Dolutégravir (sodique) 50 mg + rilpivirine (chlorhydrate) 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR21
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
La rilpivirine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de type diarylpyrimidine. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI₅₀ du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI₅₀ similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI₅₀ moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI₅₀ moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CI₅₀ pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CI₅₀ comprises entre 2 510 et 10 830 nM.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats
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primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CI ₅₀
comprises entre 0,07 et 1,01 nM et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CEcomprises entre 2,88 et 8,45 nM.
Effet du sérum humain et des protéines sériques
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI₉₀ ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml.
Une réduction de l'activité antivirale de la rilpivirine a été observée en présence de 1 mg/mL de glycoprotéine alpha-1-acide, 45 mg/mL d'albumine sérique humaine, et 50% de sérum humain comme démontré par le taux médian IC₅₀ de 1,8, 39,2 et 18,5 respectivement.
Résistance
Résistance in vitro :
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Pour le dolutégravir, au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations de l'intégrase E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20^ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques de phase III, avec les sous-
types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (en excluant les mutations Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir reste égale ou proche du niveau d'un virus sauvage. Dans le cas des virus à mutation Q148, l'augmentation du FC (« fold change ») du dolutégravir est associée à l'augmentation du nombre de mutations secondaires. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (FC inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), une variété de mutations secondaires associées au raltégravir se sont accumulées avec une augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions amino-acides les plus fréquentes qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai.
Résistance in vivo :
A l'issue des 48 semaines des études comparatives SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), deux sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine et deux sujets poursuivant leur traitement antirétroviral en cours (TAC) ont présenté un échec virologique confirmé ayant conduit à l'arrêt du traitement (CVAC). Au final, onze sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine ont présenté un CVAC jusqu'à la semaine 148, voir le tableau 3. Les substitutions E138E/A et M230M/L associées aux INNTI ont été détectées chez trois et deux sujets au moment de l'arrêt du traitement.
Tableau 3: Résumé des résistances selon la classe de médicament, chez les sujets présentant un critère virologique d'arrêt de traitement confirmé au cours des phases de switch précoce et tardif des études SWORD

Traitement / Exposition au traitement (semaines)*	ARN du VIH-1 (c/mL) (moment dans l'étude)		Mutation selon la classe de médicament mutation (FC)***
			INI		INNTI
	CVAS	CVAC**	INC	CVA	INC	CVA
DTG+RPV / 36	88 (Sem24)	466 (Sem24VNP )	G193E	G193E (1,02)	aucune	aucune
DTG+RPV / 47	1,059,771 (Sem36)	1018 (Sem36VNP )	aucune	aucune	aucune	K101K/E (0,75)
DTG+RPV / 21	162 (Sem64)	217 (Sem76)	L74I	NR	V108I	NR
DTG+RPV / 17	833 (Sem64)	1174 (Sem64VNP )	N155N/H G163G/R	V151V/I (NR)	aucune	aucune
DTG+RPV / 88	278 (Sem76)	2571 (Sem88)	aucune	aucune	aucune	E138E/A (1,61)
DTG+RPV / 92	147 (Sem88)	289 (Sem88VNP )	ND	aucune	NR	K103N (5,24)
DTG+RPV / 105	280 (Sem88)	225 (Sem100)	aucune	aucune	aucune	aucune
DTG+RPV / 105	651 (Sem100)	1105 (Sem100VN P)	G193E	NR	K101E, E138A	K101E, E138A, M230M/ L (31)
DTG+RPV / 120	118 (Sem112)	230 (Sem112VN P)	E157Q G193E, T97T/A	E157Q, G193E (1,47)	aucune	M230M/ L (2)
DTG+RPV / 101	4294 (Sem136)	7247 (Sem136VN P)	NR	NR	NR	E138A, L100L/I (4,14)
* Le test de résistance au moment de l'échec virologique a échoué pour un sujet, par conséquent, les détails ne sont pas inclus dans ce tableau. ** Le CVAC a été atteint avec 2 charges virales consécutives après le Jour 1 ≥ 50 c/mL, la seconde étant > 200 c/mL. *** Le test à l'inclusion fournit uniquement des données génotypiques et non des données phénotypiques. TAC = traitement antirétroviral en cours ; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine CVAS = critère virologique d'arrêt de traitement suspecté ; CVAC = critère virologique d'arrêt de traitement confirmé ; INC = résultats des tests de résistance à l'inclusion ; CVA = résultats des tests de résistance lorsque le CVAC a été atteint; Sem = semaine; VNP = visite non programmée ; “ND” : le test à l'inclusion n'a pas été effectué car les prélèvements sanguins de PBMC/ prélèvements de sang total n'ont pas été collectés ; “aucune” indique aucune résistance observée ; "NR" indique que les données ne sont pas rapportées en raison d'un échec du test ou de l'indisponibilité de l'échantillon.

Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs thérapeutiques mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines menée avec des patients naïfs de traitement, issues des études de phase III de la rilpivirine, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des
mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 présentaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96. Entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INI
L'activité du dolutégravir a été évaluée sur un ensemble de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus). Les mutations uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y ont conféré une réduction de la sensibilité au dolutégravir d'au moins 2 fois (de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de mutations multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, et E138/G140/Q148 ont présenté une réduction de la sensibilité au dolutégravir d'au moins 2 fois (de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale (FC≤ seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L.
Isolats cliniques recombinants
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC < 10 pour le dolutégravir.
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans une analyse compilée à 96 semaines sur les échecs virologiques chez les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml et résistant à la rilpivirine (n=5), des sujets ont présenté une résistance croisée à l'éfavirenz (n=3), à l'étravirine (n=4) et à la névirapine (n=1).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport
au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3
(28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une C_max moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus
élevée que la C_max moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine (voir rubrique 4.4).
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de Juluca en switch d'un traitement antirétroviral (comprenant 2 INTI plus soit 1 INI soit 1 INNTI soit 1 IP) vers une bithérapie associant le dolutégravir 50 mg et la rilpivirine 25 mg a été évaluée dans 2 études identiques de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 48 semaines, SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), menées en ouvert et en groupes parallèles. Les sujets étaient inclus dans l'essai s'ils étaient sous leur première ou deuxième ligne de traitement antirétroviral sans antécédent d'échec virologique, sans résistance connue ou suspectée aux antirétroviraux et contrôlés virologiquement de façon stable (ARN du VIH-1<50 copies/mL) pendant au moins 6 mois avant la période de screening. Les patients ont été randomisés 1 :1 afin de poursuivre leur trithérapie usuelle ou passer à une bithérapie dolutégravir et rilpivirine administrée une fois par jour. Le critère d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E).
A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement avec : un âge médian des patients de 43 ans (28% avaient 50 ans et plus ; 3% avaient 65 ans et plus), 22 % de patients de sexe féminin, 20 % de patients non caucasiens et 77% de patients au stade A de la classification CDC. Le taux médian de cellules CD4+ était d'environ 600 cellules/mm³ et un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules/mm³ a été rapporté chez 11 % des patients. Dans l'analyse combinée, 54 %, 26 % et 20 % des patients recevaient respectivement un INNTI, un IP ou un INI comme 3^ème agent de leur traitement usuel avant la randomisation.
L'analyse combinée du critère principal a démontré la non-infériorité de l'association dolutégravir + rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, avec 95 % des patients dans les deux bras répondant au critère principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 sur la base de l'analyse « Snapshot » (tableau 4).
Le critère d'évaluation principal et les autres critères de jugement (incluant les résultats selon les covariables principales à l'inclusion) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement (analyse Snapshot)

	Données combinées*** SWORD-1 et SWORD-2
	DTG + RPV N=513 n (%)	Trithérapie usuelle N=511 n (%)
ARN VIH-1 < 50 copies/mL	486 (95%)	485 (95%)
Différence entre les traitements*	-0,2 (-3,0; 2,5)
Absence de réponse virologique** Raisons Charge virale non inférieure à 50 copies/mL Interruption de l'étude pour manque d'efficacité Interruption de l'étude pour d'autres raisons mais charge virale non inférieure à 50 copies/mL Changement de traitement antirétroviral	3 (<1%) 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0	6 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

