Cyramza 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents anti-néoplasiques, inhibiteurs de VEGF/VEGFR (Facteur de croissance endothélial vasculaire), Code ATC : L01FG02.
Mécanisme d'action
Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain dont l'action bloque spécifiquement le récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 stimulée par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer gastrique
RAINBOW
RAINBOW, une étude internationale, randomisée, en double-aveugle de Cyramza plus paclitaxel contre placebo plus paclitaxel, a été menée sur 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, avec ou sans anthracycline. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG). Les patients devaient avoir présenté
une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (moins de 6 mois contre au moins 6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de
28 jours.
Une majorité (75 %) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25 % restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Les deux-tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66,8 %). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes : l'âge médian était de 61 ans ; 71 % des patients étaient de sexe masculin; 61 % étaient d'origine caucasienne ; 35 % étaient d'origine asiatique ; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39 % des patients et de 1 pour 61 % des patients ; 81 % des patients avaient une maladie mesurable et 79 % un cancer gastrique; 21 % avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76 %) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines ; pour les patients traités par placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines. La dose-intensité relative médiane de Cyramza a été de 98,6 % et pour le placebo de 99,6 %. La dose-intensité relative médiane du paclitaxel a été de 87,7 % dans le bras Cyramza plus paclitaxel et de 93,2 % dans le bras placebo plus paclitaxel. Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes : 12 % des patients traités par Cyramza plus paclitaxel contre 11 % des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9 % des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46,0 % des patients recevant le placebo plus paclitaxel.
La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,807 ; IC 95 % : 0,678 à 0,962 ; p=0,0169). Une augmentation de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et
7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635 ; IC 95 % : 0,536 à 0,752 ; p<0,0001). Une augmentation de la médiane de la SSP de 1,5 mois a été observée dans le groupe Cyramza plus paclitaxel : 4,4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) était augmenté de manière statistiquement significative chez les patients recevant Cyramza plus paclitaxel par rapport aux patients recevant le placebo plus paclitaxel (rapport des cotes 2,140 ; IC 95 % : 1,499 à 3,160 ; p=0,0001). Le taux de réponse objective dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27,9 % et dans le groupe placebo plus paclitaxel de 16,1 %. Des améliorations de la survie globale et de la SSP ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Synthèse des données d'efficacité - population en intention de traiter (ITT)

	Cyramza plus paclitaxel N=330	Placebo plus paclitaxel N=335
Survie globale, mois
Médiane (IC 95 %)	9,6 ( 8,5 ; 10,8)	7,4 (6,3 ; 8,4)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,807 (0,678 ; 0,962)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	0,0169
Survie sans progression, mois
Médiane (IC 95 %)	4,4 (4,2 ; 5,3)	2,9 (2,8 ; 3,0)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,635 (0,536 ; 0,752)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	<0,0001
Taux de réponse objective (RC+RP)
Pourcentage (IC 95 %)	27,9 (23,3 ; 33,0)	16,1 (12,6 ; 20,4)
Odd ratio	2,140 (1,449 ; 3,160)
Valeur p stratifiée selon le test CMH	0,0001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP = réponse partielle, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel dans l'étude RAINBOW
REGARD
REGARD, une étude internationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé au meilleur traitement symptomatique (Best Supportive Care, BSC) à un placebo associé au BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou
Délai depuis randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
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2
0
3
3 1
1
3
4
70
104 5
1
8
8
1 1
3
3
7
3
2
1
5
3
3 21 5 3
259
8
4
3
0
5
214 124
Cyramza+Paclitaxel
Placebo+Paclitaxel
_NumberatRisk TimeSinceRandomization(Months)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 230.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Cyramza+Paclitaxel
Placebo+Paclitaxel
Délai depuis randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
métastatique (y compris un adénocarcinome de la JGO) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la SG et les critères d'évaluation secondaires incluaient la SSP. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour une maladie métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière
dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤ 1,5 mg/dL et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤ 3 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe placebo (n= 117) toutes les
2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur les critères suivants : par perte de poids au cours des 3 mois précédents (≥ 10 % contre < 10 %), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus JGO).
Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables à l'inclusion. Le Performance Status ECOG était de 1 pour 72 % des patients. Aucun patient ayant un score de cirrhose Child-Pugh B ou C n'a été inclus dans l'étude REGARD. Onze pour cent des patients traités par Cyramza et 6 % des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ;
IC 95 % : 0,603 à 0,998 ; p= 0,0473), correspondant à une diminution de 22 % du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR 0,483 ; IC 95 % : 0,376 à 0,620 ; p<0,0001), correspondant à une diminution de 52 % du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la SSP médiane à 2,1 mois pour Cyramza contre 1,3 mois pour le placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10 : Résumé des données d'efficacité - Population en ITT

	Cyramza N=238	Placebo N=117
Survie globale, en mois
Médiane (IC 95 %)	5,2 (4,4 ; 5,7)	3,8 (2,8 ; 4,7)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,776 (0,603 ; 0,998)
Valeur p du test log-rank stratifié	0,0473
Survie sans progression, en mois
Médiane (IC 95 %)	2,1 (1,5 ; 2,7)	1,3 (1,3 ; 1,4)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,483 (0,376 ; 0,620)
Valeur p du test log-rank stratifié	<0,0001
Taux de SSP à 12 semaines % (IC 95 %)	40,1 (33,6 ; 46,4)	15,8 (9,7 ; 23,3)

Abréviations IC = intervalle de confiance
Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza versus placebo dans l'étude REGARD
A partir d'un nombre limité de patients inclus dans l'étude REGARD et présentant un adénocarcinome gastrique ou de la JGO HER-2 positif et ceux précédemment traités par du trastuzumab (dans l'étude RAINBOW), il a été considéré qu'il était peu probable que Cyramza ait un effet néfaste ou une absence d'effet chez les patients présentant un cancer gastrique HER-2 positif. Des analyses post hoc en sous-groupes non stratifiés provenant des patients de l'étude RAINBOW précédemment traités avec du trastuzumab (n = 39) suggèrent un bénéfice en terme de survie chez ces patients (HR 0,679, 95 % IC 0,327 ; 1,419) et ont démontré un bénéfice en terme de survie sans progression (SSP) (HR 0,399, 95% IC 0,194 ; 0,822).
Cancer colorectal
RAISE
RAISE est une étude internationale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Les patients devaient présenter des fonctions hépatique, rénale et de coagulation adéquates. Les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquis non contrôlés, ayant eu récemment un incident hémorragique sévère (Grade ≥3) ou ayant eu un événement thrombotique artériel (ETA) au cours des 12 mois précédant la randomisation ont été exclus. Les patients ayant présenté l'un des incidents suivants pendant le traitement de première intention par bévacizumab ont également été exclus : ETA, hypertension de Grade 4, protéinurie de Grade 3, événement hémorragique de Grade 3-4 ou perforation intestinale.
Au total, 1 072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. Tous les médicaments ont été administrés par voie intraveineuse. La posologie de FOLFIRI était la suivante : irinotécan 180 mg/m² administré en
0
0
3
7
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1
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6
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P
_{Nombre de patients à risque} Délai depuis randomisation (mois)
90 minutes et acide folinique 400 mg/m² administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m² en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2 400 mg/m² administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ayant arrêté un ou plusieurs composants du traitement pour cause d'effet indésirable ont été autorisés à poursuivre le traitement avec les autres composants du traitement
jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la Survie Globale (SG) et les critères d'évaluation secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Objective (TRO) et la qualité de vie (QdV) évaluée au moyen du questionnaire QLQ-C30 de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). La randomisation a été stratifiée par région géographique, par statut KRAS de la tumeur (type muté ou sauvage) et par le Délai Avant Progression de la maladie (DAP) après l'instauration du traitement de première intention (< 6 mois versus ≥ 6 mois).
