Dengvaxia, poudre et solvant pour suspension injectable en seringue préremplie. vaccin dengue quadrivalent (vivant, atténué)
Informations générales
Substances
Forme galénique
Poudre et solvant pour suspension injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
<i>Enfants et adultes âgés de 6 à 45 ans </i>
Le schéma vaccinal consiste en trois injections d'une dose reconstituée (0,5 mL) administrées à 6 mois d'intervalle.
<i>Dose de rappel </i>
La valeur ajoutée et le délai associé pour la ou les doses de rappel n'ont pas été établis. Les données actuellement disponibles sont incluses dans la rubrique 5.1.
<i>Population pédiatrique âgée de moins de 6 ans </i>
La tolérance et l'efficacité de Dengvaxia chez les sujets âgés de moins de 6 ans n'ont pas été établies. Dengvaxia ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 4.4 et 4.8).
Mode d'administration
Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le haut du bras dans la région du deltoïde.
Ne pas administrer par voie intravasculaire.
Pour les instructions concernant la reconstitution de Dengvaxia avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Déficit immunitaire
Grossesse
Patient VIH positif
Patient VIH positif
Source : ANSM
Interactions
vaccins vivants atténués <> anti-TNF alphaContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
vaccins vivants atténués <> cytotoxiquesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.
- Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
vaccins vivants atténués <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
A l'exception des voies inhalées et locales, et pour des posologies supérieures à 10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou > 20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines et pour les « bolus » de corticoïdes: risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt de la corticothérapie.
vaccins vivants atténués <> immunosuppresseursContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
vaccins vivants atténués <> mycophénolate mofétilContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
vaccins vivants atténués <> mycophénolate sodiqueContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
vaccins vivants atténués <> abataceptAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Ainsi que pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
vaccins vivants atténués <> anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
vaccins vivants atténués <> bélataceptAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
-
vaccins vivants atténués <> hydroxycarbamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Dans son indication chez le patient drépanocytaire, risque théorique de maladie vaccinale généralisée.
Conduite à tenir
L'association ne devra être envisagée que si les bénéfices sont estimés comme étant supérieurs à ce risque. S'il est décidé d’interrompre le traitement par hydroxycarbamide pour effectuer la vaccination, un délai de 3 mois après l’arrêt est recommandé.
vaccins vivants atténués <> tériflunomideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
-
vaccins vivants atténués <> diméthyle (fumarate de)A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible augmentation du risque infectieux.
Conduite à tenir
-
vaccins vivants atténués <> globulines antilymphocytairesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets âgés déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Conduite à tenir
En particulier, utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Comme pour les autres vaccins vivants atténués, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins un mois après chaque injection.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Dengvaxia étant un vaccin vivant atténué, il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Allaitement
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur l'allaitement.
Les données concernant l'excrétion du virus de la dengue dans le lait maternel sont très limitées.
De plus, considérant que Dengvaxia est un vaccin vivant atténué et étant donné que les données post-commercialisation sur l'utilisation chez les femmes allaitantes sont très limitées, le vaccin est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée sur la fertilité.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3).
Comme pour les autres vaccins vivants atténués, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins un mois après chaque injection.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
| Les données sur l'utilisation de Dengvaxia chez la femme enceinte sont limitées. Ces données ne sont |
| pas suffisantes pour conclure sur l'absence d'effets potentiels de Dengvaxia au cours de la grossesse, |
| du développement embryo-fœtal, et du développement postnatal. |
Dengvaxia étant un vaccin vivant atténué, il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Allaitement
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur l'allaitement.
Les données concernant l'excrétion du virus de la dengue dans le lait maternel sont très limitées.
De plus, considérant que Dengvaxia est un vaccin vivant atténué et étant donné que les données post-commercialisation sur l'utilisation chez les femmes allaitantes sont très limitées, le vaccin est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée sur la fertilité.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, vaccins viraux, Code ATC : J07BX04
Mécanisme d'action
Dengvaxia contient des virus vivants atténués. Après administration, les virus se répliquent localement et déclenchent une réponse en anticorps neutralisants et une réponse à médiation cellulaire contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Dengvaxia a été évaluée au cours de trois études : une étude supportive d'efficacité de phase IIb (CYD23) en Thaïlande et deux études pivots d'efficacité de phase III à grande échelle, CYD14 en Asie (Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam) et CYD15 en Amérique Latine (Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto Rico).
