Dasatinib 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EA02

Pharmacodynamique

Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu'à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

Mécanisme d'action

In vitro, dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non-cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR (« Multi Drug Resistance »). De plus, dasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.

In vivo sur des modèles murins, dasatinib a empêché la progression de la LMC de la phase chronique à la phase blastique et a prolongé la survie des souris porteuses de lignées cellulaires de LMC humaines de multiples origines dont le système nerveux central.

Efficacité et tolérance cliniques

Dans l'étude de Phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traités et suivis jusqu'à 27 mois. Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+.

Quatre études cliniques de Phase II, bras-unique, non contrôlées et ouvertes ont été menées dans le but de déterminer la tolérance et l'efficacité de dasatinib chez des patients atteints de LMC en phase chronique, accélérée ou blastique myéloïde, résistants ou intolérants à l'imatinib. Une étude randomisée, non-comparative a été conduite chez des patients en phase chronique, en échec à un traitement initial de 400 ou 600 mg d'imatinib. La dose initiale de dasatinib était de 70 mg deux fois par jour. Des adaptations posologiques ont été autorisées dans le but d'améliorer l'efficacité du traitement ou d'en réduire la toxicité (voir rubrique 4.2).

Deux études randomisées, ouvertes, de Phase III ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à dasatinib administré deux fois par jour. De plus, une étude randomisée, ouverte, comparative, de Phase III a été menée chez des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

L'efficacité de dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du bénéfice clinique de dasatinib.

Au total, 2712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont 23% étaient âgés de ≥ 65 ans et 5% de ≥ 75 ans.

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

Une étude comparative, randomisée, multicentrique, ouverte, internationale de Phase III a été menée chez des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit dasatinib 100 mg une fois par jour soit imatinib 400 mg une fois par jour. Le critère principal était le taux de Réponse Cytogénétique Complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois. Les critères secondaires incluaient le temps en RCyCc (mesure de la durabilité de la réponse), le temps jusqu'à RCyCc, le taux de réponse moléculaire majeure (RMM), le temps jusqu'à RMM, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). D'autres résultats pertinents d'efficacité incluaient les taux de RCyC et de réponse moléculaire (RMC) complète. L'étude est en cours.

519 patients au total ont été randomisés dans un groupe de traitement : 259 dans le groupe dasatinib et 260 dans le groupe imatinib.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement quant à l'âge (l'âge médian était de 46 ans pour le groupe dasatinib et de 49 ans pour le groupe imatinib avec 10% et 11% de patients âgés de 65 ans ou plus, respectivement), au sexe (femmes 44% et 37%, respectivement), et race (caucasiens 51% et 55% ; asiatiques 42% et 37%, respectivement). A l'inclusion, la distribution du score de Hasford était similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risque bas : 33% et 34%; risque intermédiaire 48% et 47%; risque élevé: 19% et 19%, respectivement).

Avec un minimum de 12 mois de suivi, 85% des patients randomisés dans le groupe dasatinib et 81% des patients randomisés dans le groupe imatinib recevaient toujours le traitement de première intention. Un arrêt de traitement dans les 12 mois pour cause de progression de la maladie est survenu chez 3 % des patients traités par dasatinib et chez 5% des patients traités par imatinib.

Après un minimum de 60 mois. de suivi, 60% des patients randomisés dans le groupe dasatinib et 63% des patients randomisés dans le groupe imatinib recevaient toujours le traitement de première intention. Un arrêt de traitement dans les 60 mois pour cause de progression de la maladie est survenu chez 11% des patients traités par dasatinib et chez 14% des patients traités par imatinib.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 9. Dans les 12 premiers mois du traitement, une proportion statistiquement significative plus grande de patients dans le groupe dasatinib a atteint une RCyCc comparés aux patients dans le groupe imatinib. L'efficacité de dasatinib a été constamment démontrée dans les divers sous-groupes, y compris âge, sexe et score de Hasford à l'inclusion.

Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans une étude de phase 3 chez des patients présentant une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Dasatinib n= 259 </td> <td colspan="2"> imatinib n= 260 </td> <td> p-value </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Taux de réponse (95% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Réponse cytogénétique </td> </tr> <tr> <td> dans les 12 mois RCyCc RCyC </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td> 76,8% (71,2-81,8) </td> </tr> <tr> <td> 85,3% (80,4-89,4) </td> </tr> </tbody></table> </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td> 66,2% (60,1-71,9) </td> </tr> <tr> <td> 73,5% (67,7-78,7) </td> </tr> </tbody></table> </td> <td> <table> <tbody><tr> <td> p&lt; 0,007\* </td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td> dans les 24 mois RCyCc RCyC </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td>

80,3%

</td> </tr> <tr> <td> 87,3% </td> </tr> </tbody></table> </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td>

74,2%

</td> </tr> <tr> <td> 82,3% </td> </tr> </tbody></table> </td> <td> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td> dans les 36 mois RCyCc RCyC </td> <td colspan="2">

82,6% 88,0%

</td> <td colspan="2">

77,3% 83,5%

</td> <td> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td> dans les 48 mois RCyCc RCyC </td> <td colspan="2"> 82,6% 87,6% </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td> 78,5% </td> </tr> <tr> <td> 83,8% </td> </tr> </tbody></table> </td> <td> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td> dans les 60 mois RCyCc RCyC </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td>