Les caractéristiques initiales et démographiques de la population en ITT étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 62 ans et 40 % des patients avaient au moins 65 ans ; 57 % des patients étaient des hommes ; 76 % étaient d'origine caucasienne et 20 % d'origine asiatique ; 49 % avaient un PS ECOG de 0 ; 49 % des patients présentaient des tumeurs exprimant le gène KRAS muté ; et 24 % des patients avaient un DAP < 6 mois après le début du traitement de première intention. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 54 % des patients traités par Cyramza plus FOLFIRI et à 56 % des patients traités par placebo plus FOLFIRI.
Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0,844 ; IC 95 % : 0,730 à 0,976 ; p=0,0219). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1,6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI : 13,3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11,7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0,793 ; IC 95 % : 0,697 à 0,903 ; p=0,0005). Il y avait une augmentation de la médiane de la Survie Sans Progression (SSP) de 1,2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI : 5,7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4,5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 11 et les figures 4 et 5.
Des analyses prédéfinies de la SG et de la SSP par facteurs de stratification ont été réalisées. Le HR de la SG était de 0,82 (IC 95 % : 0,67 à 1,0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0,89 (IC 95 % : 0,73 à 1,09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté. Pour les patients ayant un DAP ≥ 6 mois après l'instauration du traitement de première intention, le HR de la SG était de 0,86 (IC 95 % : 0,73 à 1,01) et de 0,86 (IC 95 % : 0,64 à 1,13) chez les patients ayant un DAP
< 6 mois après l'instauration du traitement de première intention. Les analyses en sous-groupes prédéfinis pour la SSP et la SG en fonction de l'âge (<65 et ≥65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du PS ECOG (0 ou ≥ 1), du nombre d'organes atteints, de la présence de métastases exclusivement hépatiques, du site de la tumeur primitive (côlon ou rectum), des taux d'antigène carcino-embryonnaire (<200 μg/L, ≥200 μg/L), ont toutes démontré un effet du traitement en faveur de Cyramza plus FOLFIRI par rapport au placebo plus FOLFIRI. Pour 32 des 33 analyses en sous-groupes prédéfinis de la SG, le HR était < 1,0. Le seul sous-groupe ayant un HR > 1 comprenait les patients ayant présenté une progression de la maladie depuis le début du traitement de première ligne par bévacizumab < 3 mois (HR 1,02 [IC 95 % : 0,68 à 1,55]). Ce sous-groupe peut être considéré comme un groupe atteint d'une maladie agressive relativement réfractaire au traitement de première ligne. Dans les deux bras de traitement, les patients ayant présenté une neutropénie ont eu une médiane de Survie Globale plus longue par rapport à ceux qui n'en ont pas présenté. La SG médiane chez les patients ayant présenté tout grade de neutropénie était supérieure dans le bras ramucirumab (16,1 mois) que dans le bras placebo (12,6 mois). La SG médiane chez les patients n'ayant pas présenté une neutropénie était de 10,7 mois dans chaque bras.
Tableau 11 : Synthèse des données d'efficacité - Population en ITT

	Cyramza plus FOLFIRI N=536	Placebo plus FOLFIRI N=536
Survie globale, mois
Médiane (IC 95 %)	13,3 (12,4 ; 14,5)	11,7 (10,8 ; 12,7)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,84 (0,73 ; 0,98)
Valeur p stratifiée selon le test log- rank	0,022
Survie sans progression, mois
Médiane (IC 95 %)	5,7 (5,5 ; 6,2)	4,5 (4,2 ; 5,4)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,79 (0,70 ; 0,90)
Valeur p stratifiée selon le test log- rank	<0,001

Abréviations : IC = intervalle de confiance
Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale avec Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI dans l'étude RAISE
Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression avec Cyramza plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI dans l'étude RAISE
Le taux de réponse objective était similaire dans les deux bras de traitement (13,4 % versus 12,5 %, respectivement pour ramucirumab plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI). Le taux de contrôle de la maladie (réponse complète plus réponse partielle plus maladie stable) était numériquement supérieur chez les patients du bras ramucirumab plus FOLFIRI par rapport à celui du bras placebo plus FOLFIRI (74,1 % versus 68,8 %, respectivement). En ce qui concerne le questionnaire EORTC QLQ-C30, les patients du bras de traitement ramucirumab plus FOLFIRI ont rapporté une baisse transitoire de la qualité de vie par rapport aux patients du bras placebo plus FOLFIRI sur la plupart des échelles d'évaluation. Peu de différences entre les bras ont été rapportées après le premier mois de traitement.
