Cotellic 20 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Cotellic en association au vemurafenib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant le début de ce traitement, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Posologie
La dose recommandée de Cotellic est de 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg) une fois par jour.
La prise de Cotellic suit un cycle de 28 jours. Chaque dose se compose de trois comprimés de 20 mg (soit 60 mg) et doit être prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 à 21- période de traitement), suivis d'une période sans traitement de 7 jours (jours 22 à 28 – pause du traitement). Le cycle suivant de traitement par Cotellic doit commencer une fois que la période sans traitement de 7 jours s'est écoulée.
Pour toute information sur la posologie du vemurafenib, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
<i>Durée du traitement </i>
Le traitement par Cotellic doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir le Tableau 1 ci-dessous).
<i>Omission d'une dose </i>
Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.
<i>Vomissement </i>
En cas de vomissement suite à l'administration de Cotellic, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour, le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
<i>Adaptations posologiques générales </i>
La décision de réduire la dose de l'un ou l'autre des médicaments ou des deux doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient. L'adaptation posologique de Cotellic est indépendante de celle du vemurafenib.
Si des doses n'ont pas été prises suite à une toxicité, celles-ci ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.
Le Tableau 1 ci-dessous présente les recommandations générales d'adaptation posologique de Cotellic.
<b>Tableau 1 Recommandations générales d'adaptations posologiques de Cotellic </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade (CTC-AE) *</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée de Cotellic</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 1 ou Grade 2 (tolérable)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune réduction de dose. Maintenir Cotellic à la dose de 60 mg <br/>une fois par jour (3 comprimés)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Grade 2 (intolérable) </b><br/><b>ou Grade 3 / 4</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤ 1, reprendre le <br/>traitement à la dose de 40 mg une fois par jour (2 comprimés)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤ 1, reprendre le <br/>traitement à la dose de 20 mg une fois par jour (1 comprimé)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>survenue</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager l'arrêt définitif du traitement</td> </tr> </table>- L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée par les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables v4.0 (CTC-AE)
<i>Recommandations d'adaptations posologiques en cas d'hémorragie </i>
Evénements de grade 4 ou hémorragie cérébrale : le traitement par Cotellic doit être interrompu. En cas d'événement hémorragique attribué à Cotellic, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement.
Evénements de grade 3 : le traitement par Cotellic doit être interrompu pendant son évaluation afin d'éviter toute aggravation potentielle de l'événement. Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité des adaptations posologiques de Cotellic en cas d'événements hémorragiques. La reprise du traitement par Cotellic doit se baser sur une évaluation clinique. Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi, si indiqué, en cas d'interruption du traitement par Cotellic.
<i>Recommandations d'adaptations posologiques en cas de dysfonction ventriculaire gauche </i>
En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic et qui ne s'améliorent pas après une interruption temporaire, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit être envisagé.
<b>Tableau 2 : Recommandations d'adaptations posologiques de Cotellic chez les patients </b><b>présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport </b><b>aux valeurs initiales </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patient</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Valeur de la </b><br/><b>FEVG</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Adaptation </b><br/><b>posologique </b><br/><b>recommandée </b><br/><b>de Cotellic</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Valeur de la </b><br/><b>FEVG après une </b><br/><b>interruption du </b><br/><b>traitement</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne </b><br/><b>recommandée de </b><br/><b>Cotellic</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1"><b>Asymptomatique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 50 % <br/>(ou 40 – 49 % <br/>et diminution <br/>absolue par <br/>rapport aux <br/>valeurs initiales <br/>< 10 %)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le <br/>traitement à la <br/>même posologie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">N/A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">N/A</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">< 40 % <br/>(ou 40 – 49 % <br/>et diminution <br/>absolue par <br/>rapport aux <br/>valeurs initiales <br/>≥ 10 %)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Interrompre le <br/>traitement <br/>pendant <br/>2 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Diminution absolue <br/>par rapport aux <br/>valeurs initiales <br/><10 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue: 40 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>survenue : 20 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>survenue : <br/>Arrêt permanent</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 40 % <br/>(ou diminution <br/>absolue par rapport <br/>aux valeurs initiales <br/>≥10 %)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt permanent</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1"><b>Symptomatique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">N/A</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">Interrompre le <br/>traitement <br/>pendant <br/>4 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Asymptomatique et <br/>diminution absolue <br/>par rapport aux <br/>valeurs initiales <br/><10 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1<sup>re </sup>survenue : 40 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>survenue : 20 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>survenue : <br/>Arrêt permanent</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Asymptomatique et <br/>< 40 % (ou <br/>diminution absolue <br/>par rapport aux <br/>valeurs initiales <br/>≥10 %)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt permanent</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Symptomatique <br/>quelle que soit la <br/>valeur de la FEVG</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt permanent</td> </tr> </table>N/A = Non applicable
En cas d'adaptation posologique de Cotellic, le traitement par le vemurafenib peut être poursuivi (si cliniquement indiqué).