83,0%

</td> </tr> <tr> <td> 88,0% </td> </tr> </tbody></table> </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td>

78,5%

</td> </tr> <tr> <td> 83,8% </td> </tr> </tbody></table> </td> <td> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Réponse moléculaire majeure </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td colspan="2"> 52,1% (45,9-58,3) </td> <td colspan="2"> 33,8% (28,1-39,9) </td> <td> p&lt; 0,00003\* </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td colspan="2"> 64,5% (58,3-70,3) </td> <td colspan="2"> 50% (43,8-56,2) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 36 mois </td> <td colspan="2"> 69,1% (63,1-74,7) </td> <td colspan="2"> 56,2% (49,9-62,3) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 48 mois </td> <td colspan="2"> 75,7% (70,0-80,8) </td> <td colspan="2"> 62,7% (56,5-68,6) </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> 60 mois </td> <td colspan="2"> 76,4% (70,8-81,5) </td> <td colspan="2"> 64,2% (58,1-70,1) </td> <td> p=0,0021 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Hazard ratio (HR) </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> dans les 12 mois (99,99% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Temps jusqu'à RCyCc Temps jusqu'à RMM Durabilité de la RCyCc </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td> 1,55 (1,0-2,3) </td> </tr> <tr> <td> 2,01 (1,2-3,4) </td> </tr> <tr> <td> 0,7 (0,4-1,4) </td> </tr> </tbody></table> </td> <td colspan="2"> <table> <tbody><tr> <td> p&lt; 0,0001\* </td> </tr> <tr> <td> p&lt; 0,0001\* </td> </tr> <tr> <td> p&lt; 0,035 </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> dans les 24 mois (95% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Temps jusqu'à RCyCc Temps jusqu'à RMM Durabilité de la RCyCc </td> <td colspan="2"> 1,49 (1,22-1,82) 1,69 (1,34-2,12) 0,77 (0,55-1,10) </td> <td colspan="2"> - - - </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> dans les 36 mois (95% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Temps jusqu'à RCyCc Temps jusqu'à RMM Durabilité de la RCyCc </td> <td colspan="2"> 1,48 (1,22-1,80) 1,59 (1,28-1,99) 0,77 (0,53-1,11) </td> <td colspan="2"> - - - </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Dans les 48 mois (95% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Temps jusqu'à RCyCc Temps jusqu'à RMM Durabilité de la RCyCc </td> <td colspan="2"> 1,45 (1,20-1,77) 1,55 (1,26-1,91) 0,81 (0,56-1,17) </td> <td colspan="2"> - - - </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> dans les 60 mois (95% IC) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Temps jusqu'à RCyCc Temps jusqu'à RMM Durabilité de la RCyCc </td> <td colspan="2"> 1,46 (1,20-1,77) 1,54 (1,25-1,89) 0,79 (0,55-1,13) </td> <td colspan="2"> p=0,0001 p &lt; 0,0001 p=0,1983 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> 76,8% (71,2-81,8) </td> </tr> <tr> <td> 85,3% (80,4-89,4) </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> 66,2% (60,1-71,9) </td> </tr> <tr> <td> 73,5% (67,7-78,7) </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> p&lt; 0,007\* </td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

80,3%

</td> </tr> <tr> <td> 87,3% </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

74,2%

</td> </tr> <tr> <td> 82,3% </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> 78,5% </td> </tr> <tr> <td> 83,8% </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

83,0%

</td> </tr> <tr> <td> 88,0% </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

78,5%

</td> </tr> <tr> <td> 83,8% </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td>

</td> </tr> <tr> <td> - </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> 1,55 (1,0-2,3) </td> </tr> <tr> <td> 2,01 (1,2-3,4) </td> </tr> <tr> <td> 0,7 (0,4-1,4) </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> p&lt; 0,0001\* </td> </tr> <tr> <td> p&lt; 0,0001\* </td> </tr> <tr> <td> p&lt; 0,035 </td> </tr> </tbody></table>

Une réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) est définie comme une réponse enregistrée à deux occasions consécutives (à un intervalle d'au moins 28 jours).

b Une réponse cytogénétique complète (RCyC) est basée sur une seule évaluation cytogénétique de moelle osseuse.

c Une réponse moléculaire majeure (quelle que soit la date de mesure) a été définie comme un rapport BCR-ABL ≤ 0,1% par RQ-PCR dans les prélèvements sanguins périphériques, quantification standardisée selon l'échelle internationale. Il s'agit de taux cumulatifs représentant un suivi minimum pour la période spécifiée.

*Ajusté pour le score de Hasford et indique une significativité statistique à un degré de significativité nominal prédéfini. IC = intervalle de confiance.

Après 60 mois de suivi, le temps médian jusqu'à RCyCc était de 3,1 mois dans le groupe dasatinib et de 5,8 mois dans le groupe imatinib chez les patients avec une RCyC confirmée. Le temps médian jusqu'à RMM après 60 mois de suivi était de 9,3 mois dans le groupe dasatinib et de 15,0 mois dans le groupe imatinib chez les patients avec une RMM. Ces résultats sont cohérents avec ceux obtenus à 12 mois, 24 mois et 36 mois.