Dans l'étude de phase IIb, un total de 4002 sujets âgés de 4 à 11 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit le contrôle, indépendamment d'un antécédent d'infection par le virus de la dengue. Parmi ces sujets, 3285 sujets étaient âgés de 6 à 11 ans (2184 pour le groupe Dengvaxia et 1101 pour le groupe contrôle).
Dans les deux études pivots de phase III (CYD14 et CYD15), un total d'environ 31 000 sujets âgés de 2 à 16 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit un placebo, indépendamment d'un antécédent d'infection par le virus de la dengue. Parmi ces sujets, 19107 sujets ayant reçu Dengvaxia (5193 sujets pour CYD14 et 9538 pour CYD15) et chez 8596 sujets ayant reçu le placebo (2598 pour CYD14 et 6940 pour CYD15) étaient âgés de 6 à 16 ans.
Au début des études CYD14 et CYD15, la séroprévalence de la dengue pour la population totale dans les sites d'investigation allait de 52,8 % à 81,1 % dans l'étude CYD14 (Asie-Pacifique) et de 55,7 % à 92,7 % dans l'étude CYD15 (Amérique Latine).
L'efficacité a été évaluée au cours d'une Phase Active d'une durée de 25 mois, durant laquelle la surveillance mise en place était destinée à maximiser la détection de tous les cas de dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique quelle que soit la sévérité. La détection des cas de dengue symptomatique a commencé le jour de la première injection et s'est poursuivie jusqu'à 13 mois après la troisième injection.
Pour le critère principal d'évaluation, l'incidence des cas de DVC symptomatique survenant pendant la période de 12 mois à partir du 28ème jour suivant la troisième injection a été comparée entre le groupe Dengvaxia et le groupe contrôle.
Des analyses exploratoires d'efficacité du vaccin selon le statut sérologique de la dengue, mesuré par le test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT50) lors de l'inclusion (avant la première injection), ont été réalisées dans le sous-groupe évaluant l'immunogénicité chez 2000 sujets dans chacune des études CYD14 et CYD 15 et chez 300 sujets dans l'étude CYD23. Sur les 2580 sujets âgés de 6 à 16 ans dans ce sous-groupe (environ 80 %), qui étaient séropositifs pour le virus de la dengue à l'inclusion, 1729 sujets ont reçu le vaccin (656 sujets dans CYD14 et 1073 sujets dans
CYD15) et 851 sujets ont reçu le placebo (339 sujets dans CYD14 et 512 dans CYD15) (voir également sous-rubrique Immunogénicité).
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, quel que soit le statut sérologique à l'inclusion
Les résultats sur l'efficacité vaccinale (EV) selon le critère d'évaluation principal (cas de DVC symptomatique survenus sur la période de 25 mois suivant la première dose chez les sujets âgés de 6 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l'inclusion) sont présentés dans le tableau 2 pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.
Tableau 2 : Efficacité vaccinale contre la DVC symptomatique due à l'un des quatre sérotypes quel qu'il soit sur la période de 25 mois suivant la première dose chez les sujets de 6 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l'inclusion).
N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée.
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l'étude.
IC : intervalle de confiance.
** Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.
Chez les sujets âgés de 6 à 16 ans, l'efficacité de Dengvaxia contre la dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique causée par l'un des quatre sérotypes a été démontrée dans les trois études CYD14, CYD15 et CYD23 (voir tableau 2).
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion
EV contre les cas de DVC symptomatique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans
Les résultats en termes d'efficacité vaccinale (EV) selon l'analyse exploratoire des cas de DVC symptomatique sur la période de 25 mois après la première dose chez les sujets âgés de 6 à 16 ans,
séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion, sont présentés dans le tableau 3 pour le sous-groupe évaluant l'immunogénicité pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.