<i>Recommandations d'adaptations posologiques en cas de rhabdomyolyse et d'élévations de la créatine </i><i>phosphokinase (CPK) </i>
<i>Rhabdomyolyse ou élévations symptomatiques de la CPK: </i>
Le traitement par Cotellic doit être interrompu. Si la rhabdomyolyse ou l'élévation symptomatique de la CPK ne s'améliore pas dans les 4 semaines suivant l'interruption, le traitement par Cotellic doit être définitivement arrêté. Si la sévérité s'améliore d'au moins un grade dans les 4 semaines, le traitement par Cotellic peut être repris, si cliniquement indiqué, à une dose réduite de 20 mg. Les patients doivent être étroitement surveillés.
Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi lors de toute modification de l'administration de Cotellic.
<i>Elévations asymptomatiques de la CPK: </i>
Grade 4: le traitement par Cotellic doit être interrompu. Si l'élévation de la CPK ne s'améliore pas à un grade ≤ 3 dans les 4 semaines suivant l'interruption, le traitement par Cotellic doit être définitivement arrêté. Si l'élévation s'améliore à un grade ≤ 3 dans les 4 semaines, Cotellic peut être repris, si cliniquement indiqué, à une dose réduite de 20 mg et les patients doivent être étroitement surveillés. Le traitement par vemurafenib peut être poursuivi lors de toute modification de l'administration de Cotellic.
Grade ≤ 3: si une rhabdomyolyse est écartée, aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire.
Recommandations d'adaptations posologiques de Cotellic utilisé en association avec le vemurafenib
<i>Anomalies du bilan hépatique </i>
En cas d'anomalie du bilan hépatique de grade 1 et 2, Cotellic et le vemurafenib doivent être poursuivis à la dose prescrite.
Grade 3 : Cotellic doit être maintenu à la dose prescrite. La dose de vemurafenib peut être réduite si cliniquement approprié. Se référer au RCP de vemurafenib.
Grade 4 : Le traitement par Cotellic et vemurafenib doit être interrompu. Si les anomalies du bilan hépatique s'améliorent à un grade ≤ 1 dans les 4 semaines, Cotellic peut être réinstauré à une dose réduite de 20 mg et le vemurafenib à la dose cliniquement appropriée, conformément à son RCP.
Si les anomalies du bilan hépatique ne s'améliorent pas à un grade ≤ 1 dans les 4 semaines ou si des anomalies du bilan hépatique de grade 4 réapparaissent après une amélioration initiale, le traitement par Cotellic et vemurafenib doit être arrêté.
<i>Photosensibilité </i>
Une photosensibilité de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique.
En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥ 3, Cotellic et le vemurafenib doivent être interrompus jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de vemurafenib doit être réduite si cela est cliniquement indiqué ; pour plus d'information se référer à son RCP.
<i>Éruption cutanée </i>
Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou le vemurafenib. La dose de Cotellic et/ou de vemurafenib peut être soit interrompue temporairement soit réduite selon les manifestations cliniques. En outre :
Une éruption cutanée de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique. L'administration de Cotellic peut être poursuivie sans adaptation.
En cas d'éruption cutanée acnéiforme de grade 2 (intolérable) ou grade ≥ 3 : les recommandations générales d'adaptations posologiques de Cotellic du Tableau 1 doivent être suivies. L'administration du vemurafenib peut être poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indiqué).
En cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse de grade 2 (intolérable) ou grade ≥ 3 : l'administration de Cotellic peut être poursuivie sans adaptation si cliniquement indiquée. L'administration du vemurafenib peut être suspendue temporairement et/ou poursuivie à une dose réduite ; pour plus d'information se référer à son RCP.
<i>Allongement de l'intervalle QT </i>
Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer au RCP du vemurafenib (voir rubrique 4.2) pour les mesures d'adaptations posologiques de vemurafenib. Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au vemurafenib.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique de Cotellic n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
<i>Insuffisants rénaux </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant limitées, un effet ne peut être exclu. Cotellic doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère peuvent avoir des concentrations plasmatiques en cobimetinib libre augmentées par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique 5.2). Des anomalies du bilan hépatique peuvent apparaître avec Cotellic, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique quel qu'en soit le degré (voir rubrique 4.4).
<i>Patients non caucasiens </i>
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez des patients non caucasiens.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Voie orale. Les comprimés de Cotellic doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments.
