Dupixent 200 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, traitements de la dermatite, à l'exclusion des corticostéroïdes, code ATC : D11AH05
Mécanisme d'action
Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation de l'interleukine-4 et l'interleukine-13. Le dupilumab inhibe la signalisation de l'IL-4 via le récepteur de type I (IL-4Rα/γc), et la signalisation à la fois de l'IL-4 et l'IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα). L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines majeures des pathologies inflammatoires de type 2 telles que la dermatite atopique et l'asthme. Le blocage de la voie de l'IL-4/IL-13 avec le dupilumab diminue plusieurs médiateurs de l'inflammation de type 2.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des essais cliniques conduits dans la dermatite atopique, le traitement par le dupilumab a été associé à des diminutions des concentrations de biomarqueurs immunologiques de type 2 comparativement à l'inclusion dans l'étude, tels que la chimiokine thymique et régulée par activation (TARC/CCL17), les IgE sériques totales et les IgE sériques spécifiques d'un allergène. Une diminution du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un biomarqueur associé à l'activité et à la gravité de la DA, a été observée avec le traitement par dupilumab chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
Chez les patients adultes et adolescents asthmatiques, comparativement au placebo, le traitement par dupilumab a nettement diminué la FeNO et les concentrations circulantes d'éotaxine-3, d'IgE totales, d'IgE spécifiques d'un allergène, de la TARC, et de la périostine, qui sont les biomarqueurs de l'inflammation de type 2 évalués dans les essais cliniques. Ces réductions de biomarqueurs
inflammatoires de type 2 étaient comparables pour les schémas posologiques de 200 mg 1x/2 semaines et de 300 mg 1x/2 semaines. Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans) asthmatiques, comparativement au placebo, le traitement par dupilumab a nettement diminué la FeNO et les concentrations circulantes d'IgE totales, des IgE spécifiques à un allergène, et de la TARC, qui sont les biomarqueurs de l'inflammation de type 2 évalués dans les essais cliniques. Ces marqueurs étaient quasiment non détectables après 2 semaines de traitement, sauf l'IgE, qui a diminué plus lentement. Ces effets étaient maintenus pendant toute la durée du traitement.
Efficacité et sécurité clinique dans la dermatite atopique
Adolescents atteints de dermatite atopique (âgés de 12 à 17 ans)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab en monothérapie chez les patients adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1526) chez 251 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 dans l'évaluation globale des lésions de la DA sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 sur une échelle de 0 à 72, et une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥ 10 %. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques.
Les patients ont reçu du dupilumab administré en injections sous-cutanées (SC) à : 1) une dose initiale de 400 mg de dupilumab (deux injections de 200 mg) le jour 1, suivie par 200 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) pour les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg, ou une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg 1x/2 semaines pour les patients ayant un poids corporel initial ≥ 60 kg ; ou à 2) une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg une fois toutes les quatre semaines (1x/4 semaines) quel que soit le poids corporel initial ; ou 3) un placebo correspondant. En cas de symptômes intolérables, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
Dans cette étude, la moyenne d'âge était de 14,5 ans, le poids médian était de 59,4 kg, 41,0 % des sujets étaient de sexe féminin, 62,5 % étaient de race blanche, 15,1 % étaient asiatiques, et 12,0 % étaient de race noire. À l'inclusion dans l'étude, 46,2 % des patients avaient un score IGA de 3 (DA modérée), 53,8 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère), l'atteinte moyenne de la surface corporelle (BSA) était de 56,5 %, et 42,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI (Eczema Area and Severity Index) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 35,5, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,6, le score POEM (Patient Oriented Eczema Measure) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 21,0, et le score CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index [index de qualité de vie des enfants en dermatologie]) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,6. Globalement, 92,0 % des patients présentaient au moins un état allergique coexistant ; 65,6 % présentaient une rhinite allergique, 53,6 % de l'asthme, et 60,8 % des allergies alimentaires.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »), avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)

AD-1526 (FAS)a

	Placebo		Dupilumab 200 mg (< 60 kg) et
			300 mg (≥ 60 kg) 1x/2 sem.
Patients randomisés	85a	82a
IGA 0 ou 1b, % de répondeursc	2,4 %	24,4 %d
EASI-50, % de répondeursc	12,9 %	61,0 %d
EASI-75, % de répondeursc	8,2 %	41,5 %d
EASI-90, % de répondeursc	2,4 %	23,2 %d
EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-23,6 % (5,49)	-65,9 %d (3,99)
Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-19,0 % (4,09)	-47,9 %d (3,43)
Score NRS de prurit (amélioration ≥ 4 points), % de répondeursc	4,8 %	36,6 %d
CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-5,1 (0,62)	-8,5d (0,50)
CDLQI (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	19,7 %	60,6 %e
POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-3,8 (0,96)	-10,1d (0,76)
POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	9,5 %	63,4 %e

