Dupixent 300 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, traitements de la dermatite, à l'exclusion des corticostéroïdes, code ATC : D11AH05
Mécanisme d'action
Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation de l'interleukine-4 et l'interleukine-13. Le dupilumab inhibe la signalisation de l'IL-4 via le récepteur de type I (IL-4Rα/γc), et la signalisation à la fois de l'IL-4 et l'IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα).
L'IL-4 et l'IL-13 sont des cytokines majeures des pathologies inflammatoires de type 2 telles que la dermatite atopique, l'asthme, la polypose naso-sinusienne, le prurigo nodulaire et l'œsophagite à éosinophiles. Le blocage de la voie de l'IL-4/IL-13 avec le dupilumab diminue plusieurs médiateurs de l'inflammation de type 2.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des essais cliniques conduits dans la dermatite atopique, le traitement par le dupilumab a été associé à des diminutions des concentrations de biomarqueurs immunologiques de type 2 comparativement à l'inclusion dans l'étude, tels que la chimiokine thymique et régulée par activation (TARC/CCL17), les IgE sériques totales et les IgE sériques spécifiques d'un allergène. Une diminution du taux de lactate déshydrogénase (LDH), un biomarqueur associé à l'activité et à la gravité de la DA, a été observée avec le traitement par dupilumab chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
Chez les patients adultes et adolescents asthmatiques, comparativement au placebo, le traitement par dupilumab a nettement diminué la FeNO et les concentrations circulantes d'éotaxine-3, d'IgE totales, d'IgE spécifiques d'un allergène, de la TARC et de la périostine, qui sont les biomarqueurs de
l'inflammation de type 2 évalués dans les essais cliniques. Ces réductions de biomarqueurs inflammatoires de type 2 étaient comparables pour les schémas posologiques de 200 mg 1x/2 semaines et de 300 mg 1x/2 semaines. Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 à 11 ans) asthmatiques, comparativement au placebo, le traitement par dupilumab a nettement diminué la FeNO et les concentrations circulantes d'IgE totales, d'IgE spécifiques à un allergène et de la TARC, qui sont les biomarqueurs de l'inflammation de type 2 évalués dans les essais cliniques. Ces marqueurs étaient quasiment non détectables après 2 semaines de traitement, sauf l'IgE, qui a diminué plus lentement. Ces effets étaient maintenus pendant toute la durée du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques dans la dermatite atopique
Adultes atteints de dermatite atopique
L'efficacité et la sécurité du dupilumab en monothérapie et en association avec des corticostéroïdes topiques ont été évaluées dans trois études pivots, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (SOLO 1, SOLO 2 et CHRONOS) chez 2 119 patients âgés de 18 ans ou plus atteints d'une dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator's Global Assessment [Évaluation globale de l'investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l'eczéma]) ≥ 16, et une surface corporelle atteinte minimale (BSA : Body Surface Area [Surface corporelle]) ≥ 10 %. Les patients éligibles inclus dans les trois études présentaient auparavant une réponse insuffisante au traitement par voie topique.
Dans les trois études, les patients ont reçu du dupilumab administré en injections sous-cutanées (SC) à : 1) une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par
300 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) ; ou à 2) une dose initiale de 600 mg de dupilumab le jour 1, suivie de 300 mg une fois par semaine (1x/semaine) ; ou 3) un placebo correspondant. En cas de symptomatologie intolérable de la dermatite atopique, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours (y compris des corticostéroïdes topiques d'activité plus forte ou des immunosuppresseurs systémiques) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
Critères d'évaluation
Dans les trois études pivots, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l'échelle IGA 0 - 4 et la proportion de patients avec une amélioration d'au moins 75% du score EASI (EASI-75). Les principaux critères secondaires et les autres critères secondaires cliniquement pertinents sont présentés dans le tableau 6.).
Caractéristiques à l'inclusion dans l'étude
Dans les études en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), parmi tous les groupes de traitement, la moyenne d'âge était de 38,3 ans, la moyenne de poids de 76,9 kg, 42,1 % des sujets étaient des femmes, 68,1 % étaient blancs, 21,8 % étaient asiatiques, et 6,8 % étaient noirs.
Dans ces études, 51,6 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 3 (DA modérée), 48,3 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère) et 32,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 33,0, l'échelle d'évaluation numérique de prurit (score NRS -Numerical Rating Scale- de prurit) moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,4, le score POEM moyen à l'inclusion dans l'étude était de 20,5, le score DLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 15,0, et le score total HADS moyen à l'inclusion dans l'étude était de
13,3.
Dans l'étude en association avec des CST (CHRONOS), parmi tous les groupes de traitement, la moyenne d'âge était de 37,1 ans, la moyenne de poids de 74,5 kg, 39,7 % des sujets étaient des femmes, 66,2 % étaient blancs, 27,2 % étaient asiatiques, et 4,6 % étaient noirs. Dans cette étude, 53,1 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 3, 46,9 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 et 33,6 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de
32,5, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,3, le score POEM moyen à l'inclusion dans l'étude était de 20,1, le score DLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 14,5, et le score total HADS moyen à l'inclusion dans l'étude était de 12,7.
Réponse clinique
Études en monothérapie de 16 semaines (SOLO 1 et SOLO 2) et étude avec CST concomitants de
52 semaines (CHRONOS)
Dans les études SOLO 1, SOLO 2, et CHRONOS, de l'inclusion dans l'étude jusqu'à la semaine 16, une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans les groupes dupilumab a atteint une réponse IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration > 4 points du score NRS de prurit (critère secondaire principal) par comparaison au placebo (voir Tableau 6).
Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab seul ou avec CST a obtenu une amélioration rapide du score NRS de prurit par rapport au placebo ou au placebo + CST (défini comme une amélioration ≥ 4 points dès la semaine 2, p < 0,01) et p < 0,05, respectivement).
Un effet thérapeutique continu du dupilumab a été observé dans l'étude CHRONOS jusqu'à la semaine 52 (voir tableau 6).
Les résultats d'efficacité pour les co-critères primaires, secondaires principaux et les autres critères secondaires cliniquement pertinents pour les trois études sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats de l'efficacité du dupilumab en monothérapie à la semaine 16 (population FAS) avec un traitement concomitant par CST^a à la semaine 16 et la semaine 52