CBNPC
RELAY
RELAY est une étude de phase III internationale, randomisée, en double-aveugle, comparant l'association Cyramza plus erlotinib versus l'association placebo plus erlotinib, qui a randomisé (1:1) 449 patients n'ayant pas été antérieurement traités et ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique avec délétion de l'exon 19 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou mutations activatrices de l'exon 21 (L858R) à l'entrée dans l'étude. Les patients éligibles avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ayant des métastases au niveau du SNC ou des mutations EGFR T790M connues à l'inclusion ont été exclus de l'étude. Ont également été exclus de l'étude les patients à haut risque de saignement, d'événements cardiovasculaires, dont ceux qui ont présenté un événement thrombotique artériel dans les 6 mois précédant le recrutement.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes. 77 % des patients étaient asiatiques et 22 % étaient caucasiens. Les patients traités par l'association de Cyramza avec l'erlotinib ont présenté une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) par rapport à ceux traités par l'association du placebo avec l'erlotinib (tableau 12). Des résultats homogènes ont été observés à travers les sous-groupes y compris pour les délétions de l'exon 19 et la substitution de l'exon 21 (L858R), l'âge, l'origine ethnique (chez les caucasiens, HR : 0,618 ; chez les asiatiques : HR : 0,638), les fumeurs et ceux n'ayant jamais fumé. Les données de survie globale étaient immatures au moment de l'analyse finale de la SSP (17,6 % de maturité). Les résultats d'efficacité de l'étude clinique RELAY sont présentés dans le tableau 12 et la figure 6.
Tableau 12 : Résumé des résultats d'efficacité dans l'étude RELAY – Population en intention de traiter (ITT)

	Cyramza plus erlotinib N=224	Placebo plus erlotinib N=225
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Médiane – mois (IC 95 %)	19,4 (15,38 ; 21,55)	12,4 (10,97 ; 13,50)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,591 (0,461 ; 0,760)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	< 0,0001
Survie globale intermédiaire
Nombre de décès (%)	37 (16,5)	42 (18,7)
Médiane – mois (IC 95 %)	NA	NA
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,832 (0,532 ; 1,303)
Valeur p stratifiée selon le test log-rank	0,4209
Taux de réponse objective (Réponse Complète + Réponse Partielle)
Taux – pourcentage (IC 95 %)	76 (70,8 ; 81,9)	75 (69,0 ; 80,3)
RC, n (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
RP, n (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
Durée de la réponse	N = 171	N = 168
Nombre d'événements (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Médiane – mois (IC 95 %)	18,0 (13,86 ; 19,78)	11,1 (9,69 ; 12,29)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,619 (0,477 ; 0,805)
Valeur p non stratifiée selon le test log-rank	0,0003

Abréviations : IC = intervalle de confiance, NA= non atteint, RC = réponse complète, RP = réponse partielle. Une méthode de hiérarchisation des tests a été employée pour analyser la SG. La SG a été analysée uniquement si la SSP était significative. Ces deux critères étaient protégés par le risque alpha.
