Dapagliflozine (propylèneglycol) 5 mg + metformine chlorhydrate 1000 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD15
Mécanisme d'action
Xigduo associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents et complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la dapagliflozine, un SGLT2, et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Dapagliflozine
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (K_i: 0,55 nM), sélectif et réversible de SGLT2.
L'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal avec une réduction concomitante de la réabsorption du sodium favorisant l'excrétion urinaire du glucose et la diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente donc l'apport de sodium au niveau du tubule distal, ce qui augmente le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et réduire la pression intra-glomérulaire. Ceci, combiné à une diurèse osmotique, entraîne une réduction de la surcharge volumique, une diminution de la pression artérielle et une réduction de la précharge et de la postcharge, et devrait conduire à des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque et préserver la fonction rénale. Les autres effets comprennent une augmentation de l'hématocrite et une réduction du poids corporel. Les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine ne dépendent pas uniquement de l'effet hypoglycémiant.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. De ce fait, chez les sujets ayant une glycémie normale, la dapagliflozine a une faible propension à provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine n'affecte pas la production endogène normale du glucose en réponse à l'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. Une amélioration du modèled'homéostasie pour l'évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et
est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ;
- en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation périphérique du glucose et l'utilisation au niveau du muscle ;
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Effets pharmacodynamiques
Dapagliflozine
Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sainset chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des sujets atteints de diabète de type 2. Des signes d'excrétion durable du glucose ont été constatés chez des sujets atteints de diabète de type 2 etayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les sujets présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par la dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s'élevait à environ 375 mL/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification des concentrations de sodium sériques.
L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à
7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, les diminutions des concentrations sériques d'acide urique étaient comprises entre -48,3 et -18,3 micromoles/l (de -0,87 à -0,33 mg/dL).
La pharmacodynamique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'inhibition à l'équilibre de la réabsorption rénale du glucose et le volume d'excrétion urinaire du glucose sur une période de
24 heures étaient identiques pour les deux posologies.
Metformine
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
Dans les études cliniques, l'utilisation de la metformine a été associée soit à une stabilisation du poids corporel soit à une perte de poids modeste.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
L'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine a été étudiée chez les sujets atteints de diabète de type 2, insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l'exercice physique seul, et chez les sujets insuffisamment contrôlés sous metformine seule ou en association avec un inhibiteur DPP-4 (sitagliptine), un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Le traitement par dapagliflozine et metformine à toutes les doses a donné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du taux d'HbA1c et de glycémie à jeun (GàJ) par rapport au contrôle. Les effets glycémiques pertinents d'un point de vue clinique se sont poursuivis lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 104 semaines. Les diminutions du taux d'HbA1c ont été observées dans l'ensemble des sous-groupes incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la durée de la maladie et l'indice de masse corporelle initial (IMC). En outre, à la semaine 24, des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives des variations moyennes par rapport au poids initial ont été constatées chez les sujets recevant un traitement combiné par dapagliflozine et metformine par rapport au groupe témoin. La perte de poids s'est maintenue lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à
208 semaines. De plus, le traitement par la dapagliflozine deux fois par jour associé à la metformine s'est avéré efficace et sûr chez les sujets atteints de diabète de type 2. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlés.
Dans l'étude DECLARE, la dapagliflozine en association au traitement standard a réduit les événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2.
Contrôle glycémique
Associations avec d'autres médicaments
Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des périodes d'extension de 52 semaines et de 104 semaines), la dapagliflozine 10 mg a été évalué en association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez des sujets dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité
(Tableau 3). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était respectivement de -0,32 % pour la dapagliflozine et de -0,14 % pour le glipizide. A la
semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était respectivement de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s'est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de sujets restés dans l'étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.
Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
Paramètre + metformine + metformine
Dapagliflozine Glipizide
N^b 400 401
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale^c
Différence par rapport au glipizide+ metformine^c
(IC 95 %)
7,69
-0,52
0,00^d
(-0,11, 0,11)
7,74
-0,52
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale^c
88,44
-3,22
87,60
1,44
Différence par rapport au glipizide+ metformine^c
-4,65^*
(IC 95 %)
(-5,14, -4,17)
^a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final
^b Patients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d'efficacité en cours d'étude
^c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
^d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine
* Valeur p < 0,0001
L'utilisation de la dapagliflozine en association à la metformine seule, ou à la metformine en association à la sitagliptine, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (en complément ou non d'un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableaux 4, 5 et 6). La dapagliflozine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse statistiquement significative du taux d'HbA1c à 16 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableau 4).
Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions de l'HbA1c ont été maintenues jusqu'à la semaine 102 (les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient respectivement de -0,78 % et 0,02 %) A la
semaine 48, pour la metformine en association à la sitagliptine, les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,44 % et 0,15 % respectivement. A la semaine 104 pour l'insuline (associée ou non à d'autres hypoglycémiants oraux, incluant la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale étaient diminuées de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il y a eu une augmentation de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de sujets restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.
Lors d'une analyse distincte de sujets sous insuline et metformine, des diminutions similaires du taux d'HbA1c à celles constatées chez la population totale participant à l'étude ont été observées chez les sujets traités par la dapagliflozine associée à de l'insuline et à la metformine. A la semaine 24, la variation du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine et l'insuline associées à la metformine était de -0,93 %.
Tableau 4. Résultats des études contrôlées versus placebo (LOCF^a) jusqu'à 24 semaines de dapagliflozine administrée en complément de la metformine ou de metformine et de sitagliptineTraitement combiné en complément de

Metformine1	Metformine1, b
Dapagliflozine 10 mg une fois par jour Placebo Une fois par jour	Dapagliflozine 5 mg deux fois par jour Placebo Deux fois par jour
135 137	99 101
7,92 -0,84 -0,54* (-0,74, -0,34) 8,11 -0,30	7,79 -0,65 -0,35* (-0,52, -0,18) 7,94 -0,30
40,6** 25,9	38,2** (N=90) 21,4 (N=87)
86,28 -2,86 -1,97* (-2,63, -1,31) 87,74 -0,89	93,62 -2,74 -1,88*** (-2,52, -1,24) 88,82 -0,86

Metformine¹ + sitagliptine²
Dapagliflozine Placebo10 mg une fois Une fois par jour par jour
N^c 113 113
HbA1c (%)
Valeur initiale
(moyenne)
Variation par
rapport à la
valeur initiale^d
Différence par
rapport au
placebo^d
(IC de 95 %)
7,80
-0,43
0,40^*
(-0,58, -0,23)
7,87
-0,02
Sujets (%)
atteignant un
taux de
HbA1c < 7 %
Ajustement sur
la valeur initiale
Poids (kg)
Valeur initiale
(moyenne)
Variation par
rapport à la
valeur initiale^d
Différence par
rapport au
placebo^d
(IC de 95 %)
93,95
-2,35
-1,87^*
(-2,61, -1,13)94,17
-0,47
¹Metformine ≥ 1 500 mg/jour ; ²Sitagliptine 100 mg/jour
^aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final (avant intervention si les sujets ont nécessité une intervention)
^bÉtude de 16 semaines contrôlée versus placebo
^cL'ensemble des sujets randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l'étude en double aveugle pendant la période à court terme
^dMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
*Valeur p < 0,0001 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral
*^*Valeur p < 0,05 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral
*^**Le pourcentage de variation du poids a été analysé en tant que principal critère d'évaluation secondaire
(p < 0,0001) ; la variation absolue du poids (en kg) a été analysée avec une valeur p nominale (p < 0,0001).
Tableau 5. Résultats d'une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
Association thérapeutique
Sulfamides hypoglycémiants
+ metformine¹
Dapagliflozine Placebo
10 mg
N^a 108 108
HbA1c (%)^b
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
8,08
-0,86
−0,69^*
(−0,89, −0,49)
8,24
-0,17
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées sur la 31,8^* 11,1
valeur initiale
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
88,57
-2,65
−2,07^*
(−2,79, −1,35)
90,07
-0,58
¹Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à la dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines avant l'inclusion.