SOLO 1 Semaine 16

SOLO 2 Semaine 16

CHRONOS

CHRONOS Semaine 52 (FAS Semaine 52)

h

(FAS)b

(FAS)b

Semaine 16 (FAS)h

Placebo

Dupiluma

Placebo

Dupilumab 300 mg 1x/2 sem

Placebo + CST

Dupilumab 300 mg 1x/2 sem + CST

Placebo + CST

Dupilumab 300 mg 1x/2 sem + CST

b

300 mg

1x/2 sem

Patients randomisés

224

224

236

233

315

106

264

89

IGA de 0 ou 1c, % de répondeursd

10,3 %

37,9 %g

8,5 %

36,1 %g

12,4 %

38,7 %g

12,5 %

36,0 %g

EASI-50, % de répondeursd

24,6 %

68,8 %g

22,0 %

65,2 %g

37,5 %

80,2 %j

29,9 %

78,7 %j

EASI-75, % de répondeursd

14,7 %

51,3 %g

11,9 %

44,2 %g

23,2 %

68,9 %g

21,6 %

65,2 %g

EASI-90, % de répondeursd

7,6 %

35,7 %g

7,2 %

30,0 %g

11,1 %

39,6 %j

15,5 %

50,6 %j

Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-26,1 % (3,02)

-51,0 %g (2,50)

-15,4 % (2,98)

-44,3 %g (2,28)

-30,3 % (2,36)

-56,6 %g (3,95)

-31,7 % (3,95)

-57,0 %i (6,17)

Score NRS de prurit (amélioration > 4 points), % de répondeursd, e, f

12,3 % (26/212)

40,8 %g (87/213)

9,5 % (21/221)

36,0 %g (81/225)

19,7 % (59/299)

58,8 %g (60/102)

12,9 % (32/249)

51,2 %g (44/86)

MC = moindres carrés; ET = écart type
^aTous les patients étaient sous traitement par corticostéroïdes topiques de fond et les patients étaient autorisés à utiliser des inhibteurs de la calcineurine topique.
^bLa population FAS (Full analysis set [Analyse de la population totale de l'étude]) inclut tous les patients randomisés.
^cUn répondeur est défini comme un patient avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction > 2 points sur l'échelle IGA 0 - 4.
^dLes patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^eLe nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l'inclusion dans l'étude ≥ 4 comme dénominateur. ^fUne proportion significativement plus importante de patients sous dupilumab a présenté une amélioration du score NRS de prurit ≥ 4 points en comparaison au placebo à la semaine 2 (p < 0,01).
^gvaleur de p < 0,0001
^hLa population FAS inclut tous les patients randomisés. La population FAS à la Semaine 52 inclut tous les patients randomisés au moins un an avant la date limite de recueil des données de l'analyse primaire.
ⁱvaleur de p nominale = 0,0005
^jvaleur de p nominale < 0,0001
Dans les études SOLO1, SOLO2 et CHRONOS des résultats similaires ont été observés chez les patients recevant du dupilumab 300 mg 1x/sem.
La Figure 1a et la Figure 1b présentent la variation moyenne en pourcentage depuis l'inclusion dans l'étude du score EASI et la variation moyenne en pourcentage par rapport à l'inclusion dans l'étude du score NRS, respectivement, jusqu'à la Semaine 16 dans SOLO1 et SOLO2.
La Figure 2a et la Figure 2b présentent la variation moyenne en pourcentage depuis l'inclusion dans l'étude du score EASI et la variation moyenne en pourcentage depuis l'inclusion dans l'étude du score NRS, respectivement, jusqu'à la Semaine 52 dans CHRONOS.
Figure 1: Changement moyen en pourcentage par rapport à l'inclusion dans l'étude du score EASI (Fig 1a) et dans l'étude du score NRS (Fig 1b) dans SOLO1^a et SOLO2^a (FAS)^b
Figure 1a. SOLO1 et SOLO2 EASI Figure 1b. SOLO1 et SOLO2 NRS
MC = moindres carrés
^aDans les analyses principales des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients ayant reçu un traitement de secours ou ayant des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^bLa population FAS inclut tous les patients randomisés.
Figure 2 : Variation moyenne en pourcentage par rapport à l'inclusion dans l'étude du score EASI et NRS de prurit dans les études CHRONOS^a (FAS Semaine 52)^b
MC = moindres carrés
^aDans les analyses principales des critères d'évaluation de l'efficacité, les patients ayant reçu un traitement de secours ou ayant des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. ^bLa population FAS inclut tous les patients randomisés.
Les effets du traitement par sous-groupes de patients (poids, âge, sexe, race, et traitement de fond, y compris immunosuppresseurs) dans les études SOLO 1 et SOLO 2 et CHRONOS étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de chacune de ces études.
Réponse clinique chez les patients dont la maladie est inadéquatement contrôlée par la ciclosporine, intolérants à la ciclosporine, ou chez qui le traitement par la ciclosporine était déconseillé (étude
CAFE)
L'étude CAFE a évalué l'efficacité du dupilumab par rapport à un placebo au cours d'une période de traitement de 16 semaines, où il était administré en association avec des CST, chez des patients adultes souffrant de DA inadéquatement contrôlée par la ciclosporine, intolérants à la ciclosporine, ou lorsque ce traitement était contre-indiqué ou médicalement déconseillé.
Au total, 325 patients ont été inclus dans l'étude ; parmi eux 210 avaient déjà été exposés à la ciclosporine et 115 ne l'avaient jamais été parce que le traitement par la ciclosporine leur était médicalement déconseillé. La moyenne d'âge était de 38,4 ans, 38,8 % des participants étaient des femmes, le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 33,1, l'atteinte moyenne de la surface corporelle (BSA) était de 55,7, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 6,4, et le score DLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,8.
Les critères d'évaluation primaire (proportion de patients avec un score EASI-75) et secondaires à la semaine 16 de l'étude CAFE sont résumés dans le Tableau 7.

