Doravirine 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
<sub>Le traitement doit être initié par un méde</sub>cin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée est d'un comprimé de 100 mg à prendre une fois par jour par voie orale avec ousans nourriture.
<i>Adaptation de la posologie</i>
Si Pifeltro est co-administré avec la rifabutine, un comprimé de Pifeltro à 100 mg doit être pris deuxfois par jour (à environ 12 heures d'intervalle) (voir rubrique 4.5).
La co-administration de doravirine avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A n'a pas été évaluée,mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avecd'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine,nafcilline, modafinil, éthyle de telotristat) ne peut pas être évitée, un comprimé de 100 mg de Pifeltrodoit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).
<i>Oubli de dose</i>
Si un patient oublie de prendre une dose de Pifeltro dans les 12 heures suivant l'heure de prisehabituelle, le patient doit la prendre dès que possible et poursuivre le traitement selon son horaire
habituel de prise. Si l'oubli d'une dose par le patient est de plus de 12 heures, le patient ne doit pasprendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à son horaire habituel de prise. Le patient nedoit pas prendre 2 doses en même temps.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées</i>
Aucune adaptation de la posologie de doravirine n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
<sub>Aucune adaptation de la posologie de doravirine </sub>n'est nécessaire chez les patients qui présentent une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients quiprésentent une insuffisance rénale terminale et chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation de la posologie de doravirine n'est nécessaire chez les patients qui présentent uneinsuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). La doravirinen'a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il n'est pas connu si l'exposition à la doravirine augmente chez les patients qui présententune insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, il convient d'être prudent lorsque la doravirine estadministrée à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Pifeltro chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de
35 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'admin<sub>istration</sub></u>
Pifeltro doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture et avalé en entier (voirrubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez
les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecinssont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la doravirine pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter latransmission du VIH.
Fertilité
Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de la doravirine sur la fertilité n'est disponible. Lesétudes effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humainsà la dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez
les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecinssont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la doravirine pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter latransmission du VIH.
Fertilité
Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de la doravirine sur la fertilité n'est disponible. Lesétudes effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humainsà la dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AG06
Mécanisme d'action
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone duVIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADNpolymérase mitochondriale γ.
Activité antivirale en culture cellulaire
La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de typesauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal (SHN)utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un largepanel d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
Activité antivirale en association à d'autres médicaments antiviraux anti-VIH
L'activité antivirale de la doravirine n'était pas antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTIdelavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine ; les INTI abacavir, didanosine,emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil ou zidovudine ; les IP darunavir ouindinavir ; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ; l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc ; oul'inhibiteur de transfert de brin d'intégrase raltégravir.
Résistance
En culture cellulaire
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 detype sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les
substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Lessubstitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné unediminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirineque Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dansl'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme unesubstitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.
Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutantsentraînant un « Fold Change » > 100).
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traitement
Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs detraitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion :
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Les résistances de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujets présentantun taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précocede l'étude et présentant des données de résistance).
Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la semaine 96 dans la population en échecvirologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement
Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ouplusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à unprécédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistancegénotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir
faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à
base d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C(acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant letraitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base
d'INNTI.
Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou
phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat,N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec DOR/3TC/TDF. Unsujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTCavec son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dansle groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ouY181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 027), aucun sujet virologiquement contrôlé àl'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement quirépondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultatsconsécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistancegénotypique ou phénotypique à la doravirine n'a été détectée.
Résistance croisée
La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI(K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine
48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à uneréduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI, K103Net Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à ladoravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % desérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virusportant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous desconcentrations cliniquement pertinentes.
Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évaluépour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniquesprésentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y,P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Lesautres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S
(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réduction
du « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement pourraientconférer une résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les
8 patients ayant développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6avaient une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient unerésistance partielle à l'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs de traitement
L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études dephase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif(DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitementantirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaientpartie des critères d'exclusion.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en associationavec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix del'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient deshommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C,10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur
à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; cescaractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ouefavirenz/emtricitabine /ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âgemédian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaientnon-caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédentde SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL, et 12 % avaient unnombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entreles groupes de traitements.
Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sontprésentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité
cohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots
*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.
L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs detraitement antirétroviral (n = 340). Dans la Partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'unedes 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après 24 semaines, tousles patients randomisés pour recevoir la doravirine sont passés à (ou ont été maintenus sous)doravirine 100 mg. Des patients supplémentaires ont été randomisés dans la Partie II pour recevoir la
doravirine 100 mg ou l'EFV, chacun en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude,la doravirine et l'EFV ont été administrés en aveugle et FTC/TDF a été administrée en ouvert.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (Analyse « Snapshot »)
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avecl'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans unessai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquementcontrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis aumoins 6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échecvirologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistanceà la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont étérandomisés pour soit passer à DOR/3TC/TDF à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat(GSI)], ou rester sous leur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés àDOR/3TC/TDF [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujetsétait de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.
Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à DOR/3TC/TDF a été démontré comme étant non-inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la basede la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitementsont présentés dans le tableau 6. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à lasemaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT
Elvitégravir boosté par cobicistat 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)
Arrêts en raison d'événements indésirables
Dans une analyse combinant les données de deux études chez des patients naïfs de traitement (P007 etDRIVE-AHEAD), une proportion plus faible de sujets ayant arrêté en raison d'un événementindésirable à la semaine 48 a été observée dans les groupes de traitement par la doravirine (100 mg) enassociation (2,8 %) versus les groupes de traitement par l'EFV en association (6,1 %) (différence entreles traitements : -3,4 %, valeur de p : 0,012).
Population pédiatrique
L'efficacité de la doravirine a été évaluée en association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil(DOR/3TC/TDF) dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des patients pédiatriquesinfectés par le VIH-1, âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles,78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T CD4+ était de713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <
50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/mL) à la semaine 48.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'étudesréalisées avec doravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Mécanisme d'action
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone duVIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADNpolymérase mitochondriale γ.
Activité antivirale en culture cellulaire
La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de typesauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal (SHN)utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un largepanel d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.
Activité antivirale en association à d'autres médicaments antiviraux anti-VIH
L'activité antivirale de la doravirine n'était pas antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTIdelavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine ; les INTI abacavir, didanosine,emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil ou zidovudine ; les IP darunavir ouindinavir ; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ; l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc ; oul'inhibiteur de transfert de brin d'intégrase raltégravir.
Résistance
En culture cellulaire
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 detype sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les
substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Lessubstitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné unediminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirineque Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dansl'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme unesubstitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.
Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutantsentraînant un « Fold Change » > 100).
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traitement
Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs detraitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion :
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Les résistances de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujets présentantun taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précocede l'étude et présentant des données de résistance).
Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la semaine 96 dans la population en échecvirologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + INTI* (383) |
DRV + r + INTI* (383) |
DOR/TDF/3TC (364) |
EFV/TDF/FTC (364) |
|
| Génotype efficace, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
| Résistance génotypique à |
||||
| DOR ou contrôle (DRV ou EFV) |
2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| Association d'INTI M184I/V isolée K65R isolée K65R + M184I/V |
2** 2 0 0 |
0 0 0 0 |
6 4 1 1 |
5 4 0 1 |
| *INTI dans le bras DOR : FTC/TDF (333) ou ABC/3TC (50) ; INTI dans le bras DRV+r : FTC/TDF (335) ou ABC/3TC (48) **les sujets ont reçu FTC/TDF ABC = abacavir ; FTC = emtricitabine ; DRV = darunavir ; r= ritonavir |
||||
Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ouplusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à unprécédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistancegénotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir
faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à
base d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C(acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant letraitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base
d'INNTI.
Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou
phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat,N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec DOR/3TC/TDF. Unsujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTCavec son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dansle groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ouY181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 027), aucun sujet virologiquement contrôlé àl'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement quirépondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultatsconsécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistancegénotypique ou phénotypique à la doravirine n'a été détectée.
Résistance croisée
La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI(K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine
48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à uneréduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI, K103Net Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à ladoravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % desérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virusportant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous desconcentrations cliniquement pertinentes.
Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évaluépour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniquesprésentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y,P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Lesautres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S
(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réduction
du « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement pourraientconférer une résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les
8 patients ayant développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6avaient une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient unerésistance partielle à l'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs de traitement
L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études dephase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif(DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitementantirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaientpartie des critères d'exclusion.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en associationavec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix del'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient deshommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C,10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur
à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; cescaractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ouefavirenz/emtricitabine /ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âgemédian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaientnon-caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédentde SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL, et 12 % avaient unnombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entreles groupes de traitements.
Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sontprésentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité
cohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 INTI (383) | DRV+ r + 2 INTI (383) |
DOR/3TC/TDF (364) |
EFV/FTC/TDF (364) |
|
| Semaine 48 | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Différence (IC à 95 %) | 4,2 % (-1,4% ; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 % ; 9,7 %) | ||
| Semaine 96* | 72 % (N=379) | 64 % (N=376) | 76 % (N=364) | 73 % (N=364) |
| Différence (IC à 95 %) | 7,6 % (1,0 % ; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 % ; 9,6 %) | ||
| Résultat à la semaine 48 (<40 copies/mL) en fonction des facteurs à l'inclusion | ||||
| ARN VIH-1 copies/mL | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Nombre de CD4, cellules/µL | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Traitement de fond par INTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | ||
| Sous-type viral | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variation moyenne des CD4 par rapport à l'inclusion | ||||
| Semaine 48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Semaine 96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.
