Défériprone 1 000 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de thalassémie.
Posologie
La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale, trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kilogramme de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir les posologies recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans les tableaux suivants.
Pour obtenir une dose d'environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans les tableaux suivants en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par incréments de 10 kg sont présentés.
<i><b>Tableau 1a : Tableau posologique pour Ferriprox en comprimés pelliculés de 500 mg </b></i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel </b><br/><b>(kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose quotidienne totale </b><br/><b>(mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage </b><br/><b>(mg, trois fois/jour)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Nombre de comprimés </b><br/><b>(trois fois/jour)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5</td> </tr> </table><i><b>Tableau 1b : Tableau posologique pour Ferriprox en comprimés pelliculés de 1 000 mg </b></i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Poids corporel </b><br/><b>(kg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose quotidienne totale </b><br/><b>(mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Nombre de comprimés 1 000 mg*</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Midi</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">70</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 250</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 750</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> </tr> </table>- nombre de comprimés arrondi au plus près à un demi-comprimé
Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du risque potentiellement accru d'effets indésirables (voir les rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).
<i>Ajustement posologique </i>
L'action de Ferriprox pour réduire la quantité de fer dans l'organisme est directement influencée par la dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé le traitement par Ferriprox, il est recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou les autres indicateurs de la charge corporelle en fer tous les deux à trois mois, afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de chélation. Les ajustements de dose doivent adaptés en fonction de la réponse individuelle de chaque patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge corporelle en fer). L'interruption du traitement par défériprone doit être envisagée si la ferritine sérique descend au dessous de 500 µg/l.
<i>Ajustements de la dose lors de l'utilisation avec d'autres chélateurs du fer </i>
Chez les patients pour qui la monothérapie est inadaptée, Ferriprox peut être utilisé avec de la déféroxamine à la dose standard (75 mg/kg/jour) sans dépasser 100 mg/kg/jour.
Dans le cas d'insuffisance cardiaque liée au fer, Ferriprox à 75-100 mg/kg/jour doit être ajouté au traitement à la déféroxamine. Il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit de la déféroxamine.
Il n'est pas conseillé d'utiliser de manière concomitante plusieurs chélateurs du fer chez les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 500 µg/l en raison du risque d'une élimination excessive de fer.
<i>Insuffisance rénale </i>
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou grave (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sont inconnues.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave sont inconnues.
<i>Population pédiatrique </i>
Les données disponibles sont limitées quant à l'utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de 6 à 10 ans, et aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de la défériprone chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Mode d'administration
Voie orale.
Source : EMA
Contre-indications
Agranulocytose, antécédent
Allaitement
Grossesse
Immunodépression
Neutropénie
Neutropénie, antécédent
Patient VIH positif
Source : ANSM
Interactions
défériprone <> déférasiroxContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hyperchélation.
Conduite à tenir
-
défériprone <> acide ascorbiquePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Par extrapolation à partir de l’interaction avec la déféroxamine : avec l’acide ascorbique à fortes doses et par voie IV, risque d’anomalies de la fonction cardiaque, voire insuffisance cardiaque aiguë (en général réversible à l’arrêt de la vitamine C).
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
En raison de l'effet génotoxique potentiel de la défériprone (voir rubrique 5.3), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de débuter une grossesse durant le traitement par Ferriprox et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement par Ferriprox et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.
Il faut recommander aux femmes enceintes d'interrompre immédiatement la prise de défériprone (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l'allaitement doit être interrompu (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez l'animal (voir rubrique 5.3).
En raison de l'effet génotoxique potentiel de la défériprone (voir rubrique 5.3), il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de débuter une grossesse durant le traitement par Ferriprox et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
Il est recommandé aux hommes d'utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement par Ferriprox et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.
Il faut recommander aux femmes enceintes d'interrompre immédiatement la prise de défériprone (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l'allaitement doit être interrompu (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n'a été observé chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Tous autres médicaments, agents chélateurs du fer, Code ATC : V03AC02
Mécanisme d'action
La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui lie le fer dans un rapport molaire de 3:1.