^ala population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l'échelle IGA 0 - 4.
^cles patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs (58,8 % et 20,7 % respectivement dans les bras placebo et Dupixent). ^dvaleurs de p < 0,0001 (statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité).
^evaleur de p nominale < 0,0001
Une proportion plus importante de patients randomisés dans le groupe placebo a eu besoin d'un traitement de secours (dermocorticoïdes topiques, corticostéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs non stéroïdiens systémiques) par comparaison au groupe dupilumab (58,8 % et 20,7 % respectivement).
Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration ≥ 4 points dès la semaine 4 ; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement
Dans le groupe dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par les patients,d'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie liée à la santé, tel que mesurés par les scores POEM, et CDLQI à 16 semaines par comparaison au placebo.
L'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients adolescents atteints de DA modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur le dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
Enfants (âgés de 6 à 11 ans)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab chez les patients pédiatriques avec une administration concomitante de CST (corticothérapie topique) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1652) chez 367 patients âgés de 6 à 11 ans atteints de DA sévère définie par un score IGA de 4 (échelle de sévérité de 0 à 4), un score EASI ≥ 21 (échelle de 0 à 72), et une atteinte minimale de la surface corporelle (BSA) ≥ 15 %. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques. L'inclusion a été stratifiée selon le poids corporel à l'inclusion (< 30 kg ; ≥ 30 kg).
Les patients du groupe dupilumab 1x/2 semaines + CST avec un poids à l'inclusion < 30 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 100 mg 1x/2 semaines de la semaine 2 à la semaine 14. Les patients avec un poids initial de ≥ 30 kg ont reçu une dose initiale de 400 mg le jour 1, suivie de 200 mg 1x/2 semaines de la semaine 2 à la semaine 14. Les patients dans le groupe dupilumab 1x/4 semaines + CST ont reçu une dose initiale de 600 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12, indépendamment du poids.
Dans cette étude, l'âge moyen était de 8,5 ans, le poids médian était de 29,8 kg, 50,1 % des patients étaient de sexe féminin, 69,2 % étaient de race blanche, 16,9 % étaient de race noire et 7,6 % étaient asiatiques. À l'inclusion, l'atteinte moyenne de la BSA était de 57,6 %, et 16,9 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion était de 37,9, la moyenne hebdomadaire du score de prurit maximal quotidien à l'inclusion était de 7,8 sur une échelle de 0 à 10, le SCORAD moyen à l'inclusion dans l'étude était de 73,6, le score POEM moyen à l'inclusion dans l'étude était de 20,9 et le score CDLQI moyen à l'inclusion était de 15,1. Globalement, 91,7 % des patients présentaient au moins une comorbidité allergique ; 64,4 % présentaient des allergies alimentaires, 62,7 % présentaient d'autres allergies, 60,2 % présentaient une rhinite allergique et 46,7 % de l'asthme.
Les co-critères de jugement principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »), avec une amélioration de 2 points et la proportion de patient avec un score EASI-75 (amélioration du score EASI d'au moins 75%), entre l'inclusion et la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats en fonction des différentes strates de poids à l'inclusion pour les schémas posologiques approuvés sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Résultats de l'efficacité du dupilumab avec une administration concomitante de CST dans l'étude AD-1652 à la semaine 16 (population FAS) ^a

Dupilumab

Placebo + CST

Dupilumab

Placebo + CST

300 mg

200 mg

1x/4 semainesd

1x/2 semainese

+ CST

+ CST

(N = 122)

(N = 123)

(N = 59)

(N = 62)

≥ 15 kg

≥ 15 kg

≥ 30 kg

≥ 30 kg

IGA 0 ou 1b, % de répondeurs,c

32,8 %f

11,4 %

39,0 %h

9,7 %

EASI-50, % de répondeurs,c

91,0 %f

43,1 %

86,4 %g

43,5 %

EASI-75, % de répondeurs,c

69,7 %f

26,8 %

74,6 %g

25,8 %

EASI-90, % de répondeurs,c

41,8 %f

7,3 %

35,6 %h

8,1 %

EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-82,1 % (2,37)	-48,6 % (2,46)	-80,4 %g (3,61)	-48,3 % (3,63)
Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-54,6 %f (2,89)	-25,9 % (2,90)	-58,2 %g (4,01)	-25,0 % (3,95)
Score NRS de prurit (amélioration ≥ 4 points), % de répondeurs,c	50,8 %f	12,3 %	61,4 %g	12,9 %
CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-10,6f (0,47)	-6,4 (0,51)	-9,8g (0,63)	-5,6 (0,66)
CDLQI (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	77,3 %g	38,8 %	80,8 %g	35,8 %
POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-13,6f (0,65)	-5,3 (0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7 (0,91)
POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	81,7 %g	32,0 %	79,3 %g	31,1 %

^a la population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »).
^c les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^dau jour 1, les patients ont reçu 600 mg de dupilumab (voir rubrique 5.2).
^eau jour 1, les patients ont reçu 400 mg de dupilumab (poids à l'inclusion dans l'étude ≥ 30 kg). ^fvaleur de p < 0,0001 (statistiquement significative par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité)
^gvaleurs de p nominales < 0,0001
^hvaleur de p nominale = 0,0002
Une plus grande proportion de patients randomisés dans le groupe dupilumab + CST avaient présenté une amélioration du score de prurit maximal NRS en comparaison au placebo + CST (définie par une amélioration ≥4 points à la semaine 4).
Dans les groupes dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par les patients, d'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie, tels que mesurés par les scores POEM, et CDLQI à 16 semaines en comparaison au placebo.
L'efficacité et la sécurité à long terme de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques atteints de dermatite atopique modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur l'association dupilumab + CST ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52. Certains patients recevant le schéma posologique dupilumab
300 mg 1x/4 semaines + CST ont montré un bénéfice clinique supplémentaire lors du passage au schéma posologique augmenté de dupilumab à 200 mg 1x/2 semaines + CST. Le profil de tolérance de dupilumab chez les patients suivis pendant 52 semaine correspondait au profil de tolérance à la semaine 16 dans les études AD-1526 et AD-1652.
Population pédiatrique (âgée de 6 mois à 5 ans)
L'efficacité et la sécurité de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1539) chez
162 patients âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (population en intention de traiter) définie par un score IGA ≥ 3 (sur une échelle de 0 à 4), un score EASI ≥ 16 (sur une échelle de 0 à 72) et une atteinte minimale de la surface corporelle (BSA) ≥ 10. Sur les
162 patients, 125 étaient atteints d'une forme sévère de la dermatite atopique, définie par un score IGA de 4. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques. L'inclusion a été stratifiée selon le poids corporel à l'inclusion (de ≥ 5 à
< 15 kg et de ≥ 15 à < 30 kg).
Les patients dans le groupe dupilumab 1x/4 semaines + CST avec un poids corporel à l'inclusion compris entre ≥ 5 et < 15 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 200 mg
1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12. Les patients dont le poids corporel à l'inclusion était compris entre ≥ 15 et < 30 kg ont reçu une dose initiale de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg
1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
Dans l'étude AD-1539, la moyenne d'âge était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9 % des patients étaient de sexe féminin, 68,5 % étaient de race blanche, 18,5 % étaient de race noire et 6,2 % étaient asiatiques. À l'inclusion, l'atteinte moyenne de la surface corporelle (BSA) était de 58,4 % et 15,5 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 34,1 et la moyenne hebdomadaire du score quotidien de prurit maximal à l'inclusion était de 7,6 sur une échelle de 0 à 10. Globalement, 81,4 % des patients présentaient au moins une comorbidité allergique ; 68,3 % présentaient des allergies alimentaires, 52,8 % d'autres allergies, 44,1 % une rhinite allergique et 25,5 % un asthme.
Ces caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude étaient comparables au sein des populations atteintes de dermatite atopique modérée à sévère et sévère.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal
à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »), avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un score EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 (« blanchi ») ou 1 (« presque blanchi ») à la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats de l'efficacité dans l'étude AD-1539 à la semaine 16 sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Résultats de l'efficacité du dupilumab avec une administration concomitante de CST dans l'étude AD-1539 à la semaine 16 (population FAS) ^a