^aPatients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.^bHbA1c analysée avec la méthode LRM (analyse longitudinale de mesures répétées)
^cMoyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
*p-value < 0.0001 versus placebo + médicament(s) hypoglycémiant(s) oral(oraux)
Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral, y compris la metformine)
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
+ Insuline Placebo
± hypoglycémiants + Insuline
oraux² ± hypoglycémiants oraux²
N^b 194 193
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport au placebo^c
(IC 95 %)
8,58
-0,90
-0,60^*
(-0,74, -0,45)
8,46
-0,30
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport au placebo^c
(IC 95 %)
94,63
-1,67
-1,68^*
(-2,19, -1,18)
94,21
0,02
Dose quotidienne moyenne
d'insuline (UI)¹
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport au placebo^c
(IC 95 %)
Sujets avec une dose quotidienne
moyenne d'insuline réduite d'au
moins 10 % (%)
77,96
-1,16
-6,23^*
(-8,84, -3,63)
19,7^** 11,0
73,96
5,08
^a MéthodeLOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas
échéant)
^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l'étude en double aveugle pendant la période à court terme
^c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral
* Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
*^* Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
¹ Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale)
autorisée uniquement chez les sujets répondant à des critères de glycémie à jeun (GàJ) prédéfinis
² Cinquante pour cent des sujets étaient traités exclusivement par de l'insuline au début de l'étude ; 50 % prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et le reste des patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.
En association avec la metformine chez les patients naïfs
Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 12%) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d'une durée de 24 semaines afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en association avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu'à 2 000 mg par jour) a montré des améliorations significatives de l'HbA1c en comparaison avec le traitement par des médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la GàJ (comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).
Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée d'une association thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs
Paramètre
Dapagliflozine
10 mg
+
metformine
Dapagliflozine Metformine10 mg
N^b 211^b 219^b 208^b
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport à la
dapagliflozine ^c
(95% IC)
Différence par rapport à la
metformine^c
(95% IC)
9,10
-1,98
−0,53^*
(−0,74 ; −0,32)
−0,54^*
(−0,75 ; −0,33)
9,03
-1,45
−0,01
(−0,22 ; 0,20)
9,03
-1,44
^aMéthode LOCF: Last Observation Carried Forward. Dernière observation avant la mise en place des mesures d'urgence pour les patients les nécessitant.
^bTous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme.
^cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
*Valeur p <0,0001.
Association thérapeutique avec l'exénatide à libération prolongée
Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et
≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l'HbA1cpar rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures de l'HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l'exénatide à libération prolongée seule (Tableau 8).
Tableau 8. Résultats d'un essai de 28 semaines comparant l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
QD
+
Exénatide à
libération prolongée
2 mg QW
Dapagliflozine
10 mg QD
+
placebo QW
Exénatide à libération prolongée 2 mg
QW
+
placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)
A l'inclusion (moyenne) 9,29 9,25 9,26
Variation depuis l'inclusion^a -1,98 -1,39 -1,60
Moyenne de la différence de
variation depuis l'inclusion -0,59* -0,38**entre l'association et le (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)produit actif seul (95 % IC)
Patients (%) ayant atteint
un taux d'HbA1c7 % ^{44,7 19,1 26,9}
Poids corporel (kg)
A l'inclusion (moyenne) 92,13 90,87 89,12
Variation depuis l'inclusion^a -3,55 -2,22 -1,56
Moyenne de la différence de
variation depuis l'inclusion -1,33* -2,00*
^{entre l'association et le} (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)produit actif seul (95 % IC)
QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, CI= intervalle de confiance, N=nombre de patients.
^a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l'HbA1c à l'inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l'inclusion en tant que co-variante.
*p < 0.001, **p < 0.01.
Les valeurs de P-values sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.
Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l'étude.
Glycémie à jeun
Le traitement par la dapagliflozine en association avec la metformine seule (dapagliflozine 10 mg une fois/jour ou dapagliflozine 5 mg 2 fois/jour) ou la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GàJ (-1,90
à -1,20 mmol/l [-34,2 à -21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (-0,58 à 0,18 mmol/l [-10,4 à 3,3 mg/dL]) à la semaine 16 (5 mg 2 fois/jour) ou à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 104.
Le traitement par l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions plus importantes de la GàJ à la semaine 28 : -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dL), en comparaison à -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dL) pour l'exénatide seule (p < 0,001).
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).
Glycémie postprandiale
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine avec metformine a entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu'à la semaine 48.
L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison à chaque substance seule.
