Cyclophosphamide 500 mg poudre pour solution injectable/pour perfusion

Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1200 mg/m chez l'enfant et de 500 à 4000 mg/m chez l'adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées:

• sur 1 à 3 jours à chaque cycle,

• ou en deux injections à 7 jours d'intervalle.

En association avec d'autres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l'intervalle entre deux cycles.

L'utilisation d'agents stimulant l'hématopoïèse (facteurs de croissance granulocytaire et facteurs de croissance de l'érythropoïèse) doit être envisagée pour réduire le risque de complications liées à la myélosuppression et/ou faciliter l'administration de la posologie voulue.

Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolisme hépatique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ou intraveineuse.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu'il puisse exister des différences de clairance en fonction du système de dialyse utilisé. Chez les patients requérant une dialyse, il convient de laisser un intervalle conséquent entre l'administration du cyclophosphamide et la dialyse. Voir rubrique 4.4.

Patients âgés :

Chez les sujets âgés, la prise en charge des toxicités et la nécessité d'ajuster la posologie doivent prendre en compte l'incidence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale, cardiaque ou d'autres organes, de maladies concomitantes ou de changement de traitements médicamenteux dans cette population.

Mode d'administration

Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence l'absence de particules et d'une décoloration, dès lors que la solution et le contenant le permettent.

Afin de préparer une solution isotonique prête à l'emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0,9% de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer ou une solution glucosée à 5%. La solution reconstituée ne doit pas dépasser une concentration de 2 %.

La voie d'administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). La perfusion sur 24 heures est également possible. L'administration du cyclophosphamide doit s'effectuer très lentement afin de réduire le risque d'effets indésirables qui semblent dépendants du rythme d'administration (par exemple, œdème facial, céphalées, congestion nasale, brûlures du cuir chevelu). La durée de la perfusion est fonction du volume et du type de liquide à perfuser.

Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). Le médicament doit être complètement dissout avant administration parentérale.

Il est recommandé d'associer l'administration d'Uromitexan (Mesna) à partir de 600 mg/m/j et/ou d'assurer une hydratation suffisante (absorption ou perfusion) pendant ou immédiatement après la prise du traitement pour réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicité des voies urinaires. Pour cette raison, l'administration du cyclophosphamide doit s'effectuer le matin. Voir rubrique 4.4.

Dans certains cas (capital veineux altéré), la voie intramusculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume. Le cyclophosphamide doit alors être reconstitué avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0.9 %). La solution de cyclophosphamide reconstituée avec de l'eau est hypotonique et ne doit pas être administrée directement.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement (voir rubrique 4.9).

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et être considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du risque tératogène du cyclophosphamide et du potentiel génotoxique et mutagène, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'administration de cyclophosphamide (voir rubrique 4.4).

Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l'animal indiquent que l'exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux d'implantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu'une fertilisation ou une grossesse est envisagée après l'arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain n'est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et embryolétal du cyclophosamide (voir rubrique 5.3). Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le cyclophosphamide a un effet génotoxique et peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes.

En clinique, des cas de malformations avec un tableau malformatif assez homogène (anomalies de membres, atteintes de l'œil, craniosténoses, dysmorphies faciales, atteintes du système nerveux central à type d'hydrocéphalie et microcéphalie) ainsi qu'un retard de croissance intra-utérin et staturo-pondéral ont été rapportés après exposition au cours de la grossesse, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur. Des cas de morts intra-utérines ont été rapportés chez des femmes enceintes traitées par cyclophosphamide.

Des effets fœtotoxiques d'ordre hématologique ont été rapportés chez le nouveau-né (dont une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, voire une pancytopénie ou une hypoplasie médullaire sévère) ainsi que des troubles respiratoires à la naissance Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est donc conseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, au moins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Les données issues de modèles animaux suggèrent que la majoration du risque de fausses couches et de malformations persiste à l'arrêt du cyclophosphamide, tant qu'il existe des ovocytes/follicules ayant été exposés au cyclophosphamide pendant leurs phases de maturation. Voir rubrique 4.4, Génotoxicité.

Par conséquent, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Ainsi, à l'instauration du traitement :

• les patientes doivent être informées du risque pour le fœtus en cas d'exposition au cours de la grossesse ;

• il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de cyclophosphamide ;

• les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. En raison du potentiel génotoxique, l'homme traité (ou sa partenaire) doit utiliser une contraception efficace.

En cas de suspicion ou de survenue de grossesse au cours du traitement ou après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d'informer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le fœtus, et de l'orienter vers un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal spécialisé, ciblé sur les malformations décrites avec le cyclophosphamide est nécessaire ; ainsi qu'une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Allaitement

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d'effets indésirables graves pour le nouveau-né (plusieurs cas de neutropénie, de thrombocytopénie, de diminution du taux d'hémoglobine et de diarrhée ont été rapportés chez des enfants nourris au sein par des femmes traitées par le cyclophosphamide), l'allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut être à l'origine d'une stérilité pour les deux sexes. L'apparition éventuelle d'une stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l'âge des patientes à l'initiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Les patients traités par cyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité de conservation des gamètes avant l'initiation du traitement.

Femmes

Les études montrent qu'un pourcentage important des patientes traitées par cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notamment une oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une réduction de la sécrétion d'œstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée) (voir rubrique 4.4).

Hommes

Les études montrent qu'un pourcentage important de patients traités par cyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuvent être associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone. Un certain degré d'atrophie testiculaire peut être observé (voir rubrique 4.4).