Absence de donnée virologique à la semaine 48 24 (5%) 20 (4%)
Raisons Interruption de l'étude/du traitement de l'étude
due à un évènement indésirable ou au décès ^{17 (3%) 3 (<1%)} Interruption de l'étude /du traitement de l'étude
pour d'autres raisons ^{7 (1%) 16 (3%)} Donnée manquante, mais sujet non sorti d'étude 0 1 (<1%)

ARN VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion n/N (%) n/N (%)
CD4+ à l'inclusion (cellules/ mm3) <350 ≥350	51 / 58 (88%) 435 / 455 (96%)	46 / 52 (88%) 439 / 459 (96%)
Classe du 3ème agent ARV à l'inclusion INI INNTI IP	99 / 105 (94%) 263 / 275 (96%) 124 / 133 (93%)	92 / 97 (95%) 265 / 278 (95%) 128 / 136 (94%)
Sexe Homme Femme	375 / 393 (95%) 111 / 120 (93%)	387 / 403 (96%) 99 / 108 (91%)
Origine ethnique Caucasiens Afro-américains/origines africaines/autres	395 / 421 (94%) 91/92 (99%)	380 / 400 (95%) 105 / 111 (95%)
Age (années) <50 ≥50	350 / 366 (96%) 136 / 147 (93%)	348 / 369 (94%) 137 / 142 (96%)
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion et évalué en utilisant une marge de non-infériorité de - 8%. ** La non-infériorité de l'association dolutégravir plus rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, en termes de proportion de patients virologiquement non répondeurs, a été démontré en utilisant une marge de non-infériorité de 4 %. Différence ajustée (IC 95%) -0,6 (-1,7 ; 0,6). ***les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles les différences de proportions de sujets atteignant le critère principal « taux plasmatique d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 » (analyse snapshot) pour DTG + RPV versus trithérapie usuelle étaient de -0,6 (IC 95% : -4,3 ; 3,0) pour SWORD-1 et 0,2 (IC 95% : -3,9 ; 4,2) pour SWORD-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de -10%. N = nombre de patients dans chaque bras de traitement DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine; INI = inhibiteur de l'intégrase ; INNTI = inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse ; PI = Inhibiteur de la protéase

À la semaine 148 dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2, 84% des sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude avaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon l'analyse Snapshot. Chez les sujets qui étaient initialement restés sous leur traitement antirétroviral en cours et qui ont switché vers le dolutégravir plus rilpivirine à la semaine 52, 90% avaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 148 selon l'analyse Snapshot, ce qui était comparable au taux de réponse (89%) observé à la semaine 100 (durée d'exposition similaire) chez les sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude.
Effets osseux
Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse moyenne a augmenté à la semaine 48 par rapport aux valeurs à l'inclusion chez les sujets qui ont switché vers le traitement par dolutégravir plus rilpivirine (1,34 % pour la densité osseuse de la hanche totale et 1,46 % pour le rachis) comparé à ceux qui ont continué leur traitement avec une trithérapie contenant du ténofovir disoproxil (0,05% pour la densité osseuse de la hanche totale et 0,15% pour le rachis). L'effet bénéfique sur le taux de fractures n'a pas été étudié.
Grossesse
Aucune donnée d'efficacité et de sécurité sur l'association du dolutégravir et de la rilpivirine pendant la grossesse n'est disponible.
La rilpivirine en association avec un traitement de fond antirétroviral a été évaluée au cours d'une étude clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-optimale pour 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1.
A partir de données limitées sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour en association avec un traitement de fond antirétroviral, l'exposition totale (ASC) au dolutégravir était 37% plus faible pendant le 2^ème trimestre de grossesse, et 29% plus faible pendant le 3^ème trimestre de grossesse, en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 29 sujets ayant terminé l'étude, 27 sujets étaient contrôlés virologiquement à la fin de l'étude. Aucune transmission mère-enfant n'a été identifiée. Alors qu'il a été confirmé que 24 nourrissons n'avaient pas été infectés, le statut VIH de 5 nourrissons était indéterminé en raison de tests incomplets, voir rubrique 5.2.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Juluca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l'infection par le VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).