	Dupilumab 200 mg (de 5 à < 15 kg) ou 300 mg (de 15 à < 30 kg) 1x/4 semainesd + CST (population en ITT) (N = 83)a	Placebo + CST (population en ITT) (N = 79)		Dupilumab		Placebo + CST (population atteinte de AD sévère) (N = 62)
				200 mg (de 5 à
				< 15 kg) ou
				300 mg (de 15 à
				< 30 kg) 1x/4
				semainesd +
				CST
				(population
				atteinte de AD
				sévère)
				(N = 63)
IGA 0 ou 1b, c	27,7 %e	3,9 %	14,3 %f			1,7 %
EASI-50, % de répondeursc	68,7 %e	20,2 %	60,3 %g			19,2 %
EASI-75c	53,0 %e	10,7 %	46,0 %g			7,2 %
EASI-90c	25,3 %e	2,8 %	15,9 %h			0 %

EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-70,0 %e (4,85)	-19,6 % (5,13)	-55,4 %g (5,01)	-10,3 % (5,16)
Score NRS de prurit maximal, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	-49,4 %e (5,03)	-2,2% (5,22)	-41,8g (5,35)	0,5 (5,40)
Score NRS de prurit maximal (amélioration ≥ 4 points) c *	48,1%e	8,9%	42,3%i	8,8%
Score NRS de la qualité du sommeil du patient, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	2,0e (0,25)	0,3 (0,26)	1,7g (0,25)	0,2 (0,25)
Score NRS de la douleur cutanée du patient, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	-3,9e (0,30)	-0,6 (0,30)	-3,4g (0,29)	-0,3 (0,29)
POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	-12,9e (0,89)	-3,8 (0,92)	-10,6g (0,93)	-2,5 (0,95)

^ala population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »).
^cles patients ayant reçu un traitement de secours (62 % et 19 % dans les bras placebo et dupilumab, respectivement) ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^dau jour 1, les patients ont reçu 200 mg (de 5 à < 15 kg) ou 300 mg (de 15 à 30 kg) de dupilumab.
^e valeurs de p < 0,0001,
^fvaleur de p nominale < 0,05,
^gvaleur de p nominale < 0,0001,
^hvaleur de p nominale < 0,005,
ⁱvaleur de p nominale < 0,001
* résultat rapporté par l'aidant
Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe
dupilumab + CST a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit maximal en comparaison au placebo + CST (définie comme une amélioration ≥ 4 points dès la semaine 3 ; valeur de p nominale < 0,005) et la proportion de patients ayant présenté une amélioration du score NRS de prurit maximal a continué à augmenter pendant toute la période de traitement.
Dans cette étude, le dupilumab a amélioré de façon significative la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par les scores CDLQI (chez 85 patients âgés de 4 à 5 ans) et IDQOL (chez 77 patients âgés de 6 mois à 3 ans). Au sein de la population en intention de traiter, des variations moyennes (MC) plus importantes des scores CDLQI et IDQOL ont été mesurées à la semaine 16 par rapport à l'inclusion dans l'étude dans le groupe dupilumab + CST (-10,0 et -10,9) en comparaison au placebo + CST (-2,5 et -2,0), respectivement (p < 0,0001). Des améliorations similaires des scores CDLQI et IDQOL ont été observées dans la population atteinte de dermatite atopique sévère.
L'efficacité et la sécurité à long terme de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques atteints de dermatite atopique modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur l'association dupilumab + CST ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52. Le profil de tolérance du dupilumab chez les patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de tolérance observé à la semaine 16 dans l'étude AD-
1539.
Dermatite atopique des mains et des pieds (adultes et adolescents)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab ont été évaluées dans un essai multicentrique de 16 semaines, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlé versus placebo (AD-1924) chez 133
patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère des mains et des pieds, définie par un score IGA (mains et pieds) ≥ 3 (sur une échelle allant de 0 à 4) et un score d'intensité maximale du prurit ≥ 4 (sur une échelle allant de 0 à 10) sur l'échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (NRS) des mains et des pieds. Les patients éligibles présentaient auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance au traitement de la dermatite atopique des mains et des pieds par voie topique.
Dans l'étude AD-1924, 38 % des patients étaient de sexe masculin, 80 % étaient de race blanche, 72 % des sujets avaient un score IGA (mains et pieds) de 3 à l'inclusion (dermatite atopique modérée des mains et des pieds) et 28 % des patients avaient un score IGA (mains et pieds) 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère des mains et des pieds). Le score NRS de prurit moyen hebdomadaire des mains et des pieds était de 7,1 à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un score IGA des mains et des pieds égal à 0 (« blanchi ») ou 1 (« presque blanchi ») à la semaine 16. Le principal critère d'évaluation secondaire était la réduction du prurit, mesurée par le score NRS de prurit maximal des mains et des pieds (amélioration ≥ 4 points). Les autres résultats rapportés par les patients incluaient l'évaluation du score NRS (0-10) de douleur cutanée mains et pieds, le score NRS (0-10) de la qualité du sommeil, le score de qualité de vie dans le questionnaire d'eczéma de la main (0-117) (QoLHEQ) et le score de productivité au travail et de gêne des activités (WPAI) (0-100%).
La proportion de patients ayant un IGA (mains et pieds) de 0 à 1 à la semaine 16 était de 40,3 % pour le dupilumab et de 16,7 % pour le placebo (différence de traitement 23,6 % ; IC 95 % : 8,84 ; 38,42). La proportion de patients présentant une amélioration (réduction) du score NRS de prurit moyen hebdomadaire des mains et des pieds ≥ 4 à la semaine 16 était de 52,2 % pour le dupilumab et de 13,6 % pour le placebo (différence de traitement 38,6 % ; IC à 95 % : 24,06 ; 53,15).
Des améliorations plus importantes du score NRS de douleur cutanée mains et pieds, du score NRS de la qualité du sommeil, du score QoLHEQ et du score WPAI de la perte de productivité au travail et de la gêne des activités entre l'inclusion et la semaine 16 ont été observées dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo (la variation moyenne des MC par rapport au placebo : - 4,66 vs -1,93 (p < 0,0001) ; 0,88 vs -0,00 (p < 0,05) ; - 40,28 vs -16,18 (p < 0,0001) ; -38,57 % vs - 22,83 % (valeur de p nominale < 0,001) et - 36,39 % vs - 21,26 % [valeur de p nominale < 0,001] respectivement.
Adultes atteints de dermatite atopique
Pour les données cliniques chez l'adulte atteint de dermatite atopique, veuillez-vous référez au Résumé des Caractéristiques du Produit dupilumab 300 mg.
Efficacité et sécurité cliniques dans l'asthme
Le programme de développement de l'asthme incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (DRI12544, QUEST et VENTURE) d'une durée de traitement de 24 à 52 semaines, qui incluaient un total de 2 888 patients (âgés de
12 ans ou plus). Les patients ont été inclus quel que soit leur taux d'éosinophiles sanguins ou d'autres biomarqueurs de l'inflammation de type 2 (p. ex., FeNO ou IgE) à l'inclusion. Les recommandations thérapeutiques de l'asthme définissent l'inflammation de type 2 comme une éosinophilie
≥ 150 cellules/µl et/ou FeNO ≥ 20 ppb.
Dans les études DRI12544 et QUEST, les analyses de sous-groupes prédéterminées incluaient des éosinophiles sanguins ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl, FeNO ≥ 25 et ≥ 50 ppb.
L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (L) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12. Le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats
ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles ou d'autres biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.
L'étude QUEST était une étude de confirmation de 52 semaines, qui comprenait 1 902 patients (âgés de 12 ans ou plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez 107 adolescents et
1 795 patients adultes présentant un asthme persistant et recevant une corticothérapie inhalée à dose moyenne ou élevée et un second traitement de fond. Les patients nécessitant un troisième traitement de fond pouvaient également être inclus dans cet essai. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux annualisé d'exacerbations sévères survenant au cours de la période contrôlée contre placebo de 52 semaines et la variation du VEMS mesuré avant administration du bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 dans la population globale (sans restriction sur le nombre minimal d'éosinophiles ou d'autres biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude) et les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins et de la FeNO à l'inclusion.
L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduite chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. La dose de corticostéroïdes oraux (CSO) a été optimisée pendant la période de sélection. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. Cependant la dose de CSO était réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée (avant inclusion dans l'étude).
Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le Tableau 9 ci-dessous.
Tableau 9 : Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les
études

