Doxylamine succinate 10 mg + pyridoxine chlorhydrate 10 mg gélule (microgranules à libération prolongée)

Les substances actives sont incorporées à des microgranules enrobés avec une membrane de dialyse qui libère les substances actives après un certain temps. Par conséquent, le début des effets pharmacologiques est retardé et la Cmax est atteinte environ 6 à 7 heures après la prise à jeun pour la doxylamine et environ 4 heures pour la pyridoxine.

Absorption

La doxylamine est absorbée par le tube digestif. Les concentrations maximales sont atteintes 6 à 7 heures après l'administration orale à jeun, et son activité thérapeutique se prolonge pendant 4 à 6 heures.

La pyridoxine est rapidement absorbée dans le tube digestif, principalement au niveau du jéjunum. L'absorption ne varie pas avec l'âge mais est altérée chez les patients alcooliques.

Une étude portant sur l'effet des aliments a montré que le début de l'action de CARIBAN peut être retardé et que son absorption peut également être réduite lorsque les gélules sont administrées avec les repas.

Distribution

La distribution générale de la doxylamine se produit rapidement. Sa liaison aux protéines plasmatiques est faible par rapport à d'autres antihistaminiques, avec des valeurs de liaison à l'albumine humaine de 24%. La doxylamine est capable de traverser la barrière hématoencéphalique.

Le principal métabolite actif de la pyridoxine (le pyridoxal 5-phosphate) est libéré dans le sang, où il se lie fortement aux protéines plasmatiques.

Métabolisme ou Biotransformation

La doxylamine est biotransformée dans le foie par le biais d'une N-désalkylation en ses principaux métabolites, N-desméthyl-doxylamine et N,N-didesméthyl-doxylamine, qui sont excrétés par les reins.

La pyridoxine est principalement métabolisée dans le foie par phosphorylation.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la doxylamine est d'environ 10 heures. Ses principaux métabolites (N-desméthyl-doxylamine et N,N-didesméthyl-doxylamine) sont excrétés dans les urines.

La demi-vie d'élimination de la pyridoxine, administrée à jeun à la dose de 20 mg, est de 1,90 heure, tandis que pour ses principaux métabolites, elle est de 454,71 heures pour le pyridoxal-5-phosphate et de 118,56 heures pour le pyridoxal. En ce qui concerne les concentrations sériques relatives, un état d'équilibre n'est pas atteint pendant les 6 à 8 semaines que durent généralement les nausées et les vomissements pendant la grossesse, à moins que des doses de vitamine B6 ne soient administrées. Le principal métabolite de la pyridoxine, l'acide 4-pyridoxique, est inactif et excrété dans les urines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Une étude a examiné les effets pharmacocinétiques de la doxylamine chez 12 femmes volontaires en bonne santé recevant une dose orale de 2 gélules (20 mg de succinate de doxylamine et 20 mg de chlorhydrate de pyridoxine) à jeun et après un repas. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) ont été les suivants:

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Principaux paramètres pharmacocinétiques de CARIBAN dans les conditions de jeûne </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Cmax (ng/ml) </td> <td> Tmax (h) </td> <td> t1/2 (h) </td> </tr> <tr> <td> R-doxylamine </td> <td> 47,30 ± 6,25 </td> <td> 6,58 ± 1,52 </td> <td> 10,84 ± 2,65 </td> </tr> <tr> <td> S-doxylamine </td> <td> 43,78 ± 5,64 </td> <td> 6,50 ± 1,37 </td> <td> 12,33 ± 2,02 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxal-5-phosphate </td> <td> 64,99 ± 45,17 </td> <td> 50,42 ± 99,46 </td> <td> 454,71 ± 663,56 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxal </td> <td> 35,85 ± 9,51 </td> <td> 4,94 ± 1,04 </td> <td> 118,56 ± 51,88 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxine </td> <td> 15,80 ± 2,96 </td> <td> 3,89 ± 0,98 </td> <td> 1,90 ± 1,38 </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Principaux paramètres pharmacocinétiques de CARIBAN après un repas </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Cmax (ng/ml) </td> <td> Tmax (h) </td> <td> t1/2 (h) </td> </tr> <tr> <td> R-doxylamine </td> <td> 44,89 ± 5,90 </td> <td> 11,28 ± 2,50 </td> <td> 10,98 ± 2,44 </td> </tr> <tr> <td> S-doxylamine </td> <td> 42,07 ± 3,54 </td> <td> 11,28 ± 2,50 </td> <td> 12,19 ± 2,09 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxal-5-phosphate </td> <td> 61,81 ± 25,97 </td> <td> 83,13 ± 134,93 </td> <td> 191,75 ± 199,72 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxal </td> <td> 31,72 ± 9,71 </td> <td> 5,83 ± 1,44 </td> <td> 106,00 ± 69,27 </td> </tr> <tr> <td> Pyridoxine </td> <td> 11,87 ± 5,34 </td> <td> 4,79 ± 2,48 </td> <td> 3,34 ± 1,50 </td> </tr> </tbody></table>

Aucune étude de toxicité à dose répétée avec l'association de doxylamine et de pyridoxine n'est disponible.

En ce qui concerne la pyridoxine, les effets enregistrés après une administration répétée par voie orale, sous-cutanée et intraveineuse chez le rat et le chien à des doses ≥ 40 fois aux doses maximales recommandées chez l'humain (DMRH), sur une base de mg/m, ont été principalement des effets neurologiques tels que ataxie, faiblesse musculaire, manque de coordination, hypotonie, membres antérieurs fléchis et anomalies proprioceptives.

Chez le chien, ces effets ont été accompagnés de lésions au niveau du système nerveux (perte de myéline et d'axones au niveau du funiculus postérieur et des racines dorsales postérieures et lésions dégénératives au niveau du funiculus postérieur, de la fibre du nerf trijumeau et des faisceaux rachidiens des nerfs trijumeaux).

La doxylamine provoque des dommages hépatiques chez les rongeurs à des doses ≥ 10 fois la DMRH.

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été réalisée avec la pyridoxine ou avec l'association de pyridoxine et de doxylamine.

Les études de génotoxicité menées avec la doxylamine n'indiquent pas de risque génotoxique chez l'humain.

Les études de cancérogénicité ont révélé que la doxylamine provoque des tumeurs du foie chez la souris et le rat, et des tumeurs de la thyroïde chez la souris. L'induction de l'enzyme CYP450 et la glucurono-conjugaison de la thyroxine, avec la diminution subséquente des taux sériques de thyroxine et l'augmentation des thyréostimulines, sont les mécanismes les plus probables qui sous-tendent l'induction de ces tumeurs chez l'animal. Ces mécanismes ne sont pas considérés comme pertinents chez l'humain.

Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec la pyridoxine. La pyridoxine ne présente pas de signes de toxicité pour la reproduction dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat à des doses orales jusqu'à 200 fois la DMRH.

La doxylamine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses de 24 fois la DMRH. Des études chez la souris montrent que la doxylamine traverse la barrière placentaire et que le médicament est détecté dans les embryons à des concentrations supérieures aux taux plasmatiques des femelles enceintes. La doxylamine administrée séparément ou en association avec la pyridoxine à des rats, des lapins et des singes pendant la période d'organogenèse a provoqué des effets indésirables sur les fœtus (diminution de la viabilité prénatale, du poids fœtal et malformations squelettiques). Des signes de tératogénicité ont été observés à des doses de 9 à 120 fois la DMRH, indiquant une faible pertinence clinique.