en
-60.9 %	yenne
-84.9 %	ariation

-31.4 %
-56.3 %
Dupilumab 300 mg, 1x/2 semaines, analyse principale (N = 89) Dupilumab 300 mg, 1x/2 semaines + CST, analyse
Placebo + CST, analyse principale (N = 264) ^{principale (N = 89)}
Placebo + CST, analyse principale (N = 264)
Semaines Semaines
_Va^ri
_ati^o
n m
_oyeⁿ
_ne ^e
n %
(M^C
) p^a
_r ra^p
_po^rt
à
_l'in^c
_lusi^o
_n d^a
_ns ^l'
_étu^d
e
V
m^o
% ₍^M
_C) ^p
_{ar r}^a
_po^r
t à
_l'in^c
_lusi^o
_n d^a
_ns ^l'
_étu^d
e
^{CHRONOS EASI} CHRONOS Score NRS de prurit
Tableau 7 : Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude CAFE

	Placebo + CST	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines + CST	Dupilumab 300 mg 1x/semaine + CST
Patients randomisés	108	107	110
EASI-75, % de répondeurs	29,6 %	62,6 %	59,1 %
EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-46,6 (2,76)	-79,8 (2,59)	-78,2 (2,55)
Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-25,4 % (3,39)	-53,9 % (3,14)	-51,7 % (3,09)
DLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (ET)	-4,5 (0,49)	-9,5 (0,46)	-8,8 (0,45)

(toutes les valeurs de p < 0,0001, statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité.)
Dans le sous-groupe de patients de l'étude CHRONOS de 52 semaines comparable à la population de l'étude CAFE, 69,6 % des patients traités par dupilumab 300 mg 1x/2 semaines ont obtenu un score EASI-75 contre 18,0 % des patients traités par placebo à la semaine 16 et 52,4 % des patients traités par dupilumab 300 mg 1x/2 semaines contre 18,6 % des patients traités par placebo à la semaine 52. Dans ce sous-groupe, la variation du score NRS de prurit entre l'inclusion dans l'étude et la
semaine 16 était de -51,4 % chez les patients traités par dupilumab 300 mg 1x/2 semaines
contre -30,2 % chez les patients du groupe placebo ; à la semaine 52, la variation était de -54,8 % chez les patients du groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines et de -30,9 % chez les patients du groupe placebo.
Maintien et durabilité de la réponse (étude SOLO CONTINUE)
Afin d'évaluer le maintien et la durabilité de la réponse, les sujets des études SOLO 1 et SOLO 2 traités par le dupilumab pendant 16 semaines, ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 ont été à nouveau randomisés dans l'étude SOLO CONTINUE pour recevoir le dupilumab ou un placebo pendant 36 semaines supplémentaires, pour une durée cumulative de traitement de 52 semaines. Les critères d'évaluation ont été mesurés aux semaines 51 et 52.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la variation en pourcentage du score EASI à la semaine 36 par rapport à l'inclusion dans l'étude (semaine 0) des patients issus des études SOLO1 et SOLO2 et la proportion de patients avec une amélioration d'au moins 75% du score EASI (EASI-75) à la semaine 36 parmi les patients ayant atteint EASI-75 à l'inclusion dans l'étude.
Les patients qui ont continué à la même posologie que celle reçue dans les études SOLO1 et SOLO2 (300 mg 1x/2 semaines ou 300 mg 1x/semaine) ont montré un effet optimal dans le maintien de la réponse clinique alors que l'efficacité aux autres posologies diminuaient de façon dose dépendante.
Les critères primaires et secondaires pour l'étude SOLO CONTINUE jusqu'à 52 semaines sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude SOLO
CONTINUE

	Placebo	Dupilumab 300 mg
	N=83	1x/8 semaines N=84	1x/4 semaines N=86	1x/2 semaines /1x/semaine N=169
Co-critères primaires
EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude à la semaine 36 des patients issus des études SOLO1&2 (+/- ET)	21,7 (3,13)	6,8*** (2,43)	3,8*** (2,28)	0,1*** (1,74)
Pourcentage de patients ayant un score EASI-75 à la semaine 36 parmi les patients ayant atteint un score EASI-75 à l'inclusion dans l'étude, n (%)	24/79 (30,4%)	45/82* (54,9%)	49/84** (58,3%)	116/162*** (71,6%)
Principaux critères d'évaluation secondaires
Pourcentage de patient ayant un score IGA n'ayant pas varié de plus de 1 point à la semaine 36 dans le sous- groupe de patients avec IGA (0,1) à l'inclusion dans l'étude, n (%)	18/63 (28,6)	32/64† (50,0)	41/66** (62,1)	89/126*** (70,6)
Pourcentage de patients ayant un score IGA (0,1) à la semaine 36 dans le sous-groupe de patients avec IGA (0,1) à l'inclusion dans l'étude, n (%)	9/63 (14,3)	21/64† (32,8)	29/66** (43,9)	68/126*** (54,0)
Pourcentage de patients ayant un score NRS de prurit maximal ≥ 3 points par rapport à l'inclusion dans l'étude à la semaine 35 dans le sous- groupe de patients ayant un NRS de prurit maximal ≤7 à l'inclusion dans l'étude, n (%)	56/80 (70,0)	45/81 (55,6)	41/83† (49,4)	57/168*** (33,9)