Paramètres	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1 902)	VENTURE (n = 210)
Moyenne d'âge (ans) (ET)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% de femmes	63,1	62,9	60,5
% de type caucasien	78,2	82,9	93,8
Durée de l'asthme (ans), moyenne ± ET	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Patients n'ayant jamais fumé, (%)	77,4	80,7	80,5
Moyenne des exacerbations l'année précédente ± ET	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)
Utilisation de CSI à dose élevée (%)a	49,5	51,5	88,6
VEMS (L) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
VEMS moyen à l'inclusion dans l'étude, exprimé en pourcentage de la valeur prédite (%) (± ET)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% de réversibilité (± ET)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Score ACQ-5 moyen (± ET)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Score AQLQ moyen (± ET)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Antécédents médicaux de maladie atopique % global (DA %, PN %, RA %)	72,9 (8,0, 10,6, 61,7)	77,7 (10,3, 12,7, 68,6)	72,4 (7,6, 21,0, 55,7)
FeNO moyen en ppb (± ET)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% de patients avec FeNO ppb ≥ 25 ≥ 50	49,9 21,6	49,6 20,5	54,3 25,2
IgE totale moyenne en UI/mL (± ET)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/µl	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% de patients avec EOS ≥ 150 cellules/µL ≥ 300 cellules/µlL	77,8 41,9	71,4 43,7	71,4 42,4

CSI = corticostéroïdes inhalés ; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde ; ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire-5 (questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 5 items) ; AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire (questionnaire sur la qualité de vie liée à l'asthme); DA = dermatite atopique ; PN = polypose nasale ; RA = rhinite allergique ; FeNO = fraction de monoxyde
d'azote expiré; EOS= éosinophiles sanguins
^ala population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyenne ou élevée de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en terme équivalent à 500 µg de fluticasone ou équivalent par jour.
Exacerbations
Dans la population globale de DRI12544 et QUEST, les patients recevant le dupilumab 200 mg ou 300 mg toutes les deux semaines présentaient des réductions significatives du taux d'exacerbations sévères d'asthme comparativement au placebo. Ces réductions d'exacerbations étaient plus importantes chez des sujets présentant des taux initiaux plus élevés de marqueurs de l'inflammation de type 2 tels que les éosinophiles sanguins et la FeNO (Tableaux 10 et 11).
Tableau 10 : Taux d'exacerbations sévères dans les études DRI12544 et QUEST (taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl)