Poids corporel
La dapagliflozine en association à la metformine seule ou à la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (avec ou sans ajout de médicaments oraux abaissant la glycémie, y compris la metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4, 5 et 6). Ces effets ont été maintenus lors des essais à long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la metformine plus la sitagliptine comparée au placebo était de –2,07 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l'insuline, était, respectivement, de –2,14 et –2,88 kg.
Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine versus un comparateur actif, la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide un changement statistiquement significatif du poids corporel de –4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et
208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg respectivement).
L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a démontré une réduction significativement plus importante du poids en comparaison à chaque substance seule (Tableau 8).
Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l'absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine versus l'association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu'une perte de tissu maigre ou qu'une perte hydrique sous dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine 10 mg et metformine a révélé une diminution numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d'une sous-étude d'imagerie par résonance magnétique.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression artérielle systolique et -0,5 mmHg pour la pression artérielle diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu'à 104 semaines.
Le traitement avec l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec l'exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).
Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d'un traitement antérieur régulier par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement antihypertenseur additionnel dans l'autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement
antidiabétique habituel a entraîné une amélioration de l'HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d'un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo
(p < 0,05).
Patients présentant un taux d'HbA1c initial ≥ 9 %
Dans une analyse prédéterminée de sujets présentant un taux d'HbA1c initial ≥ 9,0 %, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a permis d'obtenir une diminution statistiquement significative du taux d'HbA1c à la semaine 24 lorsque celui-ci était administré en complément de la metformine (ajustement de la variation moyenne par rapport à la valeur initiale : -1,32 % et -0,53 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement).
Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A
(DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²)
L'efficacité de la dapagliflozine a fait l'objet d'une évaluation au cours d'une étude spécifique chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m² et présentant une glycémie insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis des diminutions de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 9).
Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d'une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au placebo chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²
Dapagliflozin^a Placebo^a
10 mg
N^b 159 161
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 8,35 8,03
Variation par rapport à la valeur initiale^b -0,37 -0,03
Différence par rapport au placebo^b -0,34*
(IC 95%) (-0,53 ; -0,15)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 92,51 88,30
Pourcentage de variation par rapport à la -3,42 -2,02
valeur initiale^c
Différence en pourcentage par rapport au _-1,43*
placebo^c
(IC 95%)
(-2,15 ; -0,69)
^a Les traitements standards comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4% et 64,0% des patients respectivement dans les groupes recevant la dapagliflozine et placebo
^b Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
^c Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* p<0,001
Effets cardiovasculaire et rénal
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥55 ans chez les hommes ou ≥60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.
Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et 10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 4,2 ans.
L'âge moyen des patients dans l'étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 % avaient un diabète depuis ≤5 ans, et l'ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,3 % et l'IMC moyen était de 32,1 kg/m².
À l'inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m², 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et 30,3 % despatients avaient une micro- ou une macroalbuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] ≥30 à≤300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).
La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l'inclusion, incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).
Les critères d'évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite
« hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d'évaluation secondaires étaient un critère d'évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes confondues.
Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite
« décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral <0,001).
Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire
La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L'effet était particulièrement porté par l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau des décès cardiovasculaires (Figure 2).
Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l'inclusion, et il était cohérent dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe) et de la région.
Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire
«Patients à risque »correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.
Les résultats des critères d'évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n'a pas été démontrée pour le MACE (p=0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n'ont, de ce fait, pas pu être testés dans le processus de confirmation.
Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d'évaluation et leurs composantes, et les critères d'évaluation secondaires et leurs composantes
Le critère d'évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥40 % du DFGe jusqu'à un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥90 jours ou transplantation rénale, DFGeprolongée confirmée <15 mL/min/1,73 m²) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.
Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d'évaluation secondaires et les composantes individuelles sont nominales.
Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et n'équivaut pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.
IC = intervalle de confiance.
Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l'incidence des événements du critère composite « diminution confirmée prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution prolongée du DFGe, l'insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).
Le hazard ratio pour le délai de survenue d'une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versusplacebo.
De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d'albuminurie persistante (hazard ratio 0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87] et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (hazard ratio 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20] par rapport au placebo.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine :
7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour
1000 années-patients (p = 0,017) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour
1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline : 18,9 événements pour
1000 années-patients (p = 0,021) ;
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine :
11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour
1000 années-patients (p= 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xigduo dans le traitement du diabète de type 2 dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).