†valeur de p<0,05, ^*valeur de p<0,01, ^**valeur de p<0,001, ^***valeur de p≤0,0001(toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité).
Dans l'étude SOLO CONTINUE, une tendance à l'augmentation de la positivité des anticorps anti-médicaments (anti-drug antibody, ADA) survenant sous traitement a été observée avec l'augmentation de l'intervalle entre les doses. Les ADA survenant sous traitement : 1x/semaine : 1,2 %, 1x/2 semaines : 4,3 %, 1x/4 semaines : 6,0 %, 1x/8 semaines : 11,7 %. La production des ADA durant plus de 12 semaines : 1x/semaine : 0,0 %, 1x/2 semaines : 1,4 %, 1x/4 semaines : 0,0 %, 1x/8 semaines :
2,6 %.
Qualité de vie/Résultats rapportés par le patient dans la dermatite atopique
Dans les deux études en monothérapie (SOLO 1 et SOLO 2), une amélioration significative a été observée dans les deux groupes de traitement, le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines et 300 mg 1x/semaine, en termes de symptômes rapportés par le patient et d'impact de la DA sur le sommeil, l'anxiété et les symptômes de dépression, mesurés par le score HADS et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés, respectivement, par les scores POEM et DLQI à 16 semaines comparativement au placebo (voir Tableau 9)..
De manière similaire, dans l'étude en association avec les CST (CHRONOS), les traitements par dupilumab 300 mg 1x/2 semaines + CST et dupilumab 300 mg 1x/semaine + CST ont amélioré les
symptômes rapportés par le patient et l'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie liée à la santé, tels que mesurés, respectivement, par les scores POEM et DLQI à 52 semaines, par comparaison au placebo + CST (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Résultats des autres critères d'évaluation secondaires du dupilumab en monothérapie à la semaine 16 et associé aux CST à la semaine 16 et à la semaine 52

	SOLO 1 Semaine 16 (FAS)		SOLO 2 Semaine 16 (FAS)		CHRONOS Semaine 16 (FAS)			CHRONOS
								Semaine 52
								(FAS Semaine 52)
	Placebo	Dupilumab 300 mg 1x/2 sem	Placebo	Dupilumab 300 mg 1x/2 sem	Placebo + CST	Dupilumab 300 mg 1x/2 sem + CST	Placebo + CST		Dupilumab 300 mg 1x/2 sem + CST
Patients randomisés	224	224	236	233	315	106	264		89
DLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (ET))	-5,3 (0,50)	-9,3a (0,40)	-3,6 (0,50)	-9,3a (0,38)	-5,8 (0,34)	-10,0f (0,50)	-7,2 (0,40)		-11,4f (0,57)
POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (ET)	-5,1 (0,67)	-11,6a (0,49)	-3,3 (0,55)	-10,2a (0,49)	-5,3 (0,41)	-12,7f (0,64)	-7,0 (0,57)		-14,2f (0,78)
HADS, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (ET)	-3,0 (0,65)	-5,2b (0,54)	-0,8 (0,44)	-5,1a (0,39)	-4,0 (0,37)	-4,9c (0,58)	-3,8 (0,47)		-5,5e (0,71)
DLQI (amélioration ≥ 4 points), % de répondeursd	30,5 % (65/213)	64,1 %f (134/209)	27,6 % (62/225)	73,1 %f (163/223)	43,0 % (129/300)	74,3 %f (231/311)	30,3 % (77/254)		80,0 %f (68/85)
POEM (amélioration ≥ 4 points), % de répondeursd	26,9 % (60/223)	67,6 %f (150/222)	24,4 % (57/234)	71,7 %f (167/233)	36,9 % (115/312)	77,4 %f (246/318)	26,1 % (68/261)		76,4 %f (68/89)
Patients atteignant un score HADS- anxiété et HADS- dépression < 8, %d	12,4 % (12/97)	41,0 %f (41/100)	6,1 % (7/115)	39,5 %f (51/129)	26,4 % (39/148)	47,4 %g (73/154)	18,0 % (24/133)		43,4 %g (23/53)

MC = moindres carrés ; ET = écart type
^avaleur de p < 0,0001,^bvaleur de p < 0,001, ^cvaleur de p < 0,05 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité).
^dle nombre de patient présentant des scores de pruritus DLQI, POEM, et HADS à l'inclusion dans l'étude comme dénominateurs.
^evaleur de p nominale < 0,05, ^fvaleur de p nominale < 0,0001, ^gvaleur de p nominale < 0,001
Dans les études SOLO1, SOLO2 et CHRONOS des résultats similaires ont été observés chez les patients recevant du dupilumab 300 mg 1xsem.
Adolescents atteints de dermatite atopique (âgés de 12 à 17 ans)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab en monothérapie chez les patients adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1526)
chez 251 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 dans l'évaluation globale des lésions de la DA sur une échelle de sévérité de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 sur une échelle de 0 à 72, et une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥ 10 %. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques.
Les patients ont reçu du dupilumab administré en injections sous-cutanées (SC) à : 1) une dose initiale de 400 mg du dupilumab (deux injections de 200 mg) le jour 1, suivie par 200 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 semaines) pour les patients ayant un poids corporel initial < 60 kg, ou une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg 1x/2 semaines pour les patients ayant un poids corporel initial ≥ 60 kg ; ou à 2) une dose initiale de 600 mg de dupilumab (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie par 300 mg une fois toutes les quatre semaines (1x/4 semaines) quel que soit le poids corporel initial ; ou 3) un placebo correspondant. En cas de symptômes intolérables, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
Dans cette étude, la moyenne d'âge était de 14,5 ans, le poids médian était de 59,4 kg, 41,0 % des sujets étaient de sexe féminin, 62,5 % étaient de race blanche, 15,1 % étaient asiatiques, et 12,0 % étaient de race noire. À l'inclusion dans l'étude, 46,2 % des patients avaient un score IGA de 3 (DA modérée), 53,8 % des patients avaient un score IGA à l'inclusion dans l'étude de 4 (DA sévère), l'atteinte moyenne de la surface corporelle (BSA) était de 56,5 %, et 42,4 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs systémiques. Le score EASI (Eczema Area and Severity Index) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 35,5, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l'inclusion dans l'étude était de 7,6, le score POEM (Patient Oriented Eczema Measure) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 21,0, et le score CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index [index de qualité de vie des enfants en dermatologie]) moyen à l'inclusion dans l'étude était de 13,6. Globalement, 92,0 % des patients présentaient au moins un état allergique coexistant ; 65,6 % présentaient une rhinite allergique, 53,6 % de l'asthme, et 60,8 % des allergies alimentaires.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »), avec une amélioration d'au moins 2 points, et la proportion de patients avec un EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats de l'efficacité à la semaine 16 pour l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Résultats de l'efficacité du dupilumab dans l'étude réalisée chez les adolescents atteints de dermatite atopique à la semaine 16 (population FAS)