Le temps jusqu'à RMM est représenté graphiquement à la Figure 1. Le temps jusqu'à RMM est toujours plus court chez les patients traités par dasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Figure 1 : Estimation Kaplan-Meier du temps jusqu'à réponse moléculaire majeure (RMM)

<table> <tbody><tr> <td> MOIS </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Dasatinib Censurés </td> <td> </td> <td> ------ Imatinib Censurés </td> </tr> <tr> <td> GROUPE </td> <td> # REPONDEURS / # RANDOMISES </td> <td> HAZARD RATIO (IC95%) </td> </tr> <tr> <td>

Dasatinib

</td> <td>

198/259

</td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Imatinib </td> <td> 167/260 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Dasatinib sur imatinib </td> <td> </td> <td> 1,54 (1,25 - 1,89) </td> </tr> </tbody></table>

Les taux de RCyCc dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib, respectivement, à 3 mois (54% et 30%), 6 mois (70% et 56%), 9 mois (75% et 63%), 24 mois (80% et 74%), 36 mois (83% et 77%), 48 mois (83% et 79%) et 60 mois (83% et 79%) étaient en cohérence avec le critère primaire. Les taux de RMM dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib, respectivement, à 3 mois (8% et 0,4%), 6 mois (27% et 8%), 9 mois (39% et 18%), 12 mois (46% et 28%), 24 mois (64% et 46%),36 mois (67% et 55%), 48 mois (73% et 60%) et 60 mois (76% et 64%) étaient aussi en cohérence avec le critère primaire.

Les taux de RMM à des temps spécifiques sont représentés graphiquement à la Figure 2. Les taux de RMM étaient systématiquement plus élevés chez les patients traités par dasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Mois depuis la randomisation

N

_ Dasatinib 100 mg une fois par jour 259

--------- Imatinib 400 mg une fois par jour 260

La proportion de patients ayant obtenu un ratio BCR-ABL ≤ 0,01% (diminution de 4-log) à tout moment était plus élevée dans le groupe dasatinib que dans le groupe imatinib (54,1% versus 45%). La proportion de patients obtenant un ratio BCR-ABL ≤ 0,0032% (diminution de 4,5-log) à tout moment était plus élevée dans le groupe dasatinib que dans le groupe imatinib (44% versus 34%).

Les taux de RM4.5 au cours du temps sont représentés graphiquement à la Figure 3. Ces taux étaient toujours plus élevés chez les patients traités par dasatinib que chez les patients traités par imatinib.

Figure 3 : Taux de RM4.5 au cours du temps - tous les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiqués, randomisés dans une étude de Phase 3

Mois depuis la randomisation

N

_ Dasatinib 100 mg une fois par jour 259

--------- --------- Imatinib 400 mg une fois par jour 260

Le taux de RMM à tout moment, dans chaque groupe de risque, déterminé par le score de Hasford, était plus élevé dans le groupe dasatinib que dans le groupe imatinib (risque faible : 90% et 69% ; risque intermédiaire : 71% et 65% ; risque élevé : 67% et 54%, respectivement).

Dans une analyse supplémentaire, plus de patients traités par dasatinib (84%) ont obtenu une réponse moléculaire précoce (définie par des niveaux BCR-ABL ≤ 10% à 3 mois) comparativement aux patients traités par imatinib (64%). Les patients ayant obtenu une réponse moléculaire précoce présentaient un risque inférieur de transformation, un taux plus élevé de survie sans progression (SSP) et un taux plus élevé de survie globale (SG), comme présenté dans le Tableau 10

Tableau 10 : Patients sous dasatinib avec BCR-ABL 10% et > 10% à 3 mois

<table> <tbody><tr> <td> Dasatinib N = 235 </td> <td> Patients avec BCR-ABL ≤ 10% à 3 mois </td> <td> Patients avec BCR-ABL &gt; 10% à 3 mois </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients (%) </td> <td> 198 (84,3) </td> <td> 37 (15,7) </td> </tr> <tr> <td> Transformation à 60 mois, n/N (%) </td> <td> 6/198 (3,0) </td> <td> 5/37 (13,5) </td> </tr> <tr> <td> Taux de SSP à 60 mois (95% IC) </td> <td> 92,0% (89,6, 95,2) </td> <td> 73,8% (52,0, 86,8) </td> </tr> <tr> <td> Taux de SG à 60 mois (95% IC) </td> <td> 93,8% (89,3, 96,4) </td> <td> 80,6% (63,5, 90,2) </td> </tr> </tbody></table>

Le taux de SG à des temps spécifiques est représenté graphiquement à la Figure 4. Le taux de SG était systématiquement plus élevé dans le groupe de patients sous dasatinib ayant atteint un niveau de BCR-ABL ≤ 10% à 3 mois, par rapport à ceux ne l'ayant pas atteint.