Figure 6 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de Cyramza plus erlotinib versus le placebo plus erlotinib dans l'étude RELAY
REVEL
REVEL est une étude randomisée en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus docétaxel à l'association placebo plus docétaxel, chez 1 253 patients atteints d'un CBNPC épidermoïde ou non-épidermoïde localement avancé ou métastatique en progression de la maladie pendant ou après un traitement à base de sels de platine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Cyramza plus docétaxel (n=628) ou placebo plus docétaxel (n=625). La randomisation a été stratifiée par zone géographique, par sexe, par traitement de maintenance antérieur et par PS ECOG. Cyramza à la dose de 10 mg/kg ou le placebo et le docétaxel à la dose de 75 mg/m² ont été administrés par perfusion intraveineuse au jour 1 d'un cycle de 21 jours. Dans les centres d'Asie de l'Est, une dose réduite de docétaxel de 60 mg/m² tous les
21 jours a été administrée. Ont été exclus les patients ayant récemment présenté de graves saignements pulmonaires, gastro-intestinaux ou post-opératoires, présentant des signes d'hémorragie cérébrale, une atteinte tumorale des voies respiratoires majeures ou des vaisseaux sanguins, une cavitation intra-tumorale et ayant des antécédents de saignements importants ou de troubles thrombotiques non contrôlés. Ont également été exclus les patients traités par anticoagulant quelle qu'en soit la nature et/ou un traitement chronique par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens ou d'autres antiagrégants plaquettaires ou ceux qui présentaient des métastases cérébrales non traitées, cliniquement instables. L'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour était permis (voir rubrique 4.4). Un nombre limité de patients non caucasiens, en particulier des patients noirs (2,6 %) ont été traités dans le cadre de cet essai REVEL. Par conséquent les données relatives à l'utilisation du ramucirumab associé au docétaxel sont limitées chez les patients atteints d'un CBNPC avancé, ainsi que chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, une maladie cardiovasculaire et une obésité.
Les caractéristiques initiales démographiques et de la maladie étaient globalement équilibrées entre les différents bras : l'âge médian était de 62 ans ; 67% des patients étaient de sexe masculin ; 82 % étaient d'origine caucasienne, 13 % d'origine asiatique ; le PS ECOG était de 0 pour 32 % des patients et de 1 pour 67 % des patients ; 73 % des patients présentaient une histologie non-épidermoïde et 26 %, une histologie épidermoïde. Les traitements antérieurs les plus utilisés étaient le pémétrexed (38 %), la gemcitabine (25 %), les taxanes (24 %) et le bévacizumab (14 %) ; 22 % des patients avaient reçu au préalable un traitement de maintenance. La durée médiane du traitement par docétaxel était de 14,1 semaines dans le bras ramucirumab plus docétaxel (avec une médiane de 4,0 perfusions administrées) et de 12,0 semaines dans le bras placebo plus docétaxel (avec une médiane de
4,0 perfusions administrées).
Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par Cyramza plus docétaxel par rapport aux patients ayant reçu placebo plus docétaxel (Hazard Ratio [HR] 0,857 ; IC 95 % : 0,751 à 0,979 ; p=0,024). La médiane de survie a été prolongée de 1,4 mois dans le bras Cyramza plus docétaxel : 10,5 mois dans le bras Cyramza plus docétaxel et 9,1 mois dans le bras placebo plus docétaxel. Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par Cyramza plus docétaxel par rapport aux patients ayant reçu placebo plus docétaxel (HR 0,762 ; IC 95 % : 0,677 à 0,859 ; p<0,001). La SSP médiane a été prolongée de
1,5 mois dans le bras Cyramza plus docétaxel : 4,5 mois dans le bras Cyramza plus docétaxel et
3 mois dans le bras placebo plus docétaxel. Une amélioration significative du taux de réponse objective a été observée chez les patients traités par Cyramza plus docétaxel par rapport à ceux ayant reçu placebo plus docétaxel (22,9% versus 13,6 %, p<0,001). L'analyse initiale de la Qualité de vie (QdV) n'a pas montré de différence entre les bras de traitement en ce qui concerne le délai avant détérioration de tous les scores sur l'échelle des symptômes du cancer du poumon LCSS (Lung Cancer Symptom Scale).