Source : EMA
Interactions
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
cobimétinib <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
cobimétinib <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
cobimétinib <> antiagrégants plaquettairesPrécaution d'Emploi
cobimétinib <> anticoagulants orauxPrécaution d'Emploi
cobimétinib <> défibrotidePrécaution d'Emploi
cobimétinib <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Précaution d'Emploi
cobimétinib <> héparinesPrécaution d'Emploi
cobimétinib <> inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotoninePrécaution d'Emploi
cobimétinib <> médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiquesPrécaution d'Emploi
cobimétinib <> pentoxifyllinePrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
cobimétinib <> inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines)A prendre en compte
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception, telles qu'un préservatif ou une autre méthode barrière (avec spermicide, si disponible) durant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois à la suite de son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne (voir rubrique 5.3). Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si vraiment nécessaire et après une évaluation étroite du besoin pour la mère et des risques pour le foetus.
Allaitement
L'excrétion de cobimetinib dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec Cotellic doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée chez l'homme pour le cobimetinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été menée, mais des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le cobimetinib, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique, sélectif et réversible qui bloque la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinases) en ciblant MEK1 et MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinases), conduisant à une inhibition de la phosphorylation de ERK1 et ERK2 (extracellular signal-related kinases). En conséquence, le cobimetinib bloque la prolifération cellulaire induite par la voie MAPK en inhibant le noeud de signalisation MEK1/2. Dans les modèles précliniques, l'association de cobimetinib au vemurafenib a montré que cibler simultanément les protéines BRAF V600 mutées et MEK des cellules du mélanome inhibait la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, conduisant au renforcement de l'inhibition du signal intracellulaire et à la diminution de la prolifération des cellules tumorales.
Efficacité et sécurité cliniques
Il y a peu de données de sécurité et pas de données d'efficacité pour Cotellic associé au vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant un mélanome malin non cutané.
Etude GO28141 (coBRIM)
L'étude de phase III GO28141, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec le vemurafenib, par rapport à vemurafenib plus placebo, chez des patients atteints de mélanome localement avancé non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités.
Seuls des patients ayant un statut de performance ECOG de 0 et 1 ont été inclus dans l'étude GO28141. Les patients avec un statut ECOG supérieur ou égal à 2 ne pouvaient pas être inclus dans l'étude.
Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome localement avancé non résécable ou métastatique non préalablement traités ont été randomisés pour recevoir :
• Soit un placebo une fois par jour des Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour des Jours 1 à 28,
• Soit Cotellic à 60 mg une fois par jour des Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour des Jours 1 à 28.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (Inv). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective, la durée de réponse (DoR) évaluée par l'investigateur et la PFS évaluée par un comité de revue indépendant (IRC).
Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes : 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3 % dans le bras cobimetinib associé au vemurafenib et de 43,0 % dans le bras placebo associé au vemurafenib.
Dans l'étude GO28141, 89 patients (18,1 %) étaient âgés de 65 à 74 ans, 38 patients (7,7 %) étaient âgés de 75 à 84 ans et 5 patients (1,0 %) étaient âgés de 85 ans et plus.
Les résultats d'efficacité sont récapitulés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude GO28141 (coBRIM)
| Cotellic + vemurafenib N = 247 |
Placebo + vemurafenib N = 248 |
|
| Critère d'évaluation principal a, f | ||
| Survie sans progression (PFS) | ||
| Médiane (mois) (IC à 95 %) |
12,3 (9,5 ; 13,4) |
7,2 (5,6 ; 7,5) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) b | 0,58 (0,46 ; 0,72) | |
| Critères d'évaluation secondaires a, f | ||
| Survie globale (OS) g | ||
| Médiane (mois) (IC à 95 %) |
22,3 (20,3 ; NE) |
17,4 (15,0 ; 19,8) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) b | 0,70 (0,55 ; 0,90) (valeur de p = 0,0050e) |
|
| Taux de réponse objective (ORR) | 172 (69,6 %) | 124 (50,0 %) |
| (IC à 95 %) pour l'ORRc | (63,5 % ; 75,3 %) | (43,6 % ; 56,4 %) |
| Différence d'ORR (%) (IC à 95 %) d |
19,6 (11,0 ; 28,3) | |
| Meilleure réponse globale | ||
| Réponse complète | 39 (15,8 %) | 26 (10,5 %) |
| Réponse partielle | 133 (53,8 %) | 98 (39,5 %) |
| Maladie stable | 44 (17,8 %) | 92 (37,1 %) |
| Durée de réponse (DoR) | ||
| Médiane de DoR (mois) IC à 95 % de la médiane |
13 (11,1 ; 16,6) |
9,2 (7,5 ; 12,8) |
NE = non évaluable
a Évaluée et confirmée par l'investigateur (Inv) en utilisant les critères RECIST v1.1
b Analyse stratifiée par région géographique et classification des métastases (stade de la maladie)
c En utilisant la méthode de Clopper-Pearson
d En utilisant la méthode de Hauck-Anderson
e La valeur de p pour l'OS (0,0050) a franchi la limite pré-spécifiée (p value <0,0499)
f La date de cut-off des données pour la mise à jour de l'analyse de la PFS et des critères d'évaluation secondaires ORR, meilleur réponse globale et DoR est le 16 janvier 2015. La durée médiane de suivi était de 14,2 mois.
g La date de cut-off des données pour l'analyse finale de l'OS est le 28 août 2015 et la durée médiane de suivi était de 18,5 mois.