				AD-1526 (FAS)a
				Placebo					Dupilumab 200 mg (< 60 kg) et
									300 mg (≥ 60 kg) 1x/2 sem.
			Patients randomisés				85a				82a
IGA 0 ou 1b, % de répondeursc			2,4 %			24,4 %d
EASI-50, % de répondeursc			12,9 %			61,0 %d
EASI-75, % de répondeursc			8,2 %			41,5 %d
EASI-90, % de répondeursc			2,4 %			23,2 %d
EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)			-23,6 % (5,49)			-65,9 %d (3,99)

Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-19,0 % (4,09)	-47,9%d (3,43)
Score NRS de prurit (amélioration ≥ 4 points), % de répondeursc	4,8 %	36,6 %d
CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-5,1 (0,62)	-8,5d (0,50)
CDLQI (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	19,7 %	60,6 %e
POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-3,8 (0,96)	-10,1d (0,76)
POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	9,5 %	63,4 %e

^ala population FAS (Full Analysis Set) comprend tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l'échelle IGA 0 - 4.
^cles patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs (58,8 % et 20,7 % respectivement dans les bras placebo et Dupixent).
^dvaleurs de p < 0,0001 (statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité)
^evaleur de p nominale < 0,0001
Une proportion plus importante de patients randomisés dans le groupe placebo a eu besoin d'un traitement de secours (dermocorticoïdes topiques, corticostéroïdes systémiques ou immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques) par comparaison au groupe dupilumab (58,8 % et 20,7 % respectivement).
Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe dupilumab a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit par comparaison au placebo (définie comme une amélioration ≥ 4 points dès la semaine 4 ; valeurs nominales de p < 0,001) et la proportion de patients ayant une amélioration du score NRS de prurit a continué à augmenter pendant toute la période de traitement.
Dans le groupe dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par les patients et d'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie liée à la santé, tel que mesurés par les scores POEM, et CDLQI à 16 semaines par comparaison au placebo.
L'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients adolescents atteints de DA modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur le dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
Enfants (âgés de 6 à 11 ans)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab chez les patients pédiatriques avec une administration concomitante de CST (corticothérapie topique) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1652) chez 367 patients âgés de 6 à 11 ans atteints de DA sévère définie par un score IGA de 4 (échelle de sévérité de 0 à 4), un score EASI ≥ 21 (échelle de 0 à 72), et une atteinte minimale de la surface corporelle (BSA) ≥ 15 %. Les
patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques. L'inclusion a été stratifiée selon le poids corporel à l'inclusion (< 30 kg ; ≥ 30 kg).
Les patients du groupe dupilumab 1x/2 semaines + CST avec un poids à l'inclusion < 30 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 100 mg (1x/2 semaines) de la semaine 2 à la semaine 14. Les patients avec un poids à l'inclusion ≥ 30 kg ont reçu une dose initiale de 400 mg le jour 1, suivie de 200 mg 1x/2 semaines de la semaine 2 à la semaine 14. Les patients dans le groupe dupilumab 1x/4 semaines + CST ont reçu une dose initiale de 600 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12, indépendamment du poids.
Dans cette étude, l'âge moyen était de 8,5 ans, le poids médian était de 29,8 kg, 50,1 % des patients étaient de sexe féminin, 69,2 % étaient de race blanche, 16,9 % étaient de race noire et 7,6 % étaient asiatiques. À l'inclusion, l'atteinte moyenne de la BSA était de 57,6 %, et 16,9 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 37,9, la moyenne hebdomadaire du score de prurit maximal quotidien à l'inclusion était de 7,8 sur une échelle de 0 à 10, le SCORAD moyen à l'inclusion dans l'étude était de 73,6, le score POEM moyen à l'inclusion était de 20,9, et le score CDLQI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 15,1. Globalement, 91,7 % des patients présentaient au moins une comorbidité allergique ; 64,4 % présentaient des allergies alimentaires, 62,7% présentaient d'autres allergies, 60,2% présentaient une rhinite allergique et 46,7 % de l'asthme.
Les co-critères de jugement principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »), avec une amélioration d'au moins 2 points et la proportion de patients avec un score EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats en fonction des différentes strates de poids à l'inclusion pour les schémas posologiques approuvés sont présentés dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Résultats de l'efficacité du dupilumab avec une administration concomitante de CST dans l'étude AD-1652 à la semaine 16 (population FAS) ^a

Dupilumab

Placebo + CST

Dupilumab

Placebo + CST

300 mg

200 mg

1x/4 semainesd

1x/2 semainese

+ CST

+ CST

(N = 122)

(N = 123)

(N = 59)

(N = 62)

≥ 15 kg

≥ 15 kg

≥ 30 kg

≥ 30 kg

IGA 0 ou 1b, % de répondeurs,c

32,8 %f

11,4 %

39,0 %h

9,7 %

EASI-50, % de répondeurs,c

91,0 %f

43,1 %

86,4 %g

43,5 %

EASI-75, % de répondeurs,c

69,7 %f

26,8 %

74,6 %g

25,8 %

EASI-90, % de répondeurs,c

41,8 %f

7,3 %

35,6 %h

8,1 %

EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-82,1 %f (2,37)

-48,6 % (2,46)

-80,4 %g (3,61)

-48,3 % (3,63)

Score NRS de prurit, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-54,6 %f (2,89)

-25,9 % (2,90)

-58,2 %g (4,01)

-25,0 % (3,95)

Score NRS de prurit (amélioration ≥ 4 points), % de répondeurs,c

50,8 %f

12,3 %

61,4 %g

12,9 %

CDLQI, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)

-10,6f (0,47)