Figure 4 : Courbe de survie globale pour dasatinib en fonction du taux de BCR-ABL (≤ 10% ou > 10%) à 3 mois - étude de Phase 3 chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

MOIS

<table> <tbody><tr> <td colspan="34"> Patients à risque </td> </tr> <tr> <td> &lt;=10% </td> <td> 198 </td> <td> 198 </td> <td> 197 </td> <td colspan="2"> 196 </td> <td colspan="2"> 195 </td> <td> 193 </td> <td> 193 </td> <td> 191 </td> <td> 191 </td> <td> 190 </td> <td colspan="2"> 188 </td> <td> 187 </td> <td> 187 </td> <td> 184 </td> <td> 182 </td> <td> 181 </td> <td colspan="2"> 180 </td> <td colspan="2"> 179 </td> <td colspan="2"> 179 </td> <td> 177 </td> <td> 171 </td> <td> 96 </td> <td> 54 </td> <td> 29 </td> <td> 3 </td> <td> 0 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> &gt;10% </td> <td> 37 </td> <td> 37 </td> <td> 37 </td> <td colspan="2"> 35 </td> <td colspan="2"> 34 </td> <td> 34 </td> <td> 34 </td> <td> 33 </td> <td> 33 </td> <td> 31 </td> <td colspan="2"> 30 </td> <td> 29 </td> <td> 29 </td> <td> 29 </td> <td> 28 </td> <td> 28 </td> <td colspan="2"> 28 </td> <td colspan="2"> 27 </td> <td colspan="2"> 27 </td> <td> 27 </td> <td> 26 </td> <td> 15 </td> <td> 10 </td> <td> 6 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> ≤ 10 % </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="7"> </td> <td colspan="7"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="9"> ------ &gt; 10 % </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Censuré </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="7"> </td> <td colspan="7"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="9"> Censuré </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

GROUPE # DECES / # patients du graphique MÉDIANE (IC 95 %)

HAZARD RATIO (IC 95%)

≤ 10 % 14/198 .(. - .)

10 % 8/37 .(. - .)

0,29

(0,12 - 0,69)

La progression de la maladie était définie comme une augmentation des globules blancs malgré une prise en charge thérapeutique appropriée, une perte de RHC, de RCyC ou RCy partielle, une évolution vers la phase accélérée ou la phase blastique ou le décès. A 60 mois, le taux estimé de SSP était de 88,9% (IC : 84% - 92,4%) pour les deux groupes de traitement dasatinib et imatinib. A 60 mois, une transformation en phase accélérée ou blastique est survenue chez moins de patients traités par dasatinib (n = 8; 3%) que de patients traités par imatinib (n = 15 ; 5,8%). Les taux estimés de survie à 60 mois pour les patients traités par dasatinib et imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC : 85,2% - 92,8%), respectivement. Il n'y avait pas de différence sur la SG (HR 1,01, IC 95% : 0,58 à 1,73, p=0,9800) et la SSP (HR 1,00, IC 95% : 0,58 à 1,72, p=0,9998) entre dasatinib et imatinib.

Chez les patients ayant présenté une progression de la maladie ou ayant arrêté le traitement par dasatinib ou imatinib, un séquençage de BCR-ABL a été effectué sur les échantillons sanguins lorsqu'ils étaient disponibles. Des taux similaires de mutation ont été observés dans les deux bras de traitement. Les mutations détectées chez les patients traités par dasatinib étaient: T315I, F317I/L et V299L. Le spectre de mutations observé dans le bras de traitement imatinib était différent. Sur la base de données in-vitro, il apparaît que dasatinib n'est pas actif contre la mutation T315I.

LMC en phase chronique - résistance ou intolérance à un traitement antérieur par l'imatinib

Deux études cliniques ont été menées chez des patients résistants ou intolérants à l'imatinib; l'objectif principal de ces études en termes d'efficacité était la réponse cytogénétique majeure (RCyM):

Etude 1

Une étude ouverte, randomisée, non comparative, multicentrique a été menée chez des patients en échec d'un traitement préalable par imatinib à 400 ou 600 mg. Les patients ont été randomisés (2 :1) pour recevoir respectivement soit dasatinib (70 mg deux fois par jour) soit imatinib (400 mg deux fois par jour). Un changement de bras de traitement était autorisé en cas de progression de la maladie ou d'intolérance au traitement non contrôlables par une modification de dose. Le critère principal était laRCyM à 12 semaines. Les résultats sont disponibles pour 150 patients: 101 étaient randomisés dans le groupe dasatinib et 49 dans le groupe imatinib (tous résistants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et la randomisation était de 64 mois dans le bras dasatinib et de 52 mois dans le bras imatinib. Tous les patients étaient largement prétraités. Sous imatinib une réponse hématologique complète (RHC) antérieure avait été obtenue chez 93% de l'ensemble de cette population. Une RCyM à l'imatinib avait été obtenue antérieurement chez respectivement 28% et 29% des patients randomisés dans les bras dasatinib et imatinib.

La durée médiane du traitement a été de 23 mois dans le bras dasatinib (avec 44% des patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour) et 3 mois pour imatinib (avec 10% des patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour). Quatre-vingt-treize pour cent des patients dans le bras dasatinib et 82% des patients dans le bras imatinib ont atteint une RHC avant tout changement de bras (cross-over).

