Dalbavancine (chlorhydrate) 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

La pharmacocinétique de la dalbavancine a été caractérisée chez des sujets sains, des patients et des populations particulières. Après administration de doses uniques comprises entre 140 et 1 120 mg, l’exposition systémique à la dalbavancine est proportionnelle à la dose, ce qui indique la linéarité de la pharmacocinétique de la dalbavancine. Aucune accumulation de dalbavancine n’a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses administrées une fois par semaine pendant un maximum de 8 semaines (1 000 mg au Jour 1, suivis d’un maximum de 7 doses hebdomadaires de 500 mg) à des adultes sains.
La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t1/2) était de 372 heures (intervalle de 333 à 405 heures). La pharmacocinétique de la dalbavancine peut être mieux définie avec un modèle à trois compartiments (phases de distribution α et β, suivies d’une phase d’élimination terminale). Ainsi, la demi-vie de distribution (t1/2β), qui correspond au profil concentrations-temps le plus cliniquement pertinent, s’étend de 5 à 7 jours, ce qui est cohérent avec une posologie hebdomadaire.
Le tableau 2 ci-dessous répertorie les paramètres pharmacocinétiques estimés après administration intraveineuse des schémas à deux doses et à une dose de dalbavancine, respectivement.
Tableau 2.
Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) de la dalbavancine pour les adultes, basés sur l’analyse PK de population1 Paramètre Schéma à deux doses2 Schéma à dose unique3 Cmax (mg/L) Jour 1 : 281 (52) Jour 1 : 411 (86) Jour 8 : 141 (26) ASC0-Jour 14 (mg•h/L) 18 100 (4 600) 20 300 (5 300) CL (L/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096) 1 Source : DAL-MS-01. 2 1 000 mg au Jour 1 + 500 mg au Jour 8 ; sujets de l’étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable. 3 1 500 mg ; sujets de l’étude DUR001-303 avec échantillon PK évaluable.
Le rapport concentrations plasmatiques-temps de la dalbavancine après administration des schémas à deux doses et à dose unique, respectivement, est présenté en Figure 1.
Figure 1. Concentrations plasmatiques de dalbavancine en fonction du temps chez un patient adulte présentant une infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous typique (simulation utilisant un modèle de pharmacocinétique de population) pour les schémas à une et deux doses
400 Schéma 1 500 mg le Jour 1 Concentration de dalbavancine (mg/l)
1 000 mg le Jour 1 + 500 mg le Jour 8
300
200
1 I I II l 11
100 \ \ I\ \ I \ , \ I , ...
0
1 8 15 Temps (jours)
Distribution
La clairance et le volume de distribution à l’état d’équilibre sont comparables chez les sujets sains et chez les patients présentant une infection. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était similaire au volume de liquide extracellulaire. La dalbavancine se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine, de manière réversible. Le taux de liaison de la dalbavancine aux protéines plasmatiques est de 93 % et n’est pas modifié en fonction de la concentration médicamenteuse, de l’insuffisance rénale ou de l’insuffisance hépatique. Après administration intraveineuse d’une dose unique de 1 000 mg à des volontaires sains, l’ASC dans le liquide phlycténulaire (dalbavancine liée et non liée) était d’environ 60 % de l’ASC du plasma 7 jours après administration de la dose.
Biotransformation
Les métabolites n’ont pas été observés en quantités significatives dans le plasma humain. Les métabolites hydroxy-dalbavancine et mannosyl aglycone ont été détectés dans les urines (< 25 % de la dose administrée). Les voies métaboliques responsables de la formation de ces métabolites n’ont pas été identifiées ; cependant, en raison de la contribution relativement faible du métabolisme à l’élimination totale de la dalbavancine, aucune interaction médicamenteuse intervenant par inhibition ou induction du métabolisme de la dalbavancine n’est attendue. L’hydroxy-dalbavancine et le mannosyl aglycone montrent une activité antibactérienne considérablement moindre par rapport à celle de la dalbavancine.
Élimination
Après administration d’une dose unique de 1 000 mg à des sujets sains, en moyenne 19 à 33 % de la dose de dalbavancine administrée ont été excrétés dans les urines sous forme de dalbavancine et de 8 à 12 % l’ont été sous forme de métabolite hydroxy-dalbavancine. Environ 20 % de la dose administrée ont été excrétés dans les selles.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 28 sujets adultes présentant divers degrés d’atteinte de la fonction rénale et chez 15 sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 500 mg ou de 1 000 mg de dalbavancine, la clairance plasmatique moyenne (CLT) était réduite de 11 %, 35 % et 47 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50- 79 mL/min), modérée (CLCR 30-49 mL/min) et sévère (CLCR < 30 mL/min), respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. L’ASC moyenne chez les sujets dont la clairance de la créatinine était < 30 mL/min était multipliée par deux environ. La signification clinique de la réduction de la CLT plasmatique moyenne, et l’augmentation associée de l’ASC0-∞ dans les études pharmacocinétiques menées avec la dalbavancine chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été établies. La pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets présentant une néphropathie en phase terminale et traités par dialyse régulière planifiée (3 fois/semaine) était comparable à celle observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et moins de 6 % de la dose administrée sont éliminés après 3 heures d’hémodialyse. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets adultes en insuffisance rénale, voir rubrique 4.2.