-6,4 (0,51)

-9,8g (0,63)

-5,6 (0,66)

CDLQI (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs

77,3 %g

38,8 %

80,8 %g

35,8 %

POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-13,6f (0,65)	-5,3 (0,69)	-13,6g (0,90)	-4,7 (0,91)
POEM (amélioration ≥ 6 points), % de répondeurs	81,7 %g	32,0 %	79,3 %g	31,1 %

^ala population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »).
^cles patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^dau jour 1, les patients ont reçu 600 mg de dupilumab (voir rubrique 5.2).
^eau jour 1, les patients ont reçu 400 mg de dupilumab (poids à l'inclusion dans l'étude ≥ 30 kg). ^fvaleur de p < 0,0001(statistiquement significative par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité)
^gvaleurs de p nominales < 0,0001
^hvaleur de p nominale = 0,0002
Une plus grande proportion de patients randomisés dans le groupe dupilumab + CST avaient présenté une amélioration du score de prurit maximal NRS en comparaison au placebo + CST (définie par une amélioration ≥4 points à la semaine 4).
Dans les groupes dupilumab, une amélioration significative a été observée en termes de symptômes rapportés par les patients, d'impact de la DA sur le sommeil et la qualité de vie, tels que mesurés par les scores POEM, et CDLQI à 16 semaines en comparaison au placebo.
L'efficacité et la sécurité à long terme de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques atteints de dermatite atopique modéré à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur l'association dupilumab + CST ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52. Certains patients recevant le schéma posologique dupilumab
300 mg 1x/4 semaines + CST ont montré un bénéfice clinique supplémentaire lors du passage au schéma posologique augmenté de dupilumab à 200 mg 1x/2 semaines + CST. Le profil de tolérance de dupilumab chez les patients suivis pendant 52 semaines correspondait au profil de tolérance observé à la semaine 16 dans les études AD-1526 et AD-1652.
Population pédiatrique (âgée de 6 mois à 5 ans)
L'efficacité et la sécurité de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AD-1539) chez
162 patients âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (population en intention de traiter) définie par un score IGA ≥ 3 (sur une échelle de 0 à 4), un score EASI ≥ 16 (sur une échelle de 0 à 72) et une atteinte minimale de la surface corporelle (BSA) ≥ 10. Sur les
162 patients, 125 étaient atteints d'une forme sévère de la dermatite atopique, définie par un score IGA de 4. Les patients éligibles inclus dans cette étude présentaient auparavant une réponse insuffisante aux traitements topiques. L'inclusion a été stratifiée selon le poids corporel à l'inclusion (de ≥ 5 à
< 15 kg et de ≥ 15 à < 30 kg).
Les patients dans le groupe dupilumab 1x/4 semaines + CST avec un poids corporel à l'inclusion entre ≥ 5 et < 15 kg ont reçu une dose initiale de 200 mg le jour 1, suivie de 200 mg 1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12. Les patients dont le poids corporel à l'inclusion était entre ≥ 15 et < 30 kg ont reçu une dose initiale de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/4 semaines de la semaine 4 à la semaine 12. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur. Les patients ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs.
Dans l'étude AD-1539, la moyenne d'âge était de 3,8 ans, le poids médian était de 16,5 kg, 38,9 % des patients étaient de sexe féminin, 68,5 % étaient de race blanche, 18,5 % étaient de race noire et 6,2 %
étaient asiatiques. À l'inclusion, l'atteinte moyenne de la surface corporelle (BSA) était de 58,4 % et 15,5 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par des immunosuppresseurs non-stéroïdiens systémiques. Le score EASI moyen à l'inclusion dans l'étude était de 34,1 et la moyenne hebdomadaire du score quotidien de prurit maximal à l'inclusion était de 7,6 sur une échelle de 0 à 10. Globalement, 81,4 % des patients présentaient au moins une comorbidité allergique ; 68,3 % présentaient des allergies alimentaires, 52,8 % d'autres allergies, 44,1 % une rhinite allergique et 25,5 % un asthme.
Ces caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables au sein des populations atteintes de dermatite atopique modérée à sévère et sévère.
Les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients avec un score IGA égal
à 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi », avec une amélioration d'au moins 2 points), et la proportion de patients avec un score EASI-75 (amélioration d'au moins 75 % du score EASI) entre l'inclusion et la semaine 16. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un score IGA égal à 0 (« blanchi ») ou 1 (« presque blanchi ») à la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats de l'efficacité dans l'étude AD-1539 à la semaine 16 sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats de l'efficacité du dupilumab avec une administration concomitante de CST dans l'étude AD-1539 à la semaine 16 (population FAS) ^a

	Dupilumab 200 mg (de 5 à < 15 kg) ou 300 mg (de 15 à < 30 kg) 1x/4 semainesd + CST (population en ITT) (N = 83)a	Placebo + CST (population en ITT) (N = 79)		Dupilumab		Placebo + CST (population atteinte de AD sévère) (N = 62)
				200 mg (de 5 à
				< 15 kg) ou
				300 mg (de 15 à
				< 30 kg) 1x/4
				semainesd +
				CST
				(population
				atteinte de AD
				sévère)
				(N = 63)
IGA 0 ou 1b, c	27,7 %e	3,9 %	14,3 %f			1,7 %
EASI-50, % de répondeursc	68,7 %e	20,2 %	60,3 %g			19,2 %
EASI-75c	53,0 %e	10,7 %	46,0 %g			7,2 %
EASI-90c	25,3 %e	2,8 %	15,9 %h			0 %
EASI, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)	-70,0 %e (4,85)	-19,6 % (5,13)	-55,4 %g (5,01)			-10,3 % (5,16)
Score NRS de prurit maximal, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	--49,4 %e (5,03)	-2,2 % (5,22)	-41,8g (5,35)			0,5 (5,40)
Score NRS de prurit maximal (amélioration ≥ 4 points) c *	48,1 %e	8,9 %	42,3 %i			8,8 %
Score NRS de la qualité du sommeil du patient, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	2,0e (0,25)	0,3 (0,26)	1,7g (0,25)			0,2 (0,25)
Score NRS de la douleur cutanée du patient, variation moyenne en % (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*	-3,9e (0,30)	-0.6 (0.30)	-3,4g (0,29)			-0,3 (0,29)