Après 3 mois, une RCyM a été observée plus souvent dans le bras dasatinib (36%) que dans le bras imatinib (29%). Notamment, 22% des patients ont atteint une Réponse Cytogénétique Complète (RCyC) dans le bras dasatinib contre seulement 8% dans le bras imatinib. Avec un traitement et un suivi plus long (médian de 24 mois), une RCyM a été obtenue chez 53% des patients traités par dasatinib (RCyC obtenue chez 44% d'entre eux) et chez 33% des patients traités par imatinib (RCyC obtenue chez 18% d'entre eux) avant changement de bras. Parmi les patients ayant reçu imatinib 400 mg avant l'entrée dans l'étude, une RCyM a été obtenue chez 61% des patients dans le bras dasatinib et chez 50% des patients dans le bras imatinib.

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients ayant conservé une RCyM pendant 1 an était de 92% (IC 95% : [85%-100%]) pour dasatinib (97% de RCyC, IC 95% : [92%-100%]) et de 74% (IC 95% : [49%-100%]) pour imatinib (100% de RCyC). La proportion de patients ayant conservé une RCyM pendant 18 mois était de 90% (IC 95% : [82%-98%]) pour dasatinib (94% de RCyC, IC 95% : [87%-100%]) et de 74% (IC 95% : [49%-100%]) pour imatinib (100% de RCyC).

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients en survie sans progression (SSP) à 1 an était de 91% (IC 95% : [85%-97%]) pour dasatinib et de 73% (IC 95% : [54%-91%]) pour imatinib. La proportion de patient en SSP à 2 ans était de 86% (IC 95% : [78%-93%]) avec dasatinib et de 65% (IC 95% : [43%-87%]) pour imatinib.

Un total de 43% des patients du bras dasatinib, et 82% du bras imatinib ont été en échec de traitement, échec défini par une progression de la maladie ou un changement vers un autre traitement (réponse insuffisante, intolérance aux traitements de l'étude, etc.).

Le taux de réponse moléculaire majeur (défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤ 0,1% mesuré par RQ-PCR dans des échantillons de sang périphérique), avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.

Etude 2

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients résistants ou intolérants à l'imatinib (i.e., les patients qui ont présenté une toxicité significative pendant le traitement par imatinib, empêchant la poursuite du traitement).

Un total de 387 patients a été traité par dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (288 patients résistants et 99 intolérants). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 61 mois. La majorité des patients (53%) a reçu un traitement antérieur par imatinib pendant plus de trois ans. La majorité des patients résistants (72%) a reçu de l'imatinib à une dose > 600 mg. En plus de l'imatinib, 35% des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie, 65% de l'interféron, et 10% ont déjà eu une transplantation médullaire. Trente-huit pour cent des patients présentaient en prétraitement des mutations connues pour induire des résistances à l'imatinib. La durée médiane du traitement sous dasatinib était de 24 mois avec 51% de patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11. Une RCyM a été obtenue chez 55% des patients résistants à l'imatinib et chez 82% des patients intolérants à l'imatinib. Avec un suivi minimal de 24 mois, 21 des 240 patients qui ont obtenu une RCyM ont progressé et la durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.

Selon l'estimation de Kaplan-Meier, 95% (IC 95% : [92%-98%]) des patients ont conservé une RCyM à 1 an et 88% (IC 95% : [83%-93%]) ont conservé une RCyM à 2 ans. La proportion de patients ayant conservé une RCyC à 1 an était de 97% (IC 95% : [94%-99%]) et la proportion de patients ayant conservé une RCyC à 2 ans était de 90% (IC 95% : [86%-95%]). Quarante deux pour cent des patients résistants à l'imatinib n'ayant jamais eu de RCyM antérieure sous imatinib (n= 188) ont obtenu une RCyM avec dasatinib.

Il y avait 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude clinique. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quelque soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (63%, 61% et 62%, respectivement).

Parmi les patients résistants à l'imatinib, le taux estimé de SSP était de 88% (IC 95% : [84%-92%]) à 1 an et de 75% (IC 95% : [69%-81%]) à 2 ans. Parmi les patients intolérants à l'imatinib, le taux estimé de SSP était de 98% (IC 95% : [95%-100%]) à 1 an et de 94% (IC 95% : [88%-99%]) à 2 ans.

Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).

LMC en phase accélérée

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients intolérants ou résistants à l'imatinib. Un total de 174 patients a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (161 patients résistants et 13 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 82 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 14 mois avec 31% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (évaluée chez 41 patients avec une RCyC) était de 46% à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11.

LMC en phase blastique myéloïde

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients intolérants ou résistants à l'imatinib. Un total de 109 patients a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (99 patients résistants et 10 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement a été de 48 mois.

La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3,5 mois avec 12% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (évaluée chez 19 patients avec une RCyC) était de 68% à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11.