L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs detraitement antirétroviral (n = 340). Dans la Partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'unedes 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après 24 semaines, tousles patients randomisés pour recevoir la doravirine sont passés à (ou ont été maintenus sous)doravirine 100 mg. Des patients supplémentaires ont été randomisés dans la Partie II pour recevoir la
doravirine 100 mg ou l'EFV, chacun en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude,la doravirine et l'EFV ont été administrés en aveugle et FTC/TDF a été administrée en ouvert.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (Analyse « Snapshot »)
| Doravirine 25 mg (N=40) n (%) |
Doravirine 50 mg (N=43) n (%) |
Doravirine 100 mg (N=42) n (%) |
Doravirine 200 mg (N=41) n (%) |
Efavirenz 600 mg (N=42) n (%) |
|
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Différences entre les traitements † (IC à 95 %) †† |
16 (-4 ; 34) |
10 (-10 ; 29) |
6,6 (-13 ; 26) |
16 (-3 ; 34) | |
| Variation moyenne des CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/mm3) ** |
154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| † Une valeur positive est favorable la doravirine par rapport à l'éfavirenz.†† Les IC à 95% ont été calculés en utilisant la méthode de Miettinen et Nurminen avec des poids proportionnels à la taille de chaque strate (dépistage de l'ARN du VHB-1> 100 000 copies / mL ou ≤ 100 000 copies/mL) ** Approche pour traiter les données manquantes : approche par échec observé. La numération initiale des cellules CD4 a été reportée chez les patients qui ont arrêté le traitement assigné en raison d'un manque d'efficacité. Note : La doravirine et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF). |
|||||
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avecl'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans unessai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquementcontrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis aumoins 6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échecvirologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistanceà la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont étérandomisés pour soit passer à DOR/3TC/TDF à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat(GSI)], ou rester sous leur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés àDOR/3TC/TDF [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujetsétait de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.
Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à DOR/3TC/TDF a été démontré comme étant non-inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la basede la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitementsont présentés dans le tableau 6. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à lasemaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT
| Résultat | DOR/3TC/TDF Une fois/jour GSI Semaine 48 N=447 |
Traitement à l'inclusion GSR Semaine 24 N=223 |
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL | 90 % | 93 % |
| GSI-GSR, Différence (IC à 95 %)* | -3,6 % (-8,0 % ; 0,9 %) | |
| Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du traitement reçu à l'inclusion |
||
| IP boosté par ritonavir ou cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
Elvitégravir boosté par cobicistat 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)
| INNTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du nombre de cellules T- CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) |
||
| < 200 cellules/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 cellules/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| ARN VIH-1 ≥ 40 copies/mL† | 3 % | 4 % |
| Pas de données virologiques dans la fenêtre de temps Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès ‡ Étude interrompue pour autres raisons§ Dans l'étude mais données manquantes dans la fenêtre |
8 % 3 % 4 % 0 |
3 % 0 3 % 0 |
| *L'IC à 95 % pour la différence de traitement a été calculé à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. †Inclut les sujets qui ont arrêté le traitement à l'étude ou l'étude avant la semaine 48 pour le GSI ou avant la semaine 24 pour le GSR à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, et les sujets avec un ARN VIH-1 ≥ 40 copies / mL dans la fenêtre de la semaine 48 pour le GSI et dans la fenêtre de la semaine 24 pour le GSR. ‡Inclut les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable (EI) ou du décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant la période spécifiée. §Autres raisons incluant : perte de vue lors du suivi, non-observance avec le traitement à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du sujet. Traitement à l'inclusion = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI. |
||
Arrêts en raison d'événements indésirables
Dans une analyse combinant les données de deux études chez des patients naïfs de traitement (P007 etDRIVE-AHEAD), une proportion plus faible de sujets ayant arrêté en raison d'un événementindésirable à la semaine 48 a été observée dans les groupes de traitement par la doravirine (100 mg) enassociation (2,8 %) versus les groupes de traitement par l'EFV en association (6,1 %) (différence entreles traitements : -3,4 %, valeur de p : 0,012).
Population pédiatrique
L'efficacité de la doravirine a été évaluée en association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil(DOR/3TC/TDF) dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des patients pédiatriquesinfectés par le VIH-1, âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles,78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T CD4+ était de713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <
50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/mL) à la semaine 48.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'étudesréalisées avec doravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur abdominale haute
fatigue
flatulence
insomnie
insomnie d'endormissement
lésion hépatocellulaire
nausée
rash
rash maculeux
rash maculopapuleux
rash papuleux
rash érythémateux
rêve anormal
sensation vertigineuse
somnolence
trouble du sommeil
urticaire
vomissement
éruption généralisée
Source : ANSM
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