L'analyse principale de l'étude GO28141 a été conduite à la date de cut-off du 9 mai 2014.
Une amélioration significative du critère d'évaluation principal, la PFS évaluée par l'investigateur, a été observée chez les patients traités dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport aux patients traités dans le bras placebo associé au vemurafenib (HR= 0,51 (0,39 ; 0,68); p < 0,0001). La médiane de la PFS estimée par l'investigateur était de 9,9 mois pour le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 6,2 mois pour le bras placebo associé au vemurafenib.
La médiane de la PFS estimée par le comité de revue indépendant était de 11,3 mois pour le bras Cotellic associé au vemurafenib versus 6,0 mois pour le bras placebo associé au vemurafenib (HR= 0,60 (0,45 ; 0,79); p = 0,0003). Le taux de réponse objective (ORR) dans le bras Cotellic associé au vemurafenib était de 67,6 % versus 44,8 % dans le bras placebo associé au vemurafenib. La différence d'ORR était de 22,9 % (p < 0,0001).
L'analyse finale de la survie globale dans l'étude GO28141 a été réalisée à la date de cut-off des données du 28 août 2015. Une amélioration significative de la survie globale a été observée chez les patients traités dans le bras Cotellic associé au vemurafenib par rapport au bras placebo associé au vemurafenib (Figure 1). Les estimations des taux de survie globale à 1 an (75 %) et 2 ans (48 %) dans
le bras Cotellic associé au vemurafenib étaient supérieures à celles du bras placebo associé au vemurafenib (respectivement, 64 % et 38 %).
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale finale – Population en intention de traiter (date de cut-off : 28 août 2015)
Figure 2 : Forest plot des Hazard Ratios des analyses en sous-groupe de la survie globale finale – Population en intention de traiter (date de cut-off : 28 août 2015)
L'état de santé général/qualité de vie liée à la santé rapporté par le patient a été mesuré en utilisant le questionnaire de qualité de vie EORTC-Core 30 (QLQ-C30). Les résultats dans tous les domaines fonctionnels et la plupart des symptômes (perte de l'appétit, constipation, nausées et vomissements, dyspnée, douleurs, fatigue) ont montré que la moyenne des variations par rapport aux valeurs de référence était similaire entre les deux bras de traitement et n'ont pas montré de variation cliniquement significative (tous les résultats montrent une variation ≤ 10 points par rapport aux valeurs de référence).
Etude NO25395 (BRIM-7)
L'efficacité de Cotellic a été évaluée lors d'une étude de phase Ib, NO25395, menée dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association au vemurafenib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
129 patients ont été traités par Cotellic et le vemurafenib dans cette étude : 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement par vemurafenib. Parmi les 63 patients naïfs de traitement i-BRAF, 20 patients avaient reçu un traitement systémique antérieur du mélanome avancé, en majorité une immunothérapie (80 %).
Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141. Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 16 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 14,3 mois. La PFS médiane a été de 13,8 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de survie de 20,6 mois.
Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vemurafenib (n=66). La durée médiane de la réponse a été de 6,8 mois. La PFS médiane a été de 2,8 mois chez ces patients, avec une durée médiane de suivi de 8,1 mois.
Chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, la médiane de la survie globale était de 28,5 mois (IC 95 % : 23,3 ; 34,6). Chez les patients ayant progressé sous vemurafenib, la médiane de la survie globale était de 8,4 mois (IC 95 % : 6,7 ; 11,1).
Population pédiatrique
Une étude de phase I/II, multicentrique, ouverte, d'escalade de dose a été menée chez des patients pédiatriques (< 18 ans, n=55) afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Cotellic. L'étude a inclus des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides avec activation connue ou potentielle des voies RAS/RAF/MEK/ERK, pour lesquelles le traitement de référence s'est avéré inefficace ou non toléré ou pour lesquelles il n'existe aucune alternative thérapeutique de référence. Les patients ont été traités avec des doses allant jusqu'à 60 mg de Cotellic administrées par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 28 jours. Le taux de réponse globale était faible avec seulement 2 réponses partielles (3,6%).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
alopécie
anémie
arthralgie
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
dermatite acnéiforme
diarrhée
frisson
hyperkératose
hypertension
hémorragie
hémorragie gastro-intestinale
hémorragie intracrânienne
nausée
photosensibilité
rétinopathie séreuse
vision trouble
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée maculopapuleuse
état fébrile
Source : ANSM
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