Délafloxacine (méglumine) 450 mg comprimé

Après l'administration orale d'une dose de 450 mg de délafloxacine toutes les 12 heures, la concentration à l'état d'équilibre est atteinte approximativement en 5 jours, avec une accumulation de 36 % environ après plusieurs administrations. La demi-vie de la délafloxacine administrée par voie orale est de l'ordre de 14 heures. La pharmacocinétique de la délafloxacine est comparable chez les patients présentant des IBAPTM ou des PC et chez les volontaires sains.
Absorption
La concentration plasmatique maximale de délafloxacine est atteinte dans l'heure environ qui suit l'administration orale chez des patients à jeun. Les comprimés de 450 mg et la formulation IV de 300 mg sont bioéquivalents pour l'exposition totale (ASC). La délafloxacine peut être administrée avec ou sans nourriture, l'exposition systémique totale (ASC_∞) étant identique chez les patients à jeun et chez ceux recevant un repas riche en graisses et en calories.
Distribution
Le volume de distribution de la délafloxacine à l'état d'équilibre est d'environ 40 L, soit un volume comparable à la quantité totale d'eau contenue dans l'organisme. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine avoisine 84 % ; elle se lie principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine n'est pas influencée significativement par le degré d'insuffisance rénale.
Après administration IV de 7 doses de 300 mg de délafloxacine à 30 volontaires sains, l'ASC_0-12 moyenne de la délafloxacine 3,6 h*µg/mL) dans les macrophages alvéolaires a été de 83% de l'ASC_0-12 du plasma libre et l‘ASC_0-12 moyenne de la délafloxacine (2,8 h* µg/mL) du fluide endo-alvéolaire a été de 65% de l'ASC_0-12 du plasma libre.
Biotransformation
La glucuronidation est la principale voie métabolique de la délafloxacine, moins de 1 % de la dose administrée subissant un métabolisme oxydatif. La glucuronidation de la délafloxacine est principalement médiée par les isoenzymes UGT1A1, UGT1A3 et UGT2B15. Le médicament mère inchangé est le principal composant retrouvé dans le plasma. Il n'y a pas de métabolite circulant significatif (moyenne = 9,6 %) chez l'Homme.
Les données in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement pertinentes , la délafloxacine n'inhibe pas les cytochromes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, ni les isoenzymes des UDP-glucuronosyltransférases, UGT1A1 et UGT2B7. La délafloxacine ne provoque pas d'induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 et CYP3A4/5.
De même, aux concentrations cliniquement pertinentes, la délafloxacine n'inhibe pas les transporteurs
MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K et BSEP. La
délafloxacine est un substrat probable de la BCRP.
Élimination
Après l'administration orale d'une dose unique de délafloxacine marquée au ¹⁴C, 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines sous forme de délafloxacine inchangée et de métabolites glucuronides, et 48 % dans les selles sous forme inchangée.
Patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²)
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas altérés chez les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²).
Insuffisance hépatique
Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique de la délafloxacine n'a été observé après son administration à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh) en comparaison à des sujets sains contrôles ayant des caractéristiques similaires. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire.
Insuffisance rénale
Après l'administration orale d'une dose unique de 400 mg, l'exposition totale (ASC_t) moyenne chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère était environ 1,5 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains, tandis que chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère,
l'exposition systémique totale était comparable à celle des sujets sains. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative d'exposition maximale (C_max) entre les insuffisants rénaux et les sujets sains.
Les adaptations posologiques requises lors d'insuffisance rénale sont décrites à la rubrique 4.2.
Patients âgés
L'âge n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la délafloxacine, et il n'est donc pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'âge.
Population pédiatrique
Aucun essai clinique n'a été mené chez des patients pédiatriques recevant de la délafloxacine.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la délafloxacine liée au sexe n'a été observée chez des sujets sains ou chez des patients présentant des IBAPTM ou des PC. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe.

Des études de toxicité à doses répétées menées chez des rats et des chiens ont principalement mis en évidence des effets gastro-intestinaux, dont une dilatation du cæcum (administration orale uniquement), des selles anormales et une diminution de la prise alimentaire et/ou une perte de poids chez les rats, et des vomissements, une salivation et des selles anormales/une diarrhée chez les chiens. En outre, dans l'étude pivot IV de 4 semaines réalisée chez des chiens, des augmentations des taux sériques d'ALAT et de PA et des diminutions des taux de protéines totales et des globulines, ont été rapportées à la fin de la période de traitement chez des animaux recevant la dose la plus élevée
(75 mg/kg). Il est important de noter que les effets gastro-intestinaux et la légère augmentation des enzymes hépatiques chez les chiens n'étaient pas associés à des changements histopathologiques des tissus gastro-intestinaux et annexes (pancréas, foie). Aucun effet indésirable n'a été observé chez des rats à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition humaine, ni chez des chiens à une exposition comparable à celle de l'Homme.
Dans des études sur le développement embryofœtal menées chez des rats et des lapins, la délafloxacine n'a pas montré d'effets tératogènes, mais a causé un retard de croissance fœtale et des retards d'ossification à des doses provoquant une toxicité maternelle. Chez les rats, des effets sont survenus chez des fœtus à un niveau d'exposition (basée sur l'ASC) plus de deux fois supérieur environ à celui observé chez l'Homme ; chez les lapins, une espèce connue pour être extrêmement sensible à la toxicité maternelle des antibactériens, des effets ont en revanche été rapportés chez des fœtus à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux observés chez l'Homme.
La délafloxacine étant excrétée dans le lait, une toxicité sévère a été rapportée chez des rats nouveau-nés allaités dont la mère avait reçu de la délafloxacine pendant la gestation et l'allaitement à une dose produisant une exposition systémique environ cinq fois supérieure à celle observée chez l'Homme. Néanmoins, aucun effet de ce type ni aucune autre anomalie du développement n'est survenu dans la progéniture de mères soumises à une exposition atteignant approximativement deux fois celle observée chez l'Homme. Aucun effet n'a été détecté sur la fertilité de rats mâles et femelles à un niveau d'exposition environ cinq fois supérieur à celui observé chez l'Homme.
Aucune étude de cancérogénèse à long terme n'a été réalisée avec la délafloxacine.
Aucun risque de génotoxicité n'a été détecté in vitro, et ce risque n'a pas été révélé in vivo à la plus forte dose possible, à savoir ≥ 15 fois l'exposition plasmatique (basée sur l'ASC) estimée chez l'Homme.
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que la délafloxacine peut présenter un risque pour le(s) milieu(x) aquatique(s).