On ne dispose pas de suffisamment d’informations pour recommander une adaptation posologique chez les patients de 3 mois à 18 ans présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2. Les patients de moins de 3 mois présentant une atteinte de la fonction rénale, définie par une créatinine sérique ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ou par un volume urinaire < 0,5 mL/kg/h ou par le besoin d’une dialyse, étaient exclus des études cliniques. Pour les 18 patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois qui ont été inclus dans les études cliniques, l’intervalle de clairance de la créatinine normalisée (selon la formule de « Bedside » Schwartz) se situait entre 34 et 118 mL/min/1,73 m2. Aucune donnée pharmacocinétique observée n’est disponible chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère. L’ASC moyenne estimée de la dalbavancine pour les sujets pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR ≤ 30 mL/min/1,73 m2) était environ 13 à 30 % supérieure à celle des patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale et traités à la même dose, sur la base d’un modèle de pharmacocinétique de population.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 17 sujets en insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport à 9 sujets témoins sains appariés présentant une fonction hépatique normale. L’ASC moyenne est restée inchangée chez les sujets en insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Cependant, l’ASC moyenne a diminué de 28 % et 31 %, respectivement, chez les sujets en insuffisance hépatique modérée et sévère. La cause et la signification clinique de la diminution de l’exposition chez les sujets en insuffisance hépatique modérée et sévère sont inconnues. Pour consulter les recommandations posologiques relatives aux sujets en insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les sexes en ce qui concerne la pharmacocinétique de la dalbavancine chez des sujets sains ou chez des patients présentant une infection. Aucune adaptation posologique en fonction du sexe n’est recommandée.
Personnes âgées
L’âge n’a pas eu d’influence majeure sur la pharmacocinétique de la dalbavancine. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 4.2). L’expérience portant sur la dalbavancine chez les personnes âgées est limitée : 276 patients ≥ 75 ans ont été inclus dans des études cliniques de phase II et III. Parmi eux, 173 ont reçu de la dalbavancine. Des patients de jusqu’à 93 ans ont été inclus dans des études cliniques.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 219 patients pédiatriques (âgés de 4 jours à 17 ans, y compris des nouveau-nés prématurés [âge gestationnel de 32 à < 37 semaines ; n = 3] et à terme [âge gestationnel de 37 à 40 semaines ; n = 5]). Le modèle prévoyait que l’ASC0-120h plasmatique moyenne de la dalbavancine à la naissance chez les nouveau-nés prématurés (âge gestationnel de 32 à < 37 semaines) correspondait à environ 62 % de celle des patients adultes, tandis que l’ASC0-120h dans les groupes pédiatriques plus âgés correspondait à 84-96 % de celle des patients adultes. Toutefois, dans toutes les tranches d’âge pédiatriques, le pourcentage de patients atteignant les cibles PK/PD liées à l’activité in vivo du médicament était supérieur à 90 % pour des CMI jusqu’à 0,5 mg/L.
Tableau 3.
Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) simulés de la dalbavancine pour les enfants et les adultes, basés sur l’analyse PK de population1 Nouveau-né Nouveau- Jeune Nourrisson Jeune enfant Enfant Adolescent Adulte Paramètre prématuré né à terme nourrisson Tranche AG 26 à Naissance 1 mois à 3 mois à 2 ans à 6 ans à 12 ans à ≥ 18 ans d’âge < 37 semaines à -1 mois < 3 mois < 2 ans < 6 ans < 12 ans < 18 ans Dose 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 22,5 mg/kg 18 mg/kg 18 mg/kg 1 500 mg Cmax (mg/l) 228 (88) 305 (130) 305 (130) 306 (130) 303 (130) 258 (110) 250 (110) 417 (110) ASC0-120h 8 930 9 040 9 470 10 100 8 850 9 030 10 500 6 480 (2 000) (mg•h/l) (2 900) (3 000) (3 100) (3 300) (2 900) (3 100) (3 100) 1 Source : DAL-MS-03.

La toxicité de la dalbavancine a été évaluée après une administration intraveineuse journalière pendant un maximum de 3 mois chez des rats et des chiens. La toxicité dose-dépendante incluait des signes histologiques et biochimiques de lésions rénales et hépatiques, une réduction de la lignée rouge sanguine et une irritation au site d’injection. Chez le chien uniquement, des réactions liées à la perfusion, caractérisées par un œdème et/ou des rougeurs cutanées (non associés au site d’injection), une pâleur des muqueuses, une salivation, des vomissements, une sédation, une légère diminution de la pression artérielle et des augmentations de la fréquence cardiaque, ont été observées de manière dose-dépendante. Ces réactions étaient passagères (résolues dans l’heure suivant l’administration) et attribuées à la libération d’histamine. Le profil de toxicité de la dalbavancine chez de jeunes rats correspondait à celui précédemment observé chez des rats adultes à des niveaux de dose identiques (mg/kg/j).
Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont mis en évidence aucun effet tératogène. Chez le rat, à des expositions environ 3 fois supérieures à l’exposition clinique, une réduction de la fertilité et une augmentation de la létalité embryonnaire, une diminution du poids fœtal et de l’ossification du squelette, ainsi qu’une augmentation de la mortalité néonatale ont été observées. Chez le lapin, des cas d’avortement spontané associés à une intoxication maternelle sont survenus à des niveaux d’exposition inférieurs à celle observée chez l’humain.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée. La dalbavancine ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène lors d’une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.