POEM, variation moyenne (MC) par rapport à l'inclusion dans l'étude (+/- ET)*

-12,9e (0,89)

-3,8 (0,92)

-10,6g (0,93)

-2,5 (0,95)

^ala population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés.
^bun répondeur est défini comme un sujet avec un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi »).
^cles patients ayant reçu un traitement de secours (62 % et 19 % dans les bras placebo et dupilumab, respectivement) ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs.
^dau jour 1, les patients ont reçu 200 mg (de 5 à < 15 kg) ou 300 mg (de 15 à 30 kg) de dupilumab.
^evaleurs de p < 0,0001,
^fvaleur de p nominale < 0,05,
^gvaleur de p nominale < 0,0001,
^hvaleur de p nominale < 0,005, ⁱvaleur de p nominale < 0,001
* résultat rapporté par l'aidant
Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans le groupe
dupilumab + CST a présenté une amélioration rapide du score NRS de prurit maximal en comparaison au placebo + CST (définie comme une amélioration ≥ 4 points dès la semaine 3 ; valeur de p nominale < 0,005) et la proportion de patients ayant présenté une amélioration du score NRS de prurit maximal a continué à augmenter pendant toute la période de traitement.
Dans cette étude, le dupilumab a amélioré de façon significative la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par les scores CDLQI (chez 85 patients âgés de 4 à 5 ans) et IDQOL (chez 77 patients âgés de 6 mois à 3 ans). Au sein de la population en intention de traiter, des variations moyennes (MC) plus importantes des scores CDLQI et IDQOL ont été mesurées à la semaine 16 par rapport à l'inclusion dans le groupe dupilumab + CST (-10,0 et 10,9) en comparaison au placebo + CST (-2,5 et -2,0), respectivement (p < 0,0001). Des améliorations similaires des scores CDLQI et IDQOL ont été observées dans la population atteinte de dermatite atopique sévère.
L'efficacité et la sécurité à long terme de dupilumab + CST chez les patients pédiatriques atteints de dermatite atopique modérée à sévère qui avaient participé à des essais cliniques antérieurs portant sur l'association dupilumab + CST ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert (AD-1434). Les données d'efficacité issues de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a été maintenu jusqu'à la semaine 52. Le profil de tolérance du dupilumab chez les patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de tolérance observé à la semaine 16 dans l'étude AD-
1539.
Dermatite atopique des mains et des pieds (adultes et adolescents)
L'efficacité et la sécurité du dupilumab ont été évaluées dans un essai multicentrique de 16 semaines, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlé versus placebo (AD-1924) chez 133 patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère des mains et des pieds, définie par un score IGA (mains et pieds) ≥ 3 (sur une échelle allant de 0 à 4) et un score d'intensité maximale du prurit ≥ 4 (sur une échelle allant de 0 à 10) sur l'échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (NRS) des mains et des pieds. Les patients éligibles présentaient auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance au traitement de la dermatite atopique des mains et des pieds par voie topique.
Dans l'étude AD-1924, 38 % des patients étaient de sexe masculin, 80 % étaient de race blanche, 72 % des sujets avaient un score IGA (mains et pieds) de 3 à l'inclusion (dermatite atopique modérée des mains et des pieds) et 28 % des patients avaient un score IGA (mains et pieds) 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère des mains et des pieds). Le score NRS de prurit moyen hebdomadaire des mains et des pieds était de 7,1 à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un score IGA des mains et des pieds égal à 0 (« blanchi ») ou 1 (« presque blanchi ») à la semaine 16. Le principal critère d'évaluation secondaire était la réduction du prurit, mesurée par le score NRS de prurit maximal des mains et des pieds (amélioration de ≥ 4 points). Les autres résultats rapportés par les patients
incluaient l'évaluation du score NRS (0-10) de douleur cutanée mains et pieds, le score NRS (0-10) de la qualité du sommeil, le score de qualité de vie dans le questionnaire d'eczéma de la main (0-117) (QoLHEQ) et le score de productivité au travail et de gêne des activités (WPAI) (0-100%).
La proportion de patients ayant un IGA (mains et pieds) de 0 à 1 à la semaine 16 était de 40,3 % pour le dupilumab et de 16,7 % pour le placebo (différence de traitement 23,6 % ; IC 95 % : 8,84 ; 38,42). La proportion de patients présentant une amélioration (réduction) du score NRS du pic de prurit moyen hebdomadaire des mains et des pieds ≥ 4 à la semaine 16 était de 52,2 % pour le dupilumab et de 13,6 % pour le placebo (différence de traitement 38,6 % ; IC à 95 % : 24,06 ; 53,15).
Des améliorations plus importantes du score NRS de douleur cutanée mains et pieds, du score NRS de la qualité du sommeil, du score QoLHEQ et du score WPAI de la perte de productivité au travail et de la gêne des activités entre l'inclusion et la semaine 16 ont été observées dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo (la variation moyenne des MC par rapport au placebo : - 4,66 vs -1,93 (p < 0,0001) ; 0,88 vs -0,00 (p < 0,05) ; - 40,28 vs -16,18 (p < 0,0001) ; -38,57 % vs - 22,83 % (valeur de p nominale < 0,001) et - 36,39 % vs - 21,26 % (valeur de p nominale < 0,001) respectivement).
Efficacité et sécurité cliniques dans l'asthme
Le programme de développement de l'asthme incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (DRI12544, QUEST et VENTURE) d'une durée de traitement de 24 à 52 semaines, qui incluaient un total de 2 888 patients (âgés de
12 ans ou plus). Les patients ont été inclus quel que soit leur taux d'éosinophiles sanguins ou d'autres biomarqueurs de l'inflammation de type 2 (p. ex., FeNO ou IgE) à l'inclusion. Les recommandations thérapeutiques de l'asthme définissent l'inflammation de type 2 comme une éosinophilie
≥ 150 cellules/µl et/ou FeNO ≥ 20 ppb. Dans les études DRI12544 et QUEST, les analyses de sous-groupes prédéterminées incluaient des éosinophiles sanguins ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl, FeNO ≥ 25 et ≥ 50 ppb.
L'étude DRI12544 était une étude de recherche de dose de 24 semaines, qui incluait 776 patients (âgés de 18 ans et plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez des patients adultes présentant un asthme modéré à sévère et recevant une dose moyenne à élevée de corticoïdes inhalés et un bêta-agoniste de longue durée d'action. Le critère d'évaluation principal était la variation du VEMS (L) entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12. Le taux annualisé d'exacerbations sévères d'asthme a également été évalué au cours de la période contrôlée contre placebo de 24 semaines. Les résultats ont été évalués dans la population globale (sans restriction sur le taux minimal d'éosinophiles ou d'autres biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude) et dans les sous-groupes en fonction de la numération d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude.
L'étude QUEST était une étude de confirmation de 52 semaines, qui comprenait 1 902 patients (âgés de 12 ans ou plus). Le dupilumab a été évalué comparativement au placebo chez 107 adolescents et
1 795 patients adultes présentant un asthme persistant et recevant une corticothérapie inhalée à dose moyenne ou élevée et un second traitement de fond. Les patients nécessitant un troisième traitement de fond pouvaient également être inclus dans cet essai. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux annualisé d'exacerbations sévères survenant au cours de la période contrôlée contre placebo de 52 semaines et la variation du VEMS mesuré avant administration du bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 12 dans la population globale (sans restriction sur le nombre minimal d'éosinophiles ou d'autres biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude) et les sous-groupes en fonction du taux d'éosinophiles sanguins et de la FeNO à l'inclusion.
L'étude VENTURE était une étude de réduction des corticostéroïdes oraux de 24 semaines conduites chez 210 patients présentant un asthme, sans restriction sur les taux des biomarqueurs de l'inflammation de type 2 à l'inclusion, et qui nécessitaient une corticothérapie orale quotidienne en complément de l'utilisation régulière d'une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associés à un autre traitement de fond. La dose de corticostéroïdes oraux (CSO) a été optimisée pendant la période de sélection. Le traitement de fond initial était maintenu pendant l'étude. Cependant, la dose de CSO était
réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction des CSO (semaines 4 à 20), tant que l'asthme restait contrôlé. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose de corticostéroïdes oraux évaluée dans la population globale, correspondant à la différence entre la dose de corticostéroïdes oraux lors des semaines 20 à 24, tout en maintenant le contrôle de l'asthme avec une dose de corticostéroïdes oraux préalablement optimisée (avant inclusion dans l'étude).
Les données démographiques et les caractéristiques de l'asthme à l'inclusion de ces 3 études sont fournies dans le Tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13 : Données démographiques et caractéristiques de l'asthme à l'inclusion dans les
études