Traitement	Taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion
	≥150 cellules/µl				≥300 cellules/µl
	Exacerbations par an			% de réd ucti on	Exacerbations par an			% de réd ucti on
	N	Taux (95% CI)	Risque relatif (95%CI )		N	Taux (95% CI)	Risque relatif (95%CI)
Toutes les exacerbations sévères
Etude DRI12544
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	120	0,29 (0,16 ; 0.53)	0,28a (0,14; 0,55)	72%	65	0,30 (0,13; 0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71%
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	129	0,28 (0,16 ; 0,50)	0,27b (0,14; 0,52)	73%	64	0,20 (0,08; 0,52)	0,19d (0,07; 0,56)	81%
Placebo	127	1,05 (0,69; 1,60)			68	1,04 (0,57; 1,90)
Etude QUEST
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	437	0,45 (0,37; 0,54)	0,44f (0,34;0, 58)	56%	26 4	0,37 (0,29; 0,48)	0,34f (0,24;0, 48)	66%
Placebo	232	1,01 (0,81; 1,25)			14 8	1,08 (0,85; 1,38)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	452	0,43 (0,36; 0,53)	0,40e (0,31;0, 53)	60%	27 7	0,40 (0,32; 0,51)	0,33e (0,23;0, 45)	67%
Placebo	237	1,08 (0,88; 1,33)			14 2	1,24 (0,97; 1,57)

^avaleur de p = 0 ,0003 ; ^bvaleur de p = 0,0001 ; ^cvaleur de p = 0,0116 ; ^dvaleur de p = 0,0024 ; ^eValeur de p < 0,0001 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la
multiplicité) ; ^fvaleur de p nominale < 0,0001
Tableau 11 : Taux d'exacerbations sévères dans l'étude QUEST définie par les sous-groupes selon la FeNO à l'inclusion dans l'étude

Traitement	Exacerbations par an			Pourcentage de réduction
	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	299	0,35 (0,27 ; 0,45)	0,35 (0,25 ; 0,50)a	65 %
Placebo	162	1,00 (0,78 ; 1,30)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	310	0,43 (0,35 ; 0,54)	0,39 (0,28 ; 0,54)a	61%
Placebo	172	1,12 (0,88 ; 1,43)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	119	0,33 (0,22 ; 0,48)	0,31 (0,18 ; 0,52)a	69%
Placebo	71	1,057 (0,72 ; 1,55)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	124	0,39 (0,27 ; 0,558)	0,31 (0,19 ; 0,49)a	69%
Placebo	75	1,27 (0,90 ; 1,80)

^avaleur de p nominale < 0,0001
Dans l'analyse regroupée de DRI12544 et QUEST, les hospitalisations et/ou les consultations aux urgences dues à des exacerbations sévères ont été réduites respectivement de 25,5 % et de 46,9 % sous dupilumab 200 mg et 300 mg administré toutes les deux semaines.
Fonction pulmonaire
Des augmentations cliniquement significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 dans les études DRI12544 et QUEST. L'amélioration du VEMS était plus importante chez les patients présentant à l'inclusion les taux les plus élevés de biomarqueurs d'inflammation de type 2 tels que les éosinophiles sanguins ou la FeNO (Tableaux 12 et 13).
Des améliorations significatives du VEMS ont été observées dès la semaine 2 après la première dose de dupilumab pour les doses de 200 mg et de 300 mg et se sont maintenues pendant 24 semaines (DRI12544) et pendant 52 semaines dans l'étude QUEST (voir Figure 1).
Figure 1 : Variation moyenne du VEMS (L) pré-bronchodilatateur dans le temps par rapport à l'inclusion dans l'étude (éosinophiles à l'inclusion dans l'étude ≥ 150 cellules/µl et
≥ 300 cellules/µl et FeNO ≥ 25ppb) dans l'étude QUEST
QUEST: éosinophiles QUEST: éosinophiles QUEST: FeNO ≥ 25 ppb sanguins ≥ 150 cellules/μL sanguins ≥ 300 cellules/μL
Tableau 12 : Variation moyenne du VEMS pré-bronchodilatateur entre l'inclusion et la semaine 12 des études DRI12544 et QUEST (taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 150 cellules/µl et ≥ 300 cellules/µl)

Traitement	Taux d'éosinophiles sanguins lors de la visite d'inclusion
	≥ 150 cellules/µl			≥ 300 cellules/µl
	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)
Etude DRI12544
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	120	0,32 (18,25)	0,23a (0,13 ; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11 ; 0,40)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	129	0,26 (17,1)	0,18b (0,08 ; 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06 ; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Etude QUEST
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11 ; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13 ; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	452	0,37 (25,3)	0,15e (0,09 ; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16 ; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

^avaleur de p < 0 ,0001 ; ^bvaleur de p = 0,0004 ; ^cvaleur de p = 0,0008 ;
^dvaleur de p = 0,0063 ; ^evaleur de p < 0,0001 (toutes statistiquement significatives par rapport au
placebo avec ajustement pour la multiplicité) ; ^fvaleur de p nominale < 0,0001
Tableau 13: Variation moyenne du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à l'inclusion dans l'étude à la semaine 12 et à la semaine 52 dans l'étude QUEST dans les sous-groupes selon la FeNO à l'inclusion dans l'étude

Traitement		Semaine 12		Semaine 52
	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	288	0,44 (29,0 %)	0,23 (0,15 ; 0,31)a	0,49 (31,6 %)	0,30 (0,22 ; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1 %)		0,18 (13,2%)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	295	0,45 (29,8 %)	0,24 (0,16 ; 0,31)a	0,45 (30,5 %)	0,23 (0,15 ; 0,31)a
Placebo	167	0,21 (13,7 %)		0,22 (13,6 %)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	114	0,53 (33,5 %)	0,30 (0,17 ; 0,44)a	0,59 (36,4 %)	0,38 (0,24 ; 0,53)a
Placebo	69	0.23 (14.9 %)		0,21 (14,6 %)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	113	0,59 (37,6 %)	0,39 (0,26 ; 0,52)a	0,55 (35,8 %)	0,30 (0,16 ; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13 %)		0,25 (13,6 %)

^avaleur de p nominale < 0,0001
Qualité de vie/Résultats déclarés par le patient dans l'asthme
Le taux de réponse au traitement évalué par les questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S), critère d'évaluation secondaire pré-spécifié, a été analysé à 24 semaines (DRI12544 et VENTURE) et à
52 semaines (QUEST, Tableau 14). Le taux de réponse a été défini par une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle allant de 0 à 6 pour le questionnaire ACQ-5 et de 1 à 7 pour le questionnaire AQLQ(S)). Les améliorations de l'ACQ-5 et de l'AQLQ(S) ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues pendant 24 semaines dans l'étude DRI12544 et pendant 52 semaines dans l'étude QUEST. Des résultats similaires ont été observés dans l'étude VENTURE
Tableau 14 : Taux de réponse aux questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S) à la semaine 52 dans
QUEST

PRO	Traitement	Eosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µl		Eosinophiles sanguins ≥300 cellules/µl		FeNO ≥25 ppb
		N	Taux de réponse %	N	Taux de réponse (%)	N	Taux de réponse (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	395	72,9	239	74,5	262	74,4
	Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	408	70,1	248	71,0	277	75,8
	Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ( S)	Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	395	66,6	239	71,1	262	67,6
	Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	408	62,0	248	64,5	277	65,3
	Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

Étude de réduction des corticostéroïdes oraux (VENTURE)
L'étude VENTURE a évalué l'effet du dupilumab sur la réduction de l'utilisation de la corticothérapie orale d'entretien. Les caractéristiques des patients à l'inclusion sont présentées dans le Tableau 9. Tous les patients étaient traités par corticostéroïdes oraux pendant au moins 6 mois au moment du début de l'étude. L'utilisation moyenne de corticostéroïdes oraux à l'inclusion dans l'étude était de 11,75 mg dans le groupe placebo et de 10,75 mg dans le groupe recevant le dupilumab.
Dans cette étude de 24 semaines, les exacerbations d'asthme (définies par une augmentation temporaire de la dose de corticostéroïdes oraux d'au moins 3 jours) ont été réduites de 59 % chez les sujets recevant le dupilumab par rapport à ceux sous placebo (taux annualisé respectivement de 0,65 pour le groupe dupilumab et de 1,60 pour le groupe placebo ; risque relatif de 0,41 [IC à 95 % 0,26 ; 0,63]) et l'amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 était supérieure chez les sujets recevant le dupilumab par rapport à ceux recevant le placebo (différence moyenne des moindres carrés pour le dupilumab versus placebo de 0,22 L [IC à 95 % : 0,09 à 0,34 L]). Les effets sur la fonction pulmonaire, sur les corticostéroïdes oraux et sur la diminution des exacerbations étaient similaires, quels que soient les taux de biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude (par exemple, éosinophiles sanguins, FeNO). Les questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S) ont également été évalués dans l'étude VENTURE et ont montré des améliorations similaires à ceux de l'étude QUEST.
Les résultats selon les niveaux de biomarqueurs à l'inclusion de l'étude VENTURE sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 : Effet du dupilumab sur la réduction de la dose de CSO dans l'étude VENTURE (Taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl et FeNO ≥ 25 ppb)

	Eosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 cellules/µl		Eosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 300 cellules/µl		FeNO ≥ 25 ppb
	Dupilumab 300 mg 1x/2semain es N=81	Placebo N=69	Dupilumab 300 mg 1x/2semaine s N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines N=57	Placebo N=57
Critère d'évaluation principal (semaine 24)
Pourcentage de réduction des CSO par rapport à l'inclusion dans l'étude
Pourcentage de réduction moyen global par rapport à l'inclusion dans l'étude (%) Différence (% [IC à 95% ]) (Dupilumab vs. placebo)	75,91 29,39b (15,67; 43,12)	46,51	79,4 36,83b (18,94; 54,71)	42,71	77,46 34,53b (19,08; 49,97)	42,93
% de réduction médian de la dose de CSO quotidienne par rapport à l'inclusion dans l'étude	100	50	100	50	100	50
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion dans l'étude 100% ≥ 90% ≥ 75% ≥ 50% > 0% Aucune réduction ou augmentation de la dose de CSO, ou abandon de l'étude	54,3 58,0 72,8 82,7 87,7 12,3	33,3 34,8 44,9 55,1 66,7 33,3	60,4 66,7 77,1 85,4 85,4 14,6	31,7 34,1 41,5 53,7 63,4 36,6	52,6 54,4 73,7 86,0 89,5 10,5	28,1 29,8 36,8 50,9 66,7 33,3
Critère d'évaluation secondaires (semaine 24)a
Proportion de patients ayant obtenu une réduction de la dose de CSO à <5 mg/jour	77	44	84	40	79	34
Odds ratio (IC 95% )	4,29c (2,04 ; 9,04)		8,04d (2,71 ; 23,82)		7,21b (2,69 ; 19,28)

^aestimations de modèle par régression logistique
^bvaleur de p nominale<0,0001
^cvaleur de p nominale= 0,0001
^dvaleur de p nominale = 0,0002
Etude d'extension à long terme (TRAVERSE)
La tolérance à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (TRAVERSE) chez 2 193 patients adultes et 89 patients adolescents présentant un asthme modéré à sévère. Parmi eux, 185 adultes atteints d'un asthme cortico-dépendant avaient participé aux études cliniques précédentes menées sur dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir rubrique 4.8). L'efficacité, évaluée en critère secondaire, était similaire à celle observée dans les études pivots et a été maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes ayant un asthme cortico-dépendant, une réduction des exacerbations et une amélioration de la fonction respiratoire ont été maintenues jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose des corticostéroïdes oraux.
Etude pédiatrique (âge de 6 à 11 ans ; VOYAGE)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du dupilumab chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (VOYAGE) de
52 semaines chez 408 patients âgés de 6 à 11 ans, présentant un asthme modéré à sévère, traités par CSI à dose moyenne ou élevée et un médicament de fond ou uniquement par CSI à dose élevée. Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de dupilumab en fonction du poids corporel
≤ 30 kg ou > 30 kg (N = 273) ou le placebo correspondant (N = 135), toutes les deux semaines. L'efficacité a été évaluée dans des populations présentant une inflammation de type 2, définie comme des taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µL ou une FeNO ≥ 20 ppb.
Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé d'exacerbation sévère pendant la période contrôlée par placebo de 52 semaines, et le critère d'évaluation secondaire majeur était la variation par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite, à la semaine 12. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la variation moyenne par rapport à l'inclusion des scores aux questionnaires ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA et la proportion de patients répondeurs à ces scores .
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude VOYAGE sont présentées dans le Tableau 16 ci-dessous.
Tableau 16. Données démographiques et caractéristiques initiales de l'étude
VOYAGE

Paramètre	ÉOS ≥ 150 cellules/µL ou FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	ÉOS ≥ 300 cellules/µL (N = 259)
Âge moyen (années) (ET)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% de femmes	34,3	32,8
% de type caucasien	88,6	87,3
Poids corporel moyen (kg)	36,09	35,94
Moyenne des exacerbations l'année précédente (± ET)	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dose de CSI (%) Moyenne Élevée	55,7 43,4	54,4 44,4
VEMS (l) avant l'administration de la dose à l'inclusion (± ET)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)

Tableau 16. Données démographiques et caractéristiques initiales de l'étude
VOYAGE

Paramètre	ÉOS ≥ 150 cellules/µL ou FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	ÉOS ≥ 300 cellules/µL (N = 259)
Moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur prédite (%) (± ET)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% moyen de réversibilité (± ET)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Score ACQ-7-IA moyen (± ET)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Score PAQLQ(S)-IA moyen (± ET)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
% global d'antécédents médicaux de maladie atopique (DA %, RA %)	94 (38,9, 82,6)	96,5 (44,4, 85,7)
IgE totale médiane en UI/mL (± ET)	905,52 (1 140,41)	1 077,00 (1 230,83)
FeNO moyenne en ppb (± ET)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% patients avec FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Numération moyenne des éosinophiles à l'inclusion (± ET) en cellules/µL	570 (380)	710 (360)
% de patients avec ÉOS ≥ 150 cellules/µL ≥ 300 cellules/µL	94,6 74	0 100

CSI = corticostéroïde inhalé ; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde ; ACQ-7-
IA = Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (Questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 7 items, administré par l'interviewer) ; PAQLQ(S)-IA = Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered (Questionnaire sur la qualité de vie des enfants asthmatiques avec des activités standardisées, administré par l'interviewer) ;
DA = dermatite atopique ; RA = rhinite allergique ; ÉOS = éosinophiles sanguins ; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré
Le dupilumab a réduit significativement le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placebo dans la population atteinte d'inflammation de type 2 et dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins
≥ 300 cellules/µL ou par une FeNO ≥ 20 ppb à l'inclusion dans l'étude. Des améliorations cliniquement significatives du VEMS pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite ont été observées à la semaine 12. Des améliorations ont également été observées pour les scores ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA à la semaine 24 et se sont maintenues à la semaine 52. Des taux plus élevés de patients répondeurs aux questionnaires lACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA ont été observés par rapport au placebo à la semaine 24. Les résultats d'efficacité de l'étude VOYAGE sont présentés dans le Tableau 17.
Dans la population présentant une inflammation de type 2, la variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 était de 0,22 L dans le groupe dupilumab et de 0,12 L dans le groupe placebo, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo de 0,10 L (IC à 95 % : 0,04, 0,16). L'effet du traitement s'est maintenu pendant la période de traitement
de 52 semaines, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo, à la semaine 52, de 0,17 L (IC à 95 % : 0,09, 0,24).
Dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/µL à l'inclusion dans l'étude, la variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 était de 0,22 l dans le groupe dupilumab et de 0,12 L dans le groupe placebo, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo de 0,10 L (IC à 95 % : 0,03, 0,17). L'effet du traitement a été maintenu au cours de la période de traitement de 52 semaines, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo, à la semaine 52, de 0,17 (IC à 95 % : 0,09, 0,26).
Dans les deux populations de l'analyse principale de l'efficacité, une amélioration rapide du FEF25-75 % et du VEMS/CVF a été observée (l'apparition d'une différence a été observée dès la semaine 2) et s'est maintenue pendant la période de traitement de 52 semaines, voir le Tableau 17.
Tableau 17 : Taux d'exacerbations sévères, variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS, des taux de réponses évalués par les questionnaires ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA dans l'étude VOYAGE

Traiteme nt	ÉOS ≥ 150 cellules/µl ou FeNO ≥ 20 ppb			ÉOS ≥ 300 cellules/µl			FeNO ≥ 20 ppb
Taux annualisé d'exacerbations sévères sur 52 semaines
	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	23 6	0,305 (0,223, 0,416)	0,407b (0,274, 0,605)	175	0,235 (0,160, 0,345)	0,353b (0,222, 0,562)	141	0,271 (0,170, 0,432)	0,384c (0,227, 0,649)
Placebo	11 4	0,748 (0,542, 1,034)		84	0,665 (0,467, 0,949)		62	0,705 (0,421, 1,180)
Variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 12
	N	Δ moyenn e des MC par rapport à l'inclusi on	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenn e des MC par rapport à l'inclusi on	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC par rapport à l'inclusio n	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg	229	10,53	5,21c (2,14, 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76, 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54, 10,93)
1x/2 semain es (≥ 30 kg)
Placebo	110	5,32		80	4,83		62	4,62
Variation moyenne par rapport à l'inclusion dans l'étude du FEF 25-75 % en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 12
	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC par rapport à l'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	229	16,70	11,93e (7,44, 16,43)	168	16,91	13,92e (8,89, 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30, 19,65)
Placebo	110	4,76		80	2,99		62	3,98
Variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS/CVF en %à la semaine 12
	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC par rapport à l'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25, 5,21)	168	6,10	4,63e (2,97, 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08, 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47		62	1,89
ACQ-7-IA à la semaine 24a

	N	Taux de répond eurs en %	OR vs placeb o (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs place bo (IC à 95 %)	N	Taux de réponde urs en %	OR vs placeb o (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	23 6	79,2	1,82g (1,02, 3,24)	175	80,6	2,79f (1,43, 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21, 5,59)
Placebo	114	69,3		84	64,3		62	66,1
PAQLQ(S)-IA à la semaine 24a
	N	répondeurs taux %	OR vs. placebo (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs. placebo (IC à 95 %)	N	Taux de réponde urs en %	OR vs. placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	211	73,0	1,57 (0,87, 2,84)	158	72,8	1,84 (0,92, 3,65)	131	75,6	2,09 (0,95, 4,61)
Placebo	107	65,4		81	63,0		61	67,2
ale taux de répondeurs a été défini par une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle allant de 0 à 6 pour le questionnaire ACQ-7-IA et de 1 à 7 pour le questionnaire PAQLQ(S)) ; bvaleur de p < 0,0001 ; cvaleur de p < 0,001 ; dvaleur de p < 0,01 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité) ; evaleur de p nominale < 0,0001 ; fvaleur de p nominale < 0,01 ; gvaleur de p nominale < 0,05

Des améliorations significatives du VEMS en pourcentage de la valeur prédite ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 dans l'étude VOYAGE.
Les améliorations du VEMS en pourcentage de la valeur prédite au cours du temps dans l'étude VOYAGE sont présentées dans la Figure 2.
Figure 2 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS (L) pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite au cours du temps dans l'étude VOYAGE (taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µl ou FeNO ≥ 20 ppb à l'inclusion, taux d'éosinophiles à l'inclusion
≥ 300 cellules/µl et taux de FeNO à l'inclusion ≥ 20 ppb)
Taux d'éosinophiles sanguins Taux d'éosinophiles sanguins à FeNO ≥ 20 ppb
≥ 150 cellules/µL ou FeNO l'inclusion à l'inclusion
≥ 20 ppb à l'inclusion ≥ 300 cellules/µL
Dans l'étude VOYAGE, dans la population présentant une inflammation de type 2, le nombre total moyen de cures de corticothérapie systémique par an pour traiter l'asthme a été réduit de 59,3 % par rapport au placebo (0,350 [IC à 95 % : 0,256, 0,477] contre 0,860 [IC à 95 % : 0,616, 1,200]). Dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 300 cellules/µL, le nombre total moyen de cures de corticothérapie systémique par an pour l'asthme a été réduit de 66,0 % par rapport au placebo (0,274 [IC à 95 % : 0,188, 0,399] versus 0,806 [IC à 95 % : 0,563, 1,154]).
Le dupilumab a amélioré, à la semaine 52, l'état de santé général, mesuré par l'échelle visuelle analogique européenne de la qualité de vie à 5 dimensions pour les jeunes (EQ-VAS) chez les populations avec une inflammation de type 2 et un nombre d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 300 cellules/µL ; la différence moyenne des MC par rapport au placebo était respectivement de 4,73 (IC à 95 % : 1,18, 8,28) et de 3,38 (IC à 95 % : -0,66, 7,43).
Le dupilumab a réduit, à la semaine 52, l'impact de l'asthme des patients pédiatriques sur la qualité de vie de l'aidant mesurée par le questionnaire de qualité de vie pour les enfants asthmatiques (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) à la fois dans la population présentant une inflammation de type 2 et la population avec un taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 300 cellules/µL ; la différence moyenne des MC par rapport au placebo était respectivement de 0,47 (IC à 95 % : 0,22, 0,72), et de 0,50 (IC à 95 % : 0,21, 0,79).
Étude d'extension à long terme (EXCURSION)
L'efficacité du dupilumab, mesurée comme critère secondaire, a été évaluée chez 365 enfants asthmatiques (âgés de 6 à 11 ans) dans le cadre de l'étude d'extension à long terme (EXCURSION). Une réduction durable des exacerbations nécessitant une hospitalisation et/ou des visites aux urgences, ainsi qu'une réduction de l'exposition aux corticostéroïdes oraux systémiques ont été observées. Des améliorations significatives de la fonction respiratoire ont été observées pour de multiples paramètres, notamment le VEMS en pourcentage de la valeur prédite, la CVF en pourcentage de la valeur prédite, le rapport VEMS/CVF et le DEM 25-75% en pourcentage de la valeur prédite. En outre, 75 % des patients ont atteint et/ou maintenu une fonction respiratoire normale avec un VEMS en pourcentage de la valeur prédite avant bronchodilatation > 80 % à la fin de l'étude EXCURSION. L'efficacité a été maintenue pendant une durée cumulative de traitement allant jusqu'à 104 semaines (VOYAGE et
EXCURSION).
Population pédiatrique
Dermatite atopique
La sécurité et l'efficacité du dupilumab ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus atteints de dermatite atopique. L'utilisation du dupilumab dans ce groupe d'âge est étayée par l'étude AD-1526 qui a inclus 251 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée
à sévère, par l'étude AD-1652 qui a inclus 367 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans atteints de dermite atopique sévère et par l'étude AD-1539 qui a inclus 162 enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modéré à sévère (125 patients étaient atteints d'une forme sévère de dermatite atopique). Son utilisation à long terme est étayée par l'étude AD-1434 qui a inclus 823 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 17 ans, dont 275 adolescents, 368 enfants âgés de 6 à 11 ans et 180 enfants âgés de 6 mois à 5 ans. La sécurité et l'efficacité étaient généralement comparables chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, les enfants âgés de 6 à 11 ans, les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) et adultes atteints de dermatite atopique (voir rubrique 4.8). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de < 6 mois atteints de dermatite atopique.
Asthme
Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré, des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les deux semaines, comme pour l'adulte. Le profil de tolérance chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.
Un total de 89 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans une étude en ouvert à long terme (TRAVERSE). Dans cette étude, l'efficacité, évaluée en critère secondaire, était similaire aux résultats observés dans les études pivots et était maintenue jusqu'à 96 semaines.
Au total, 408 enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude VOYAGE, qui évaluait des doses de 100 mg 1x/2 semaines et de 200 mg 1x/2 semaines. L'efficacité du dupilumab 300 mg 1x/4 semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans est extrapolée à partir de l'efficacité des doses de 100 mg et 200 mg 1x/2 semaines de l'étude VOYAGE et des doses de 200 mg et 300 mg 1x/2 semaines chez les adultes et les adolescents (étude QUEST). Les patients ayant terminé la période de traitement de l'étude VOYAGE pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert (EXCURSION). Dix-huit patients (≥ 15 kg à < 30 kg) sur 365 patients ont été exposés à une dose de 300 mg 1x/4 semaines dans cette étude, et le profil de sécurité d'emploi était similaire à celui observé dans l'étude VOYAGE. La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de < 6 ans atteints d'asthme n'ont pas été établies.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le dupilumab dans un ou plusieurs des sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Les obligations liées aux plans d'investigations pédiatriques pour la dermatite atopique ont été remplies.