Effets pharmacodynamiques
Les études cliniques ont démontré que la Ferriprox favorise l'excrétion de fer, une dose totale de
75 mg/kg par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation du Ferriprox conjointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, Ferriprox le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande excrétion de fer que l'utilisation d'un médicament seul. Les doses de Ferriprox lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études sur l'efficacité clinique ont été réalisées avec les comprimés pelliculés dosés à 500 mg.
Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Ferriprox et la déféroxamine entrainent tous deux de manière similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par analyse de régression ; p > 0,05).
Une méthode par pondération T2* d'IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de signal T2* d'IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d'IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à 20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d'l'IRM sous traitement indique que le fer est éliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d'IRM et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été documentée.
L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et-un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour ;
N = 31) ou pour passer au Ferriprox (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour ; N = 29). Sur la période des 12 mois de l'étude, Ferriprox s'est avéré supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge
cardiaque ferrique. Les patients traités par Ferriprox ont affiché une amélioration de plus de 3 ms des valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 ms chez les patients traités par déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en unités absolues (%) dans le groupe sous Ferriprox, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes ; p = 0,003).
L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans par Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour Ferriprox par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez 2 patients traités par Ferriprox (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe Ferriprox que dans le groupe déféroxamine (4 % versus 20 %, p = 0,007).
Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études commanditées par l'entreprise, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les patients traités par Ferriprox par rapport à ceux traités par déféroxamine.
Une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l'effet du traitement concomitant Ferriprox et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à
20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours par semaine) et du Ferriprox (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la ferritine sérique (1 574 µg/l à 598 µg/l avec le traitement concomitant contre 1 379 µg/l à 1 146 µg/l avec la déféroxamine en monothérapie, p<0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie concomitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p< 0.001).
L'étude LA37-1111 a été menée afin d'évaluer les effets d'une dose unique thérapeutique de défériprone (33 mg/kg) et d'une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de l'intervalle QT chez des sujets sains. L'écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms (95 % de la LSC unilatérale : 7,19 ms) pour l'écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le placebo. Il a été conclu que Ferriprox ne prolongeait pas de manière significative l'intervalle QT.
Mécanisme d'action
La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui lie le fer dans un rapport molaire de 3:1.
Effets pharmacodynamiques
Les études cliniques ont démontré que la Ferriprox favorise l'excrétion de fer, une dose totale de
75 mg/kg par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation du Ferriprox conjointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, Ferriprox le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande excrétion de fer que l'utilisation d'un médicament seul. Les doses de Ferriprox lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études sur l'efficacité clinique ont été réalisées avec les comprimés pelliculés dosés à 500 mg.
Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Ferriprox et la déféroxamine entrainent tous deux de manière similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par analyse de régression ; p > 0,05).
Une méthode par pondération T2* d'IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de signal T2* d'IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d'IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à 20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d'l'IRM sous traitement indique que le fer est éliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d'IRM et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été documentée.
L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et-un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour ;
N = 31) ou pour passer au Ferriprox (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour ; N = 29). Sur la période des 12 mois de l'étude, Ferriprox s'est avéré supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge
cardiaque ferrique. Les patients traités par Ferriprox ont affiché une amélioration de plus de 3 ms des valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 ms chez les patients traités par déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en unités absolues (%) dans le groupe sous Ferriprox, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes ; p = 0,003).
L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans par Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour Ferriprox par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez 2 patients traités par Ferriprox (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe Ferriprox que dans le groupe déféroxamine (4 % versus 20 %, p = 0,007).
Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études commanditées par l'entreprise, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les patients traités par Ferriprox par rapport à ceux traités par déféroxamine.
Une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l'effet du traitement concomitant Ferriprox et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à
20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours par semaine) et du Ferriprox (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la ferritine sérique (1 574 µg/l à 598 µg/l avec le traitement concomitant contre 1 379 µg/l à 1 146 µg/l avec la déféroxamine en monothérapie, p<0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie concomitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p< 0.001).
L'étude LA37-1111 a été menée afin d'évaluer les effets d'une dose unique thérapeutique de défériprone (33 mg/kg) et d'une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de l'intervalle QT chez des sujets sains. L'écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms (95 % de la LSC unilatérale : 7,19 ms) pour l'écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le placebo. Il a été conclu que Ferriprox ne prolongeait pas de manière significative l'intervalle QT.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable
- Commercialisé
FERRIPROX 1000 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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