LMC en phase blastique lymphoïde et LAL Ph+

Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients atteints de LMC en phase blastique lymphoïde ou de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. Un total de 48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (42 patients résistants et 6 intolérants à l'imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 28 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib était de 3 mois avec 2% des patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 22 patients traités avec une RCyC) était de 50% à 24 mois. De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants à imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 25 patients traités avec une RCyC) était de 52% à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11. On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (pour la plupart en 35 jours à partir de la première administration de dasatinib pour les patients atteints de LMC en phase blastique lymphoïde, et en 55 jours pour les patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 11 : Efficacité de dasatinib dans les études cliniques de phase II à bras unique

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Chronique (n= 387) </td> <td> Accéléré (n= 174) </td> <td> Blastique Myéloïde (n= 109) </td> <td> Blastique Lymphoïde (n= 48) </td> <td> LAL Ph+ (n = 46) </td> </tr> <tr> <td> Réponse hématologique (%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> RHMa (IC à 95%) </td> <td> n/a </td> <td> 64% (57-72) </td> <td> 33%(24-43) </td> <td> 35%(22-51) </td> <td> 41% (27-57) </td> </tr> <tr> <td> RHC (IC à 95%) </td> <td> 91% (88-94) </td> <td> 50%(42-58) </td> <td> 26%(18-35) </td> <td> 29%(17-44) </td> <td> 35% (21-50) </td> </tr> <tr> <td> NEL (IC à 95%) </td> <td> n/a </td> <td> 14%(10-21) </td> <td> 7%(3-14) </td> <td> 6%(1-17) </td> <td> 7% (1-18) </td> </tr> <tr> <td> Durée de la RHMa (%, selon l'estimation de Kaplan-Meier) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> A 1 an </td> <td> n/a </td> <td> 79%(71-87) </td> <td> 71% (55-87) </td> <td> 29% (3-56) </td> <td> 32% (8-56) </td> </tr> <tr> <td> A 2 ans </td> <td> n/a </td> <td> 60%(50-70) </td> <td> 41%(21-60) </td> <td> 10%(0-28) </td> <td> 24% (2-47) </td> </tr> <tr> <td> Réponse cytogénétique (%) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> RCyM (IC à 95%) </td> <td> 62% (57-67) </td> <td> 40%(33-48) </td> <td> 34%(25-44) </td> <td> 52%(37-67) </td> <td> 57% (41-71) </td> </tr> <tr> <td> RCyC (IC à 95%) </td> <td> 54% (45-59) </td> <td> 33%(26-41) </td> <td> 27%(19-36) </td> <td> 46% (31-61) </td> <td> 54% (39-69) </td> </tr> <tr> <td> Survie (%, selon les estimations de Kaplan-Meier) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> A 1 an </td> <td> 97% (88-94) </td> <td> 64% (57-72) </td> <td> 35% (25-44) </td> <td> 14% (3-25) </td> <td> 21% (9-34) </td> </tr> <tr> <td> A 2 ans </td> <td> 80% (75-84) </td> <td> 46% (38-54) </td> <td> 20% (11-29) </td> <td> 5% (0-13) </td> <td> 12% (2-23) </td> </tr> <tr> <td> Globale </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> A 1 an </td> <td> 97% (95-99) </td> <td> 83% (77-89) </td> <td> 48% (38-59) </td> <td> 30% (14-47) </td> <td> 35% (20-51) </td> </tr> <tr> <td> A 2 ans </td> <td> 94% (91-97) </td> <td> 72% (64-79) </td> <td> 38% (27-50) </td> <td> 26% (10-42) </td> <td> 31% (16-47) </td> </tr> </tbody></table>

Les données présentées dans ce tableau proviennent d'études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.

Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires.

Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL).

RHC (LMC chronique) : numération leucocytaire ≤ LSN institutionnel, plaquettes < 450 000/mm , absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20%, et absence de toute localisation extramédullaire.

RHC (LMC avancée / LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSN institutionnel, PN (polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm, plaquettes ≥ 100 000/mm, absence de blaste ou de promyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5%, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20% et absence de toute localisation extramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC mais PN ≥ 500/mm et < 1000/mm, et plaquettes ≥ 20 000/mm et ≤ 100 000/mm.

Critère de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+) ou partielle (> 0% - 35%). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0% - 35%) associant les réponses complète et partielle.

n/a : non applicable; IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale.

L'effet d'une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n'a pas été complètement évalué.

Etudes cliniques de Phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique, accélérée, ou blastique lymphoïde et de LAL Ph+ et résistants ou intolérants à l'imatinib

Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitement par dasatinib.

Etude 1

Dans l'étude en phase chronique de LMC, le critère primaire était la RCyM. chez les patients résistants à l'imatinib. Le principal critère secondaire était la RCyM par niveau de dose totale quotidienne chez les patients résistants à l'imatinib. Les autres critères secondaires comprenaient la durée de la RCyM, la SSP et la survie globale. Un total de 670 patients dont 497 étaient résistants à l'imatinib, ont été randomisés dans les groupes dasatinib 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement pour tous les patients encore sous traitement avec un suivi minimum de 5 ans (n=205) était de 59 mois (de 28 à 66 mois).

La durée médiane de traitement pour tous les patients avec un suivi de 7 ans était de 29,8 mois (de < 1 à 92,9 mois).