Une amélioration de la SSP et de la SG (ramucirumab plus docétaxel versus placebo plus docétaxel) a été observée dans d'importants sous-groupes. Les résultats par sous-groupe pour la SG étaient les suivants : histologie non épidermoïde (HR 0,83 ; IC 95 % : 0,71 à 0,97 ; SG médiane [SGm] : 11,1 versus 9,7 mois) et histologie épidermoïde (HR 0,88 ; IC 95 %: 0,69 à 1,13 ; SGm : 9,5 versus
8,2 mois) ; patients ayant bénéficié d'un traitement de maintenance antérieur (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,51 à 0,93 ; SGm : 14,4 versus 10,4 mois) ; délai depuis le début du traitement antérieur <9 mois (HR 0,75 ; IC 95 % : 0,64 à 0,88 ; SGm : 9,3 versus 7,0 mois) ; patients de moins de 65 ans (HR 0,74 ; IC 95 % : 0,62 à 0,87 ; SGm : 11,3 versus 8,9 mois). Une tendance à la baisse d'efficacité liée à l'âge
avancé a été observée chez les patients traités par ramucirumab plus docétaxel dans le traitement du CBNPC avancé dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1). Aucune différence n'a été observée entre les bras de traitement en termes d'efficacité dans le sous-groupe des patients de 65 ans et plus (SG HR 1,10 ; IC 95 % : 0,89 à 1,36 ; SGm : 9,2 versus 9,3 mois, voir rubrique 4.4), dans celui des patients pré-traités par des taxanes (HR 0,81 ;
IC 95 % : 0,62 à 1,07 ; SGm : 10,8 versus 10,4 mois) et dans celui des patients pour lesquels le délai écoulé depuis le début du traitement précédent ≥ 9 mois (HR 0,95 ; IC 95 % : 0,75 à 1,2 ; SGm :13,7 versus 13,3 mois). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13 : Synthèse des données d'efficacité - Population en ITT

	Cyramza plus docétaxel N=628	Placebo plus docétaxel N=625
Survie globale, mois
Médiane - mois (IC 95 %)	10,5 (9,5 ; 11,2)	9,1 (8,4 ; 10,0)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,857 (0,751 ; 0,979)
Valeur p stratifiée du test log-rank	0,024
Survie sans progression, mois
Médiane (IC 95 %)	4,5 (4,2 ; 5,4)	3,0 (2,8 ; 3,9)
Hazard Ratio (IC 95 %)	0,762 (0,677 ; 0,859)
Valeur p stratifiée du test log-rank	< 0,001
Taux de réponse objective (RC + RP)
Taux - pourcentage (IC 95 %)	22,9 (19,7 ; 26,4)	13,6 (11,0 ; 16,5)
Valeur p stratifiée du CMH	< 0,001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, RP= réponse partielle, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Figure 7 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza plus docétaxel versus le placebo plus docétaxel dans l'étude REVEL
Figure 8 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression de Cyramza plus docétaxel versus placebo plus docétaxel dans l'étude REVEL
Carcinome hépatocellulaire
REACH-2
REACH-2 était une étude internationale, randomisée, en double-aveugle, comparant l'association de Cyramza avec un BSC versus l'association du placebo avec un BSC, dans laquelle 292 patients atteints d'un CHC avec une AFP sérique ≥ 400 ng/mL à l'entrée dans l'étude ont été randomisés (2:1). Les patients inclus dans l'étude avaient une progression de leur maladie sous ou après traitement par sorafénib ou étaient intolérants au sorafénib. Les patients éligibles avaient un Child Pugh A (score < 7), une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min et un PS ECOG de 0 ou 1. De plus, les patients étaient soit à un stade B selon la classification de Barcelone (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) et n'étaient plus éligibles à un traitement loco-régional, soit à un stade C selon la classification BCLC. Les patients présentant des métastases cérébrales, des atteintes leptoméningées, une compression médullaire non contrôlée, un antécédent ou un épisode en cours d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative, un saignement de varices grave dans les 3 mois précédant le traitement, ou des varices gastriques ou œsophagiennes à haut risque de saignement, ont été exclus des études cliniques. Le critère principal était la survie globale. La valeur seuil requise d'élévation de l'AFP pour l'inclusion dans l'étude de REACH-2 a été déterminé sur la base des résultats de survie d'un sous-groupe pré-spécifié, d'une analyse exploratoire de l'étude REACH, étude de phase III précédemment terminée qui avait apporté des données supplémentaires chez 565 patients atteints de CHC, randomisés (1:1) traités soit par Cyramza et un BSC soit par le placebo et un BSC, qui avaient une progression de la maladie sous ou après traitement par sorafénib.
