,7 ; 20,5)	3,6 (2,5 ; 7,1)
HR (IC à 95 %)	0,40 (0,28 ; 0,57)
Taux de réponse complète - évalué par un IRC
Répondeurs (%)	107 (58,5)	23 (25,3)
Différence de taux de réponse (IC à 95 %), (%)	33,2 (20,9 ; 45,5)
Taux de réponse objective - évalué par un IRC
Répondeurs (%) (RC, RP)	125 (68,3)	37 (40,7)
Différence de taux de réponse (IC à 95 %), (%)	27,7 (14,7 ; 40,6)

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NE = non évaluable.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude GO41944 (STARGLO, analyse actualisée ; ITT)
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par un IRC dans l'étude GO41944 (STARGLO, analyse actualisée ; ITT)
Immunogénicité
Dans l'ensemble des études, sur les 608 patients, seulement 4 patients (0,7 %) étaient négatifs pour les anticorps anti-glofitamab à l'inclusion et sont devenus positifs après le traitement. En raison du nombre limité de patients présentant des anticorps dirigés contre le glofitamab, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Columvi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les analyses non compartimentales indiquent que la concentration sérique du glofitamab atteint le niveau maximal (C_max) à la fin de la perfusion et diminue de manière bi-exponentielle. Le glofitamab présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses étudiées (de 0,005 à 30 mg), indépendante du temps.
Absorption
Columvi est administré en perfusion intraveineuse. Le pic de concentration du glofitamab (C_max) était atteint à la fin de la perfusion.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume central de distribution était de 3,34 L, ce qui est proche du volume sérique total. Le volume périphérique de distribution était de 2,35 L.
Biotransformation
Le métabolisme du glofitamab n'a pas été étudié. Les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme.
Élimination
Les données de concentration sérique du glofitamab en fonction du temps sont décrites par un modèle de pharmacocinétique de population à deux compartiments, incluant une clairance indépendante du temps et une clairance variant avec le temps.
La voie de clairance indépendante du temps était estimée à 0,633 L/jour et la voie de clairance variant avec le temps à 0,814 L/jour initialement, suivi d'une décroissance exponentielle avec le temps
(K_des~ 1,5/jour). La demi-vie de cette décroissance pour atteindre une clairance indépendante du temps a été estimée à 0,471 jours.
La demi-vie effective dans la phase linéaire (lorsque la clairance variant avec le temps est devenue négligeable) est de 7,92 jours (moyenne géométrique, IC à 95 % : 4,69 ; 11,90) sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population.
Populations particulières
Population âgée
Aucune différence d'exposition au glofitamab n'a été notée chez les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population.
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique de population du glofitamab a montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr ≥ 30 et < 90 mL/min) était similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré qu'une insuffisance hépatique légère n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du glofitamab. La pharmacocinétique du glofitamab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > LSN à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN₎était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Effets de l'âge, du sexe et du poids corporel
Il n'a pas été observé de différence cliniquement significative de pharmacocinétique du glofitamab en fonction de l'âge (21 ans à 90 ans), du sexe et du poids corporel (31 kg à 148 kg).

Aucune étude n'a été conduite pour établir le potentiel cancérogène et le potentiel mutagène du glofitamab.
Fertilité
Il n'a pas été mené d'étude de fertilité chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab. Compte tenu du faible transfert placentaire des anticorps durant le premier trimestre, du mécanisme d'action du glofitamab (déplétion des cellules B, activation des cellules T dépendant de la cible et relargage de cytokines), des données de sécurité disponibles sur le glofitamab et des données concernant d'autres anticorps anti-CD20, le risque de tératogénicité est faible. Une déplétion prolongée des cellules B peut conduire à une augmentation du risque d'infection opportuniste, pouvant provoquer une perte fœtale. Un SRC transitoire associé à l'administration de Columvi peut également être nocif pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
Toxicité systémique
Dans une étude menée chez des singes cynomolgus, les animaux ayant développé un SRC sévère après une seule dose intraveineuse de glofitamab (0,1 mg/kg) sans prétraitement par obinutuzumab présentaient des érosions du tractus gastro-intestinal et des infiltrats cellulaires inflammatoires dans la rate et les sinusoïdes du foie, ainsi que de manière sporadique dans certains autres organes. Ces infiltrats cellulaires inflammatoires étaient probablement secondaires à l'activation des cellules immunitaires induite par les cytokines. Le prétraitement par obinutuzumab a permis d'atténuer le relargage de cytokines induit par le glofitamab et les effets indésirables associés par une déplétion des cellules B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Cela a permis d'administrer aux singes cynomolgus des doses de glofitamab au moins 10 fois supérieures (1 mg/kg), ce qui a conduit à une C_maxjusqu'à 3,74 fois supérieure à la C_maxhumaine à la dose recommandée de 30 mg.
Toutes les observations avec le glofitamab étaient considérées comme des effets à médiation pharmacologique et réversibles. Aucune étude de plus de 4 semaines n'a été réalisée, car le glofitamab était hautement immunogène chez les singes cynomolgus et a conduit à une perte d'exposition et une perte d'effet pharmacologique.
i

Comme tous les patients atteints de LDGCB	qui vont être traités par Columv
ont déjà été exposés à un traitement anti-CD20, la majorité d'entre eux auront probablement de faibles
taux de lymphocytes B circulants en raison des effets résiduels du précédent traitement anti-CD20,
avant le traitement par obinutuzumab. Par conséquent, le modèle animal sans traitement préalable par
rituximab (ou un autre anti-CD20) peut ne pas refléter pleinement le contexte clinique.

Source : EMA

Effets indésirables

COVID-19
anémie
constipation
céphalée
dermatite
dermatite acnéiforme
dermatite exfoliatrice
diarrhée
diminution de la numération des neutrophiles
frisson
grippe
hypocalcémie
hypokaliémie
hypomagnésémie
hypophosphatémie
hypotension artérielle
hypoxie
infection
infection virale
nausée
neutropénie
pneumonie
poussée tumorale
prurit
syndrome de libération de cytokines
tachycardie
thrombopénie
zona
zona ophtalmique
éruption cutanée
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
érythème
érythème palmaire
état fébrile

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

COLUMVI 10 mg, solution à diluer pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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