L'efficacité a été obtenue dans tous les groupes de traitement par le dasatinib, avec en ce qui concerne le critère primaire, un schéma une prise par jour démontrant une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RCyM 1,9% ; intervalle de confiance à 95% [-6,8% - 10,6%]) ; toutefois, la dose de 100 mg une fois par jour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans les Tableaux 12 et 13.

Tableau 12 : Efficacité de dasatinib dans l'étude de phase III d'optimisation de dose : phase chronique de LMC chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib (résultats à 2 ans)

<table> <tbody><tr> <td> Tous les patients </td> <td> n=167 </td> </tr> <tr> <td> patients résistants à l'imatinib </td> <td> n=124 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Taux de Réponse hématologiqueb (%) (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> RHC </td> <td> 92% (86-95) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Réponse cytogénétique (%) (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> RCyM </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 63% (56-71) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> 59% (50-68) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> RCyC </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 50% (42-58) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> 44% (35-53) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Réponse moléculaire majeure chez les patients ayant obtenu une RCyCd (%) (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 69% (58-79) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> 72% (58-83) </td> </tr> </tbody></table>

a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour.

b Critères de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique complète (RHC) (LMC chronique) : GB ≤ LSN, plaquettes < 450 000/mm3 , pas de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, < 5% myelocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique, basophiles < 20% dans le sang périphérique, et aucune participation extra-médullaire.

c Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph +) ou partielle (> 0% - 35 %). RCyM (0% - 35%) associant les réponses complète et partielle.

d Critères de réponse moléculaire majeure : définie par un taux de transcrits de BCR-ABL/transcrits contrôles ≤ 0,1% par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique.

Tableau 13 : Efficacité à long terme de dasatinib dans l'étude de phase III d'optimisation de dose : patients en phase chronique de LMC résitants ou intolérants à l'imatinib Période de suivi minimum

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> 1 an </td> <td> 2 ans </td> <td> 5 ans </td> <td> 7 ans </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Réponse moléculaire majeure </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> NA </td> <td> 37% (57/154) </td> <td> 44% (71/160) </td> <td> 46% (73/160) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> NA </td> <td> 35% (41/117) </td> <td> 42% (50/120) </td> <td> 43% (51/120) </td> </tr> <tr> <td> Patients intolérants à l'imatinib </td> <td> NA </td> <td> 43% (16/37) </td> <td> 53% (21/40) </td> <td> 55% (22/40) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 90% (86, 95) </td> <td> 80% (73, 87) </td> <td> 51% (41, 60) </td> <td> 42% (33, 51) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> 88% (82, 94) </td> <td> 77% (68, 85) </td> <td> 49% (39, 59) </td> <td> 39% (29, 49) </td> </tr> <tr> <td> Patients intolérants à l'imatinib </td> <td> 97% (92, 100) </td> <td> 87% (76, 99) </td> <td> 56% (37, 76) </td> <td> 51% (32, 67) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie globale </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 96% (93, 99) </td> <td> 91% (86, 96) </td> <td> 78% (72, 85) </td> <td> 65% (56, 72) </td> </tr> <tr> <td> Patients résistants à l'imatinib </td> <td> 94% (90, 98) </td> <td> 89% (84, 95) </td> <td> 77% (69, 85) </td> <td> 63% (53, 71) </td> </tr> <tr> <td> Patients intolérants à l'imatinib </td> <td> 100% (100, 100) </td> <td>

95% (88, 100)

</td> <td> 82% (70, 94) </td> <td> 70% (52, 82) </td> </tr> </tbody></table>

a Résultats rapportés pour la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour.

b La progression a été définie par une élévation du taux de GB, une perte de RHC ou de RCyM, une augmentation ≥ 30% des métaphases Ph+, un passage en PA/PB de la maladie ou un décès. La SSP a été analysée en intention de traiter et les patients ont été suivis pour les évènements en incluant les traitements ultérieurs.

Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour qui ont maintenu une RCyM pendant 18 mois était de 93% (IC à 95% [88%-98%]).

L'efficacité a également été évaluée chez les patients intolérants à l'imatinib. Dans cette population de patients qui ont reçu 100 mg une fois par jour, une RCyM a été obtenue dans 77% des cas et une RCyC dans 67% des cas.

Etude 2

Dans l'étude en phase avancée de LMC et LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de 611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois (intervalle 0,03-31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8%; intervalle de confiance [-7,1% - 8,7%]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois par jour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance. Les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 14.

Tableau 14 : Efficacité de dasatinib dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose : phase avancée de LMC et LAL Ph+ (résultats à 2 ans)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Accélérée (n= 158) </td> <td> Blastique myéloïde (n= 75) </td> <td> Blastique lymphoïde (n= 33) </td> <td> LAL Ph+ (n= 40) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RHMa </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95%) </td> <td> 66% (59-74) </td> <td> 28% (18-40) </td> <td> 42% (26-61) </td> <td> 38% (23-54) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RHCb </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95%) </td> <td> 47% (40-56) </td> <td> 17% (10-28) </td> <td> 21% (9-39) </td> <td> 33% (19-49) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> NELb </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95%) </td> <td> 19% (13-26) </td> <td> 11% (5-20) </td> <td> 21% (9-39) </td> <td> 5% (1-17) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RCyMa </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95%) </td> <td> 39% (31-47) </td> <td> 28% (18-40) </td> <td> 52% (34-69) </td> <td> 70% (54-83) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RCyC </td> </tr> <tr> <td> (IC à 95%) </td> <td> 32% (25-40) </td> <td> 17% (10-28) </td> <td> 39% (23-58) </td> <td> 50% (34-66) </td> </tr> </tbody></table>

Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1000/mm, plaquettes ≥ 100 000/mm, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5%, myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles dans le sang périphérique < 20%, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm et < 1000/mm, ou plaquettes ≥ 20 000/mm et ≤ 100 000/mm

CyM associe les réponses complète (0%Ph+ en métaphase) et partielle (> 0%-35%)

IC = Intervalle de Confiance ; LSN : limite supérieure de la normale

Chez les patients en phase accélérée de LMC traités par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa et la survie globale médiane n'ont pas été atteintes et la médiane de SSP était de 25 mois.

Chez les patients en phase blastique myéloïde de LMC sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 8 mois; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de 8 mois. Chez les patients en phase blastique lymphoïde de LMC sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois; la médiane de SSP était de 5 mois et la médiane de survie globale était de 11 mois.

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques atteints de LMC

Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. Quatre-vingt-dix-sept des 130 patients pédiatriques atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants : réponse cytogénétique complète (RCyC), réponse cytogénétique majeure (RCyM) et réponse moléculaire majeure (RMM). Les résultats sont indiqués dans le Tableau 15.

Tableau 15 : Efficacité de dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC PC Réponse cumulée au fil du temps selon une période de suivi minimale

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> 3 mois </td> <td> 6 mois </td> <td> 12 mois </td> <td> 24 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RCyC (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Nouvellement diagnostiqué (N = 51) </td> <td> 43,1% (29,3 : 57,8) </td> <td> 66,7% (52,1 ; 79,2) </td> <td> 96,1% (86,5 ; 99,5) </td> <td> 96,1% (86,5 ; 99,5) </td> </tr> <tr> <td> Avant imatinib (N = 46) </td> <td> 45,7% (30,9 ; 61,0) </td> <td> 71,7% (56,5 ; 84,0) </td> <td> 78,3% (63,6 ; 89,1) </td> <td> 82,6% (68,6 ; 92,2) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RCyM (IC à 95%) </td> </tr> <tr> <td> Nouvellement diagnostiqué (N = 51) </td> <td> 60,8% (46,1 ; 74,2) </td> <td> 90,2% (78,6 ; 96,7) </td> <td> 98,0% (89,6 ; 100) </td> <td> 98,0% (89,6 ; 100) </td> </tr> <tr> <td> Avant imatinib (N = 46) </td> <td> 60,9% (45,4 ; 74,9) </td> <td> 82,6% (68,6 ; 92,2) </td> <td> 89,1% (76,4 ; 96,4) </td> <td> 89,1% (76,4 ; 96,4) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> RMM (IC à 95%) </td> </tr> <tr> <td> Nouvellement diagnostiqué (N = 51) </td> <td> 7,8% (2,2 ; 18,9) </td> <td> 31,4% (19,1 ; 45,9) </td> <td> 56,9% (42,2 ; 70,7) </td> <td> 74,5% (60,4 ; 85,7) </td> </tr> <tr> <td> Avant imatinib (N = 46) </td> <td> 15,2% (6,3 ; 28,9) </td> <td> 26,1% (14,3 ; 41,1) </td> <td> 39,1% (25,1 ; 54,6) </td> <td> 52,2% (36,9 ; 67,1) </td> </tr> </tbody></table>

a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale

b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale

Dans l'étude pédiatrique de Phase I, après un suivi minimal de 7 ans, parmi les 17 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib, la durée médiane de la SSP était 53,6 mois et le taux de SG était de 82,4 %.

Dans l'étude pédiatrique de Phase II, chez les patients recevant la formulation en comprimés, le taux de SSP à 24 mois évalué chez les 51 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée était de 94,0% (82,6 ; 98,0), et de 81,7% (61,4 ; 92,0) parmi les 29 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib. Après un suivi de 24 mois, la SG chez les patients nouvellement diagnostiqués était de 100%, et de 96,6% chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib.

Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib.

Trente-trois patients pédiatriques atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée (voir rubrique 5.2 du Résumé des caractéristiques du produit de dasatinib poudre en suspension buvable). Chez ces patients, la RCyC et la RMM étaient, RCyC : 87,9 % IC à 95 % : (71,8-96,6)] et la RMM : 45,5 % [IC à 95 % : (28,1-63,6)] à 12 mois.

Parmi les patients pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib et précédemment exposés à l'imatinib, les mutations observées à la fin du traitement étaient les suivantes : T315A, E255K et F317L. Cependant, les mutations E255K et F317L avaient également été observées avant le traitement. Aucune mutation n'a été observée à la fin du traitement chez les patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée.

Patients pédiatriques atteints de LAL

L'efficacité de dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d'un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable.

La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l'essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui était de 65.5% (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l'estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l'induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.