Dans REACH-2, les caractéristiques démographiques et celles de la maladie des patients à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras, excepté pour l'AFP, dont le taux était plus bas dans le bras placebo. Les patients traités par Cyramza ont présenté une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport à ceux traités par placebo (tableau 14). Dans REACH-2, le principal résultat d'efficacité s'appuyait sur une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par Cyramza par rapport à ceux traités par placebo. L'effet relatif du traitement (évalué par le HR) par Cyramza par rapport au placebo était globalement homogène à
travers les sous-groupes, y compris pour l'âge, l'origine ethnique, l'étiologie de la maladie et la raison de l'arrêt du sorafénib (maladie progressant versus intolérance). Une relation exposition/efficacité pertinente a été observée pour le ramucirumab dans REACH-2 (voir rubrique 5.2). Les résultats d'efficacité de REACH-2 sont présentés dans le tableau 14 et la figure 9.
Tableau 14 : Résumé des données d'efficacité dans REACH-2 – Population en intention de traiter (ITT)

	Cyramza N=197	Placebo N=95
Survie globale, mois
Médiane (IC 95 %)	8,51 (7,00 ; 10,58)	7,29 (5,42 ; 9,07)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,710 (0,531 ; 0,949)
Valeur de p stratifiée selon le test log-rank	0,0199
Survie sans progression, mois
Médiane (IC 95 %)	2,83 (2,76 ; 4,11)	1,61 (1,45 ; 2,69)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,452 (0,339 ; 0,603)
Valeur de p stratifiée selon le test log-rank	<0,0001
Taux de réponse objective (RC + RP)
TRO % (IC 95 %)	4,6 (1,7 ; 7,5)	1,1 (0,0 ; 3,1)
Valeur de p	0,1697

Abréviations : IC = intervalle de confiance, RC= réponse complète, TRO = taux de réponse objective et RP = réponse partielle
Figure 9 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale de Cyramza versus placebo dans l'étude REACH-2
Patients avec indice de performance (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2
Les patients avec un indice ECOG ≥ 2 ayant été exclus des études pivots dans toutes les indications, la sécurité et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients n'est pas connue.
Immunogénicité
Des recherches d'anticorps anti-médicament (AAMs) ont été effectuées à différents moments sur les patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été testés : 527 patients du groupe ramucirumab et 429 patients traités par le bras contrôle. Onze patients traités par ramucirumab (2,2 %) et deux patients du groupe contrôle (0,5 %) ont développé des AAMs. Aucun des patients avec AAMs n'a développé de réaction liée à la perfusion. Aucun
patient n'avait d'anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des AAMs sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Cyramza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'adénocarcinome gastrique, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique et le cancer du foie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
La sécurité et la pharmacocinétique (PK) du ramucirumab, en monothérapie, ont été évaluées dans l'étude I4T-MC-JVDA, une étude de phase I, multicentrique, en ouvert, chez des patients pédiatriques et jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans pour déterminer la dose recommandée pour la phase II (RP2D). L'étude comprenait deux parties. Dans la Partie A, le ramucirumab était administré à la dose de
8 mg/kg ou 12 mg/kg par voie intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines à 23 patients ayant des tumeurs récidivantes ou réfractaires hors SNC. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte. Il a été déterminé que la RP2D était de 12 mg/kg lorsque le ramucirumab est administré toutes les
2 semaines. Dans la Partie B, le ramucirumab était administré à la RP2D à 6 patients avec des tumeurs récidivantes ou réfractaires du SNC pour l'évaluation de la tolérance dans cette population. Aucune réponse tumorale n'a été observée dans la Partie A ou B.