Paramètres	DRI12544 (n = 776)	QUEST (n = 1 902)	VENTURE (n = 210)
Moyenne d'âge (ans) (ET)	48,6 (13,0)	47,9 (15,3)	51,3 (12,6)
% de femmes	63,1	62,9	60,5
% de type caucasien	78,2	82,9	93,8
Durée de l'asthme (ans), moyenne ± ET	22,03 (15,42)	20,94 (15,36)	19,95 (13,90)
Patients n'ayant jamais fumé, (%)	77,4	80,7	80,5
Moyenne des exacerbations l'année précédente ± ET	2,17 (2,14)	2,09 (2,15)	2,09 (2,16)
Utilisation de CSI à dose élevée (%)a	49,5	51,5	88,6
VEMS (L) avant une dose lors de la visite à l'inclusion ± ET	1,84 (0,54)	1,78 (0,60)	1,58 (0,57)
Moyenne à l'inclusion dans l'étude du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur prédite, (%) (± ET)	60,77 (10,72)	58,43 (13,52)	52,18 (15,18)
% de réversibilité (± ET)	26,85 (15,43)	26,29 (21,73)	19,47 (23,25)
Score ACQ-5 moyen (± ET)	2,74 (0,81)	2,76 (0,77)	2,50 (1,16)
Score AQLQ moyen (± ET)	4,02 (1,09)	4,29 (1,05)	4,35 (1,17)
Antécédents médicaux de maladie atopique % global (DA %, PN %, RA %)	72,9 (8,0, 10,6, 61,7)	77,7 (10,3, 12,7, 68,6)	72,4 (7,6, 21,0, 55,7)
FeNO moyenne en ppb (± ET)	39,10 (35,09)	34,97 (32,85)	37,61 (31,38)
% de patients avec FeNO ppb ≥ 25 ≥ 50	49,9 21,6	49,6 20,5	54,3 25,2
IgE totale moyenne en UI/mL (± ET)	435,05 (753,88)	432,40 (746,66)	430,58 (775,96)
Numération moyenne d'éosinophiles à l'inclusion dans l'étude (± ET) en cellules/µl	350 (430)	360 (370)	350 (310)
% de patients avec EOS ≥ 150 cellules/µL ≥ 300 cellules/µL	77,8 41,9	71,4 43,7	71,4 42,4

CSI = corticostéroïdes inhalés ; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde ; ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire-5 (questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 5 items) ; AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire (questionnaire sur la qualité de vie liée à l'asthme); DA = dermatite atopique ; PN = polypose nasale ; RA = rhinite allergique ; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré ; EOS= éosinophiles sanguins
^ala population des études du dupilumab dans l'asthme incluait des patients recevant des doses moyenne ou élevée de CSI. La dose moyenne de CSI était définie en termes d'équivalent à 500 µg de fluticasone ou équivalent par jour.
Exacerbations
Dans la population globale de DRI12544 et QUEST, les patients recevant le dupilumab 200 mg ou 300 mg toutes les deux semaines présentaient des réductions significