Dantrolène sodique 25 mg gélule

Absorption

L'absorption gastro-intestinale du dantrolène sodique est d'environ 70 % et conduit à des concentrations plasmatiques dépendantes de la dose. Après l'administration de 25 mg de dantrolène sodique, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes après 3 à 4 heures et étaient de 0,22 µg/mL. La biodisponibilité absolue était de 83,6 % en moyenne.

Distribution

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ; la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à 4,3x10M. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de 0,4 a été mesuré.

Biotransformation

Le métabolisme dans le foie se fait par 5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne, ainsi que par réduction du groupe nitro en groupe amine suivie d'une acétylation.

La substance mère et les métabolites sont principalement excrétés par les voies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant à un ratio de 79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 % de dantrolène inchangé. Le métabolite 5-hydroxy-dantrolène est pharmacologiquement actif, tandis que l'acétylamino-dantrolène ne présente aucun effet myorelaxant.

Élimination

La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 L/h. La demi-vie biologique moyenne chez l'adulte est de 8,7 heures après une dose par voie orale de 100 mg. Chez les enfants atteints de spasticité chronique, une demi-vie d'élimination de 7,3 heures a été constatée.

La durée et l'intensité de la relaxation des muscles squelettiques chez les patients dépendent des concentrations sanguines en dantrolène sodique.

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l'administration intraveineuse ne sont pas disponibles. À la suite d'une administration intrapéritonéale, la DL50 est d'environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 128 mg/kg) et à la suite d'une administration orale, la DL50 est d'environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine 480 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n'a pu être déterminée à la suite d'une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalité insuffisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été un moindre gain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente humaine 10,8 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe, l'administration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois a entrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d'Ames avec S. typhimurium en présence et en l'absence d'activateur hépatique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu'à 60 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation des néoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, une augmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n'est pas connue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voie orale jusqu'à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour) n'a pas eu d'effets négatifs sur la fertilité ou la capacité générale de reproduction. L'administration de dantrolène à des rates (à 20 mg/kg/jour ou plus ; dose équivalente humaine 3,2 mg/kg/jour) et des lapines (à 45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jour) gravides a entrainé une augmentation de la formation unilatérale ou bilatérale de côtes surnuméraires chez les petits.