Columvi 2,5 mg, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Columvi doit être administré exclusivement sous la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de cancer et ayant accès à une assistance médicale appropriée pour gérer les réactions sévères associées au syndrome de relargage des cytokines (SRC).
Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L'accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti (voir rubrique 4.4).
Prétraitement par obinutuzumab
Tous les patients de l'étude NP30179 ont reçu une dose unique de 1 000 mg d'obinutuzumab en prétraitement au Jour 1 du Cycle 1 (7 jours avant le début du traitement par Columvi) afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes (voir Tableau 2, <i>Doses retardées ou manquées</i>, et rubrique 5.1).
L'obinutuzumab a été administré en perfusion intraveineuse à 50 mg/h. La vitesse de perfusion a été augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Se reporter aux informations complètes de prescription concernant l'obinutuzumab pour en savoir plus sur la prémédication, la préparation, l'administration et la prise en charge des effets indésirables de l'obinutuzumab.
Prémédication et prophylaxie
<i>Prophylaxie du syndrome de relargage des cytokines </i>
Columvi doit être administré à des patients bien hydratés. La prémédication recommandée pour le SRC (voir rubrique 4.4) est décrite dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1. Prémédication avant la perfusion de Columvi </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Cycle de traitement </b><br/><b>(Jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patients </b><br/><b>nécessitant une </b><br/><b>prémédication</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Prémédication</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Cycle 1 (Jour 8, </b><br/><b>Jour 15) ; </b><br/><b>Cycle 2 (Jour 1) ; </b><br/><b>Cycle 3 (Jour 1)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Tous les patients</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Glucocorticoïde <br/>intraveineux<sup>1</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Terminée au moins 1 heure <br/>avant la perfusion de <br/>Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antalgique / <br/>antipyrétique <br/>oral<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Au moins 30 minutes avant <br/>la perfusion de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antihistaminique<sup>3</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Toutes les perfusions </b><br/><b>ultérieures</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Tous les patients</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antalgique / <br/>antipyrétique <br/>oral<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Au moins 30 minutes avant <br/>la perfusion de Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antihistaminique<sup>3</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Patients ayant <br/>présenté un SRC <br/>avec la dose <br/>précédente</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Glucocorticoïde <br/>intraveineux<sup>1, 4</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Terminée au moins 1 heure <br/>avant la perfusion de <br/>Columvi</td> </tr> </table><sup>1 </sup>20 mg de dexaméthasone ou 100 mg de prednisone/prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone.
<sup>2 </sup>Par exemple, 1 000 mg de paracétamol.
<sup>3 </sup>Par exemple, 50 mg de diphenhydramine.
<sup>4 </sup>A administrer en complément de la prémédication requise pour tous les patients.
Posologie
L'administration de Columvi commence par un schéma d'escalade de dose (destiné à réduire le risque de SRC) jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg.
<i>Schéma d'escalade de dose de Columvi </i>
Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d'escalade de dose jusqu'à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 2), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé. Chaque cycle dure 21 jours.
<b>Tableau 2. Schéma d'escalade de dose de Columvi en monothérapie pour les patients atteints </b><b>d'un LDGCB réfractaire ou en rechute </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Cycle de traitement, Jour</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose de Columvi</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Durée de la perfusion</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Cycle 1 </b><br/>(Prétraitement et <br/>escalade de dose)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Prétraitement par obinutuzumab<sup>1</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">4 heures<sup>2</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Cycle 2</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Cycle 3 à 12</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jour 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures<sup>3</sup></td> </tr> </table><sup>1 </sup>Se reporter à « <i>Prétraitement par obinutuzumab </i>» ci-dessus.
<sup>2 </sup>Pour les patients présentant un SRC lors des administrations précédentes de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures (voir rubrique 4.4).
<sup>3 </sup>À la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d'une précédente administration, la durée de perfusion doit être maintenue à 4 heures.
<i>Surveillance des patients </i>
• Les signes et symptômes d'un potentiel SRC doivent être surveillés chez tous les patients pendant la perfusion et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).
• Les patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 lors de leur précédente perfusion doivent faire l'objet d'une surveillance après la fin de la perfusion (voir le Tableau 3 dans la rubrique 4.2).
Tous les patients doivent être informés du risque de SRC et des signes et symptômes associés. Il doit leur être conseillé de contacter un professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de signes et symptômes de SRC (voir rubrique 4.4).
<i>Durée du traitement </i>
La durée recommandée de traitement par Columvi est de 12 cycles au maximum, ou jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Chaque cycle dure 21 jours.
<i>Doses retardées ou manquées </i>
Pendant le schéma d'escalade de dose (administration hebdomadaire) :
• Après le prétraitement par obinutuzumab, si la dose de 2,5 mg de Columvi est retardée de plus d'1 semaine, le prétraitement par obinutuzumab doit être répété.
• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi compris entre 2 et 6 semaines, répéter la dernière dose de Columvi bien tolérée et reprendre le schéma d'escalade de dose prévu.
• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d'intervalle entre 2 doses de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2).
Après le Cycle 2 (dose de 30 mg) :
• En cas d'intervalle entre 2 cycles de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d'escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2), puis reprendre le cycle de traitement prévu (dose de 30 mg).
<i>Modifications de la dose </i>
Aucune réduction de dose de Columvi n'est recommandée.
<i>Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines </i>
Le syndrome de relargage des cytokines doit être identifié en se basant sur le tableau clinique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Si un SRC est suspecté, il doit être pris en charge conformément aux recommandations de prise en charge du SRC d'après la classification de l'ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy : Société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire) indiquées dans le Tableau 3.
<b>Tableau 3. Classification et recommandations de prise en charge du SRC selon l'ASTCT </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade<sup>1</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Prise en charge du SRC</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Pour la perfusion </b><br/><b>suivante prévue de </b><br/><b>Columvi</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 1 </b><br/>Fièvre ≥ 38 °C</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : <br/>• Interrompre la perfusion et traiter les <br/>symptômes <br/>• Après résolution des symptômes, <br/>redémarrer la perfusion à une vitesse plus <br/>lente <br/>• Si les symptômes réapparaissent, arrêter la <br/>perfusion en cours Si un SRC se produit après la perfusion : <br/>• Traiter les symptômes Si le SRC dure plus de 48 heures après la prise <br/>en charge des symptômes : <br/>• Envisager l'administration de corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Envisager l'administration de tocilizumab<sup>4</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la <br/>résolution des <br/>symptômes pendant au <br/>moins 72 heures avant <br/>la perfusion suivante <br/>• Envisager de ralentir la <br/>vitesse de perfusion<sup>2</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 2 </b><br/>Fièvre ≥ 38 °C et/ou <br/>hypotension artérielle <br/>ne nécessitant pas de <br/>vasopresseurs et/ou <br/>hypoxie nécessitant de <br/>l'oxygène à faible <br/>débit délivré par <br/>lunettes <br/>d'oxygénothérapie ou <br/>par un masque à <br/>oxygène</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : <br/>• Arrêter la perfusion en cours et traiter les <br/>symptômes <br/>• Administrer des corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Envisager l'administration de tocilizumab<sup>4 </sup>Si un SRC se produit après la perfusion : <br/>• Traiter les symptômes <br/>• Administrer des corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Envisager l'administration de tocilizumab<sup>4</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la <br/>résolution des <br/>symptômes pendant au <br/>moins 72 heures avant <br/>la perfusion suivante <br/>• Envisager de ralentir la <br/>vitesse de perfusion<sup>2 </sup><br/>• Surveiller les patients après la perfusion<sup>5, 6</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Pour le Grade 2 : Utilisation de tocilizumab </b><br/>Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. <br/>S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au <br/>cours des 6 dernières semaines : <br/>• Administrer la première dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, administrer une seconde dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre <br/>traitement immunosuppresseur Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : <br/>• Administrer une seule dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• En l'absence d'amélioration dans les 8 heures, envisager un autre traitement anti-cytokinique <br/>et/ou un autre traitement immunosuppresseur</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade<sup>1</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Prise en charge du SRC</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Pour la perfusion </b><br/><b>suivante prévue de </b><br/><b>Columvi</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 3 </b><br/>Fièvre ≥ 38 °C et/ou <br/>hypotension artérielle <br/>nécessitant un <br/>vasopresseur (avec ou <br/>sans vasopressine) <br/>et/ou hypoxie <br/>nécessitant de <br/>l'oxygène à haut débit <br/>par lunettes <br/>d'oxygénothérapie, <br/>masque à oxygène, <br/>masque sans <br/>réinhalation ou <br/>masque Venturi</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si un SRC se produit pendant la perfusion : <br/>• Arrêter la perfusion en cours et traiter les <br/>symptômes <br/>• Administrer des corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Administrer du tocilizumab<sup>4 </sup>Si un SRC se produit après la perfusion : <br/>• Traiter les symptômes <br/>• Administrer des corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Administrer du tocilizumab<sup>4</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• S'assurer de la <br/>résolution des <br/>symptômes pendant au <br/>moins 72 heures avant <br/>la perfusion suivante <br/>• Envisager de ralentir la <br/>vitesse de perfusion<sup>2 </sup><br/>• Surveiller les patients <br/>après la perfusion<sup>5, 6 </sup><br/>• Si un SRC de Grade ≥ 3 <br/>réapparaît lors de la <br/>perfusion suivante, <br/>stopper la perfusion <br/>immédiatement et <br/>arrêter définitivement <br/>Columvi</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 4 </b><br/>Fièvre ≥ 38 °C et/ou <br/>hypotension artérielle <br/>nécessitant plusieurs <br/>vasopresseurs (sauf <br/>vasopressine) et/ou <br/>hypoxie nécessitant de <br/>l'oxygène en pression <br/>positive (par exemple, <br/>CPAP, BiPAP, <br/>intubation et <br/>ventilation mécanique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Si un SRC se produit pendant ou après la perfusion : <br/>• Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes <br/>• Administrer des corticoïdes<sup>3 </sup><br/>• Administrer du tocilizumab<sup>4</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Pour le Grade 3 et le Grade 4 : Utilisation de tocilizumab </b><br/>Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. <br/>S'il n'a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au <br/>cours des 6 dernières semaines : <br/>• Administrer la première dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, <br/>administrer une seconde dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokiniquee et/ou un autre <br/>traitement immunosuppresseur <br/>Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines : <br/>• Administrer une seule dose de tocilizumab<sup>4 </sup><br/>• En l'absence d'amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, envisager <br/>un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur</td> </tr> </table><sup>1 </sup>Classification de l'ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019).
<sup>2 </sup>La durée de perfusion peut être étendue jusqu'à 8 heures si nécessaire pour ce cycle (voir Tableau 2).
<sup>3 </sup>Corticoïdes (par exemple, 10 mg de dexaméthasone intraveineuse, 100 mg de prednisolone intraveineuse, 1-2 mg/kg de méthylprednisolone intraveineuse par jour, ou l'équivalent).
<sup>4 </sup>Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse (sans dépasser 800 mg), comme administré dans l'étude NP30179.
<sup>5 </sup>Dans l'étude NP30179, un SRC de Grade ≥ 2 après l'administration de Columvi à la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1 est survenu chez 5,2 % des patients, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures après le début de la perfusion (intervalle : 6,7 à 144,2 heures).
<sup>6 </sup>Dans l'étude NP30179, un SRC de Grade ≥ 2 après l'administration de Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2 est survenu chez un patient (0,8 %), avec un délai d'apparition de 15,0 heures après le début de la perfusion.
Populations particulières
<i>Population âgée </i>
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ≤ 1,5 x LSN ou aspartate transaminase [ASAT] > LSN). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr ≥ 30 et < 90 mL/min). Columvi n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Columvi chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Columvi est administré uniquement par voie intraveineuse.
Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée.
Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Columvi chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été conduite chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Le glofitamab est une immunoglobuline G (IgG). Les IgG sont connues pour traverser le placenta. Compte tenu de son mécanisme d'action, il est probable que le glofitamab provoquera une déplétion des cellules B fœtales en cas d'administration à une femme enceinte.
Columvi n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes recevant Columvi doivent être informées de sa nocivité potentielle pour le fœtus. Les femmes prenant ce médicament doivent contacter leur médecin traitant en cas de grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le glofitamab est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été conduite pour évaluer l'impact du glofitamab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être présentes dans le lait maternel. Le potentiel d'absorption du glofitamab et le potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités ne sont pas connus. Il doit être conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Columvi et pendant 2 mois après la dernière dose de Columvi.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité dans l'espèce humaine n'est disponible. Il n'a pas été mené d'études chez l'animal pour évaluer l'effet du glofitamab sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique se liant de manière bivalente au CD20 exprimé à la surface des cellules B et de manière monovalente au CD3 exprimé à la surface des cellules T. En se liant simultanément au CD20 sur les cellules B et au CD3 sur la cellule T, le glofitamab induit la formation d'une synapse immunologique, entraînant une puissante activation et prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et le relargage de protéines cytolytiques conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude NP30179, 84 % (84 /100) des patients présentaient déjà une déplétion en cellules B
(< 70 cellules/µL) avant le prétraitement par obinutuzumab. Cette déplétion était de 100 % (94 /94) après le prétraitement par obinutuzumab avant l'initiation du traitement par Columvi ; et perdurait pendant le traitement par Columvi.
Pendant le Cycle 1 (schéma d'escalade de dose), des augmentations transitoires des taux plasmatiques d'IL-6 ont été observées 6 heures après la perfusion de Columvi ; ces taux restaient élevés 20 heures après la perfusion et sont revenus au niveau initial avant la perfusion suivante.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude NP30179, 16/145 patients ayant été exposés au glofitamab ont présenté une valeur QTc post-inclusion > 450 ms, dont un cas a été jugé cliniquement significatif par l'investigateur. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une prolongation de l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
LDGCB réfractaire ou en rechute
Un essai multicohorte, multicentrique, en ouvert (NP30179) a été conduit pour évaluer Columvi chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B réfractaire ou en rechute. Dans la cohorte LDGCB monobras en monothérapie (n = 108), les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou
en rechute devaient avoir reçu au moins deux précédentes lignes de traitement systémique, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20 et un agent de la famille des anthracyclines. Les patients présentant un lymphome folliculaire de Grade 3b et un syndrome de Richter n'étaient pas éligibles. Les patients devaient présenter un LDGCB CD20-positif, mais l'éligibilité au biomarqueur n'était pas exigée pour l'inclusion (voir rubrique 4.4).
Dans cette étude étaient exclus les patients présentant un indice de performance ECOG ≥ 2, une cardiopathie significative (comme une maladie cardiaque de Classe III ou IV selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une arythmie instable, un angor instable), une pneumopathie significativement active, une altération de la fonction rénale (CLCr < 50 mL/min avec une créatininémie élevée), une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur, une infection active (c'est-à-dire, EBV actif chronique, hépatite C aiguë ou chronique, hépatite B, VIH), une leucoencéphalopathie multifocale progressive, un lymphome du SNC ou une maladie du SNC passé(e) ou actuel(le), des antécédents de syndrome d'activation des macrophages / lymphohistiocytose hémophagocytaire, une précédente greffe allogénique de cellules souches, une précédente greffe d'organe, ou des transaminases hépatiques ≥ 3 × LSN.
Tous les patients ont reçu un prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1. Les patients ont reçu 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1 et 30 mg de Columvi au Jour 1 du Cycle 2, conformément au schéma d'escalade de dose. Les patients ont continué à recevoir 30 mg de Columvi au Jour 1 des Cycles 3 à 12. La durée de chaque cycle était de 21 jours. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles), avec 34,7 % d'entre eux ayant reçu 8 cycles ou plus et 25,7 % ayant reçu 12 cycles de traitement par Columvi.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian 66 ans (intervalle : 21 à 90 ans) avec 53,7 % de patients âgés de 65 ans ou plus et 15,7 % âgés de 75 ans ou plus ; 69,4 % de patients de sexe masculin ; 74,1 % de type caucasien, 5,6 % de type asiatique et 0,9 % de type africain ou afro-américain ; 5,6 % de type Amérique latine; et un indice de performance ECOG de 0 (46,3 %) ou 1 (52,8 %). La plupart des patients (71,3 %) présentaient un LDGCB sans autre indication, 7,4 % un LDGCB transformé depuis un lymphome folliculaire, 8,3 % un lymphome à cellules B de haut grade (LCBHG) ou autre histologie transformée depuis un lymphome folliculaire, 7,4% un LCBHG, et 5,6 % un lymphome médiastinal primitif à cellules B (LMPCB). Le nombre médian de précédentes lignes de traitement était de 3 (intervalle : 2 à 7), avec 39,8 % des patients ayant reçu 2 précédentes lignes et 60,2 % ayant reçu 3 précédentes lignes de traitement ou plus. Tous les patients avaient reçu une précédente chimiothérapie (tous les patients recevaient un traitement alkylant et 98,1 % des patients recevaient un traitement par anthracycline) et tous les patients avaient reçu un précédent traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 ; 35,2 % des patients avaient reçu un précédent traitement par CAR-T Cells et 16,7 % des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches. La plupart des patients (89,8 %) présentaient une maladie réfractaire, 60,2 % des patients une maladie réfractaire primitive et 83,3 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse complète (CR, complete response) évalué par un comité de revue indépendant (IRC), en utilisant les critères de Lugano de 2014. La durée médiane globale de suivi était de 15 mois (intervalle : 0 à 21 mois). Les critères secondaires d'efficacité incluaient le taux de réponse globale (ORR, overall response rate), la durée de réponse (DOR, duration of response), la durée de réponse complète (DOCR, duration of complete response) et le délai avant première réponse complète (TFCR, time to first complete response) évalués par l'IRC.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5. Résumé d'efficacité chez les patients atteints d'un LDGCB réfractaire ou en rechute
| Critères d'évaluation de l'efficacité | Columvi N = 108 |
| Réponse complète (CR) | |
| Patients avec CR, n (%) | 38 (35,2) |
| IC à 95 % | [26,24, 44,96] |
| Taux de réponse globale | |
| Patients avec CR ou PR, n (%) | 54 (50,0) |
| IC à 95 % | [40,22, 59,78] |
| Durée de réponse complète1 | |
| DOCR médiane, mois [IC à 95 %] | NE [18,4, NE] |
| Intervalle, mois | 02−202 |
| DOCR à 12 mois, % [IC à 95 %]3 | 74,6 [59,19, 89,93] |
| Durée de réponse4 | |
| Durée médiane, mois [IC à 95 %] | 14,4 [8,6, NE] |
| Intervalle, mois | 02−202 |
| Délai avant première réponse complète | |
| TFCR médian, mois [IC à 95 %] | 42 [41, 47] |
| Intervalle, jours | 31-308 |
IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ; PR, partial response, réponse partielle.
Un test d'hypothèse a été conduit sur le critère principal d'évaluation, le taux de CR évalué par l'IRC.
1 La DOCR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse complète et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.
2 Observations censurées.
3 Taux sans événements basés sur les estimations de Kaplan-Meier.
4 La DOR est définie comme l'intervalle entre la date de la première réponse (PR ou CR) et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Le suivi médian de la durée de réponse (DOR) était de 12,8 mois (intervalle : 0 à 20 mois).
Immunogénicité
Sur les 418 patients de l'étude NP30179, seulement deux (0,5 %) patients étaient négatifs pour les anticorps anti-glofitamab à l'inclusion et sont devenus positifs après le traitement. En raison du nombre limité de patients présentant des anticorps dirigés contre le glofitamab, aucune conclusion ne peut être tirée quant à un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité ou la sécurité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Columvi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
COLUMVI 2,5 mg, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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