Tableau 3 : Efficacité vaccinale contre les cas de DVC symptomatique due à l'un des quatre sérotypes sur la période de de 25 mois suivant la première dose chez les sujets de 6 à 16 ans (séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion)
N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée.
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l'étude.
IC : intervalle de confiance.
NC : Non calculé (l'absence de cas dans le groupe vaccinal et le groupe contrôle ne permet pas de calculer VE ni IC)
*Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.
Les quatre sérotypes ont contribué à l'efficacité vaccinale (EV) globale. Les données sont limitées car le statut immunologique à l'inclusion a été initialement collecté dans un sous-groupe limité de sujets. L'EV contre les DVC symptomatiques dues au sérotype 1 [76,8 (46,1 ; 90,0)] et au sérotype 2 [55,5 (-15,5 ; 82,8)] a tendance à être plus faible par rapport aux sérotypes 3 [89,6 (63,7 ; 97,0)] et au sérotype 4 [96,5 (73,4 ; 99,5)] sur la période de 25 mois après la première injection, chez les sujets âgés de 6 à 16 ans séropositifs à l'inclusion (sous-groupe d'immunogénicité des études CYD14, CYD15 et CYD23).
L'efficacité a tendance à être légèrement inférieure chez les enfants âgés de 6 à 8 ans par rapport aux enfants âgés de 9 à 16 ans.
EV contre les cas de DVC nécessitant une hospitalisation et de DVC sévères chez les sujets âgés de 6 à 16 ans
Chez les sujets âgés de 6 à 16 ans, séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion (sous-groupe évaluant l'immunogénicité), deux cas de DVC cliniquement sévères dans l'étude CYD14 et un cas dans l'étude CYD15 ont été rapportés sur la période de 25 mois suivant la première injection dans le groupe contrôle dans chacune des études (CYD14 et CYD15) comparativement à aucun dans le groupe vaccinal. Huit cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l'étude CYD14 ont été rapportés dans le groupe contrôle contre un cas dans le groupe vaccinal et deux cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l'étude CYD15 ont été rapportés dans le groupe contrôle contre aucun dans le groupe vaccinal. Ces données ne sont pas concluantes en raison du faible nombre de cas dans le sous-groupe évaluant l'immunogénicité.
L'efficacité a été évaluée dans les zones d'endémie modérées à élevées. Le niveau de la protection ne peut pas être extrapolée à d'autres situations épidémiologiques.
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
Aucune étude d'efficacité clinique n'a été menée chez des sujets de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques. L'efficacité clinique du vaccin est basée sur l'extrapolation des données
d'immunogénicité (voir ci-dessous, rubrique Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques).
Protection à long terme
Des données limitées suggèrent une tendance à la baisse de l'efficacité au fil du temps. Au cours des 2 dernières années de suivi (Année 5 et 6) suivant la dose initiale, l'efficacité du vaccin contre la DVC symptomatique (sous-groupe d'immunogénicité, études CYD14+CYD15 combinées) était de 14,6 % (IC à 95 % : -74,7 ; 58,3) chez les sujets âgés de 6 à 16 ans avec un antécédent d'infection par le virus de la dengue. La persistance de l'efficacité peut varier selon les situations épidémiologiques.
1. Immunogénicité
Aucun corrélat immunologique de protection n'a été établi. Au cours du développement clinique, des données d'immunogénicité ont été recueillies chez un total de 7262 sujets âgés de 9 mois à 60 ans ayant reçu au moins une dose du vaccin.
Sur ces sujets, 3498 sujets au total âgés de 6 ans à 45 ans vivant dans des zones endémiques et immunisés contre la dengue ont reçu au moins une dose de Dengvaxia. La majorité des sujets étaient âgés de 6 à 17 ans (n = 2836).
Au cours du développement clinique, les titres d'anticorps neutralisants contre chaque sérotype étaient mesurés par le test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT) et présentés sous forme de moyennes géométriques des titres (MGT).
Dans les tableaux ci-dessous, le statut sérologique pour le virus de la dengue à l'inclusion (avant la première injection) était défini comme suit:
• séropositivité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 ≥ 10 [1/dil] (limite inférieure de quantification, LIQ) contre au moins un sérotype ;
• séronégativité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 < à la limite inférieure de quantification contre l'un des quatre sérotypes.
Données d'immunogénicité pour les sujets âgés de 6 à 8 ans dans les zones endémiques.
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 6 à 8 ans dans l'étude CYD14 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Immunogénicité chez les sujets séropositifs au virus de la dengue âgés de 6 à 8 ans vivant dans des zones endémiques, dans l'étude CYD14.
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue à l'inclusion.
IC : Intervalle de Confiance.
CYD14 : Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam.
Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 17 ans vivant dans des zones endémiques
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 9 à 16 ans dans les études CYD14 et CYD15 sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 16 ans séropositifs pour le virus de la dengue, vivant dans des zones endémiques et inclus dans les études CYD14 et CYD15
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue à l'inclusion.
IC : intervalle de confiance.
CYD14: Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam.
CYD15: Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto-Rico.
Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
L'immunogénicité de la formulation finale du vaccin dengue CYD, chez les adultes âgés de 18 à 45 ans vivant dans les zones endémiques, a été évaluée au cours de trois études, toutes menées dans la région Asie-Pacifique (CYD22 au Vietnam, CYD28 à Singapour et CYD47 en Inde).
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 18 à 45 ans sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6 : Immunogénicité chez les sujets séropositifs pour le virus de la dengue âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue lors de l'inclusion.
IC : intervalle de confiance.
CYD28: pays à faible endémie.
CYD22: Vietnam; CYD28: Singapour; CYD47: Inde.
L'extrapolation de l'efficacité est basée sur les données présentées ci-dessus et l'ensemble des résultats. Les données d'immunogénicité issues des études menées chez des adultes âgés de 18 à
45 ans vivant dans des régions endémiques montrent qu'après administration de la 3ème dose, les MGT contre chaque sérotype sont généralement plus élevées chez les adultes que chez les enfants et adolescents inclus dans les études CYD14 et CYD15. Par conséquent, une protection est attendue chez les adultes vivant dans des zones endémiques, bien que l'ampleur de l'efficacité réelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.
Persistance à long terme des anticorps
Les MGTs ont persisté après la dose 3 jusqu'à 5 ans chez le sujets âgés de 6 ans et plus dans les études CYD14 et CYD15. A l'année 5 après la troisième injection, les MGTs étaient toujours plus élevées que les MGTs avant la vaccination malgré une diminution des MGTs contre les quatre sérotypes par rapport aux MGTs après la dose 3. Les niveaux des MGTs dépendent de l'âge et du statut sérologique pour le virus de la dengue avant la vaccination.
L'effet d'une dose de rappel a été évalué chez des sujets âgés de 9 à 50 ans vivant en zone d'endémie après un schéma de 3 doses (études CYD63, CYD64, CYD65). Après le rappel, aucune augmentation ou une augmentation transitoire modeste des titres d'Ac neutralisants a été observée. L'effet de la dose rappel était variable selon les sérotypes et les études. Il existe un effet de rappel insuffisant/limité avec Dengvaxia qui n'est toujours pas compris en termes de mécanismes et d'implications cliniques.
Mécanisme d'action
Dengvaxia contient des virus vivants atténués. Après administration, les virus se répliquent localement et déclenchent une réponse en anticorps neutralisants et une réponse à médiation cellulaire contre les quatre sérotypes du virus de la dengue.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Dengvaxia a été évaluée au cours de trois études : une étude supportive d'efficacité de phase IIb (CYD23) en Thaïlande et deux études pivots d'efficacité de phase III à grande échelle, CYD14 en Asie (Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam) et CYD15 en Amérique Latine (Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto Rico).
Dans l'étude de phase IIb, un total de 4002 sujets âgés de 4 à 11 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit le contrôle, indépendamment d'un antécédent d'infection par le virus de la dengue. Parmi ces sujets, 3285 sujets étaient âgés de 6 à 11 ans (2184 pour le groupe Dengvaxia et 1101 pour le groupe contrôle).
Dans les deux études pivots de phase III (CYD14 et CYD15), un total d'environ 31 000 sujets âgés de 2 à 16 ans a été randomisé pour recevoir soit Dengvaxia soit un placebo, indépendamment d'un antécédent d'infection par le virus de la dengue. Parmi ces sujets, 19107 sujets ayant reçu Dengvaxia (5193 sujets pour CYD14 et 9538 pour CYD15) et chez 8596 sujets ayant reçu le placebo (2598 pour CYD14 et 6940 pour CYD15) étaient âgés de 6 à 16 ans.
Au début des études CYD14 et CYD15, la séroprévalence de la dengue pour la population totale dans les sites d'investigation allait de 52,8 % à 81,1 % dans l'étude CYD14 (Asie-Pacifique) et de 55,7 % à 92,7 % dans l'étude CYD15 (Amérique Latine).
L'efficacité a été évaluée au cours d'une Phase Active d'une durée de 25 mois, durant laquelle la surveillance mise en place était destinée à maximiser la détection de tous les cas de dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique quelle que soit la sévérité. La détection des cas de dengue symptomatique a commencé le jour de la première injection et s'est poursuivie jusqu'à 13 mois après la troisième injection.
Pour le critère principal d'évaluation, l'incidence des cas de DVC symptomatique survenant pendant la période de 12 mois à partir du 28ème jour suivant la troisième injection a été comparée entre le groupe Dengvaxia et le groupe contrôle.
Des analyses exploratoires d'efficacité du vaccin selon le statut sérologique de la dengue, mesuré par le test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT50) lors de l'inclusion (avant la première injection), ont été réalisées dans le sous-groupe évaluant l'immunogénicité chez 2000 sujets dans chacune des études CYD14 et CYD 15 et chez 300 sujets dans l'étude CYD23. Sur les 2580 sujets âgés de 6 à 16 ans dans ce sous-groupe (environ 80 %), qui étaient séropositifs pour le virus de la dengue à l'inclusion, 1729 sujets ont reçu le vaccin (656 sujets dans CYD14 et 1073 sujets dans
CYD15) et 851 sujets ont reçu le placebo (339 sujets dans CYD14 et 512 dans CYD15) (voir également sous-rubrique Immunogénicité).
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, quel que soit le statut sérologique à l'inclusion
Les résultats sur l'efficacité vaccinale (EV) selon le critère d'évaluation principal (cas de DVC symptomatique survenus sur la période de 25 mois suivant la première dose chez les sujets âgés de 6 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l'inclusion) sont présentés dans le tableau 2 pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.
Tableau 2 : Efficacité vaccinale contre la DVC symptomatique due à l'un des quatre sérotypes quel qu'il soit sur la période de 25 mois suivant la première dose chez les sujets de 6 à 16 ans (quel que soit le statut sérologique à l'inclusion).
| CYD14 | CYD15 | CYD23 | Données combinées CYD14 + CYD15 |
Données combinées ** CYD14 + CYD15 + CYD23 |
||||||
| Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
|
| Cas / personne -années |
166/1035 2 |
220/5039 | 227/26883 | 385/1320 4 |
62/4336 | 46/2184 | 393/37235 | 605/1824 3 |
455/41571 | 651/2042 7 |
| % EV (IC 95 %) |
63,3 (54,9 ; 70,2 | 64,7 (58,7 ; 69,8) | 32,1 (-1,7 ; 54,4) | 64,2 (59,6 ; 68,4) | 62,0 (57,3 ; 66,2) | |||||
N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée.
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l'étude.
IC : intervalle de confiance.
** Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.
Chez les sujets âgés de 6 à 16 ans, l'efficacité de Dengvaxia contre la dengue virologiquement confirmée (DVC) symptomatique causée par l'un des quatre sérotypes a été démontrée dans les trois études CYD14, CYD15 et CYD23 (voir tableau 2).
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans vivant dans des zones endémiques, séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion
EV contre les cas de DVC symptomatique chez les sujets âgés de 6 à 16 ans
Les résultats en termes d'efficacité vaccinale (EV) selon l'analyse exploratoire des cas de DVC symptomatique sur la période de 25 mois après la première dose chez les sujets âgés de 6 à 16 ans,
séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion, sont présentés dans le tableau 3 pour le sous-groupe évaluant l'immunogénicité pour les études CYD14, CYD15 et CYD23.
Tableau 3 : Efficacité vaccinale contre les cas de DVC symptomatique due à l'un des quatre sérotypes sur la période de de 25 mois suivant la première dose chez les sujets de 6 à 16 ans (séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion)
| CYD14 | CYD15 | CYD23 | Données combinées CYD14 + CYD15 |
Données combinées ** CYD14 + CYD15 + CYD23 |
||||||
| Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
Groupe vaccinal |
Groupe contrôle |
|
| Cas / personne -années |
12/1320 | 25/671 | 8/2116 | 23/994 | 2/248 | 5/114 | 20/3436 | 48/1665 | 22/3684 | 53/1779 |
| % EV (IC 95 %) |
75,6 (49,6 ; 88,8) | 83,7 (62,2 ; 93,7) | 81,6 (-12,6 ; 98,2) | 79,7 (65,7 ; 87,9) | 79,9 (66,9 ; 87,7) | |||||
N : nombre de sujets par étude
Cas : nombre de sujets avec au moins un épisode de DVC symptomatique au cours de la période étudiée.
Personne-années : somme des périodes à risque (en années) par sujet pendant la durée de l'étude.
IC : intervalle de confiance.
NC : Non calculé (l'absence de cas dans le groupe vaccinal et le groupe contrôle ne permet pas de calculer VE ni IC)
*Les résultats combinés de CYD14, 15 et 23 doivent être interprétés avec précaution en raison des différences dans le test de confirmation de la dengue et dans la définition de syndrome fébrile aigu entre CYD14/15 et CYD23.
Les quatre sérotypes ont contribué à l'efficacité vaccinale (EV) globale. Les données sont limitées car le statut immunologique à l'inclusion a été initialement collecté dans un sous-groupe limité de sujets. L'EV contre les DVC symptomatiques dues au sérotype 1 [76,8 (46,1 ; 90,0)] et au sérotype 2 [55,5 (-15,5 ; 82,8)] a tendance à être plus faible par rapport aux sérotypes 3 [89,6 (63,7 ; 97,0)] et au sérotype 4 [96,5 (73,4 ; 99,5)] sur la période de 25 mois après la première injection, chez les sujets âgés de 6 à 16 ans séropositifs à l'inclusion (sous-groupe d'immunogénicité des études CYD14, CYD15 et CYD23).
L'efficacité a tendance à être légèrement inférieure chez les enfants âgés de 6 à 8 ans par rapport aux enfants âgés de 9 à 16 ans.
EV contre les cas de DVC nécessitant une hospitalisation et de DVC sévères chez les sujets âgés de 6 à 16 ans
Chez les sujets âgés de 6 à 16 ans, séropositifs au virus de la dengue à l'inclusion (sous-groupe évaluant l'immunogénicité), deux cas de DVC cliniquement sévères dans l'étude CYD14 et un cas dans l'étude CYD15 ont été rapportés sur la période de 25 mois suivant la première injection dans le groupe contrôle dans chacune des études (CYD14 et CYD15) comparativement à aucun dans le groupe vaccinal. Huit cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l'étude CYD14 ont été rapportés dans le groupe contrôle contre un cas dans le groupe vaccinal et deux cas de DVC nécessitant une hospitalisation dans l'étude CYD15 ont été rapportés dans le groupe contrôle contre aucun dans le groupe vaccinal. Ces données ne sont pas concluantes en raison du faible nombre de cas dans le sous-groupe évaluant l'immunogénicité.
L'efficacité a été évaluée dans les zones d'endémie modérées à élevées. Le niveau de la protection ne peut pas être extrapolée à d'autres situations épidémiologiques.
Données d'efficacité clinique chez les sujets âgés de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
Aucune étude d'efficacité clinique n'a été menée chez des sujets de 17 à 45 ans vivant dans des zones endémiques. L'efficacité clinique du vaccin est basée sur l'extrapolation des données
d'immunogénicité (voir ci-dessous, rubrique Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques).
Protection à long terme
Des données limitées suggèrent une tendance à la baisse de l'efficacité au fil du temps. Au cours des 2 dernières années de suivi (Année 5 et 6) suivant la dose initiale, l'efficacité du vaccin contre la DVC symptomatique (sous-groupe d'immunogénicité, études CYD14+CYD15 combinées) était de 14,6 % (IC à 95 % : -74,7 ; 58,3) chez les sujets âgés de 6 à 16 ans avec un antécédent d'infection par le virus de la dengue. La persistance de l'efficacité peut varier selon les situations épidémiologiques.
1. Immunogénicité
Aucun corrélat immunologique de protection n'a été établi. Au cours du développement clinique, des données d'immunogénicité ont été recueillies chez un total de 7262 sujets âgés de 9 mois à 60 ans ayant reçu au moins une dose du vaccin.
Sur ces sujets, 3498 sujets au total âgés de 6 ans à 45 ans vivant dans des zones endémiques et immunisés contre la dengue ont reçu au moins une dose de Dengvaxia. La majorité des sujets étaient âgés de 6 à 17 ans (n = 2836).
Au cours du développement clinique, les titres d'anticorps neutralisants contre chaque sérotype étaient mesurés par le test de séroneutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT) et présentés sous forme de moyennes géométriques des titres (MGT).
Dans les tableaux ci-dessous, le statut sérologique pour le virus de la dengue à l'inclusion (avant la première injection) était défini comme suit:
• séropositivité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 ≥ 10 [1/dil] (limite inférieure de quantification, LIQ) contre au moins un sérotype ;
• séronégativité pour le virus de la dengue en cas de titre PRNT50 < à la limite inférieure de quantification contre l'un des quatre sérotypes.
Données d'immunogénicité pour les sujets âgés de 6 à 8 ans dans les zones endémiques.
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 6 à 8 ans dans l'étude CYD14 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Immunogénicité chez les sujets séropositifs au virus de la dengue âgés de 6 à 8 ans vivant dans des zones endémiques, dans l'étude CYD14.
| Sérotype 1 | Sérotype 2 | Sérotype 3 | Sérotype 4 | ||||||
| Étude | N | MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
| CYD14 | 485 | 80,8 (57,3 ; 114) |
203 (154 ; 268) |
118 (86,0 ; 161) |
369 (298 ; 457) |
105 (75,5 ; 145) |
316 (244 ; 411) |
48,4 (37,2 ; 63,0) |
175 (145 ; 211) |
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue à l'inclusion.
IC : Intervalle de Confiance.
CYD14 : Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam.
Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 17 ans vivant dans des zones endémiques
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 9 à 16 ans dans les études CYD14 et CYD15 sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Immunogénicité chez les sujets âgés de 9 à 16 ans séropositifs pour le virus de la dengue, vivant dans des zones endémiques et inclus dans les études CYD14 et CYD15
| Sérotype 1 | Sérotype 2 | Sérotype 3 | Sérotype 4 | ||||||
| Étude | N | MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
| CYD14 | 485 | 167 (138 ; 202) |
437 (373 ; 511) |
319 (274 ; 373) |
793 (704 ; 892) |
160 (135 ; 190) |
443 (387 ; 507) |
83.8 (72,0 ; 97,6) |
272 (245 ; 302) |
| CYD15 | 1048 | 278 (247 ; 313) |
703 (634 ; 781) |
306 (277 ; 338) |
860 (796 ; 930) |
261 (235 ; 289) |
762 (699 ; 830) |
73.3 (66,6 ; 80,7) |
306 (286 ; 328) |
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue à l'inclusion.
IC : intervalle de confiance.
CYD14: Indonésie, Malaisie, Philippines, Thaïlande, Vietnam.
CYD15: Brésil, Colombie, Honduras, Mexique, Porto-Rico.
Données d'immunogénicité chez les sujets âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
L'immunogénicité de la formulation finale du vaccin dengue CYD, chez les adultes âgés de 18 à 45 ans vivant dans les zones endémiques, a été évaluée au cours de trois études, toutes menées dans la région Asie-Pacifique (CYD22 au Vietnam, CYD28 à Singapour et CYD47 en Inde).
Les MGTs à l'inclusion et à 28 jours après la 3ème dose chez les sujets âgés de 18 à 45 ans sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6 : Immunogénicité chez les sujets séropositifs pour le virus de la dengue âgés de 18 à 45 ans vivant dans des zones endémiques
| Sérotype 1 | Sérotype 2 | Sérotype 3 | Sérotype 4 | ||||||
| Étude | N | MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
MGT avant la dose 1 (IC 95 %) |
MGT après la dose 3 (IC 95 %) |
| CYD22 | 19 | 408 (205 ; 810) |
785 (379 ; 1626) |
437 (240 ; 797) |
937 (586 ; 1499) |
192 (117 ; 313) |
482 (357 ; 651) |
86.5 (41.2 ; 182) |
387 (253 ; 591) |
| CYD28 | 66 | 59.8 (36,8 ; 97,4) |
235 (135 ; 409) |
67.1 (40,9 ; 110) |
236 (144 ; 387) |
48.4 (32,9 ; 71.0) |
239 (166 ; 342) |
22.1 (14.7 ; 33,4) |
211 (155 ; 287) |
| CYD47 | 109 | 324 (236 ; 445) |
688 (524 ; 901) |
363 (269 ; 490) |
644 (509 ; 814) |
394 (299 ; 519) |
961 (763 ; 1211) |
80.7 (613 ; 106) |
413 (331 ; 516) |
N : nombre de sujets pour lesquels le titre d'anticorps pour le critère d'immunogénicité pertinent était disponible.
Les sujets séropositifs pour le virus de la dengue correspondent aux sujets ayant des titres ≥ LIQ contre au moins un sérotype du virus de la dengue lors de l'inclusion.
IC : intervalle de confiance.
CYD28: pays à faible endémie.
CYD22: Vietnam; CYD28: Singapour; CYD47: Inde.
L'extrapolation de l'efficacité est basée sur les données présentées ci-dessus et l'ensemble des résultats. Les données d'immunogénicité issues des études menées chez des adultes âgés de 18 à
45 ans vivant dans des régions endémiques montrent qu'après administration de la 3ème dose, les MGT contre chaque sérotype sont généralement plus élevées chez les adultes que chez les enfants et adolescents inclus dans les études CYD14 et CYD15. Par conséquent, une protection est attendue chez les adultes vivant dans des zones endémiques, bien que l'ampleur de l'efficacité réelle par rapport à celle observée chez les enfants et les adolescents soit inconnue.
Persistance à long terme des anticorps
Les MGTs ont persisté après la dose 3 jusqu'à 5 ans chez le sujets âgés de 6 ans et plus dans les études CYD14 et CYD15. A l'année 5 après la troisième injection, les MGTs étaient toujours plus élevées que les MGTs avant la vaccination malgré une diminution des MGTs contre les quatre sérotypes par rapport aux MGTs après la dose 3. Les niveaux des MGTs dépendent de l'âge et du statut sérologique pour le virus de la dengue avant la vaccination.
L'effet d'une dose de rappel a été évalué chez des sujets âgés de 9 à 50 ans vivant en zone d'endémie après un schéma de 3 doses (études CYD63, CYD64, CYD65). Après le rappel, aucune augmentation ou une augmentation transitoire modeste des titres d'Ac neutralisants a été observée. L'effet de la dose rappel était variable selon les sérotypes et les études. Il existe un effet de rappel insuffisant/limité avec Dengvaxia qui n'est toujours pas compris en termes de mécanismes et d'implications cliniques.
Source : EMA
Effets indésirables
asthénie
céphalée
douleur au site d'injection
gonflement au site d'injection
malaise
myalgie
réaction au site d'injection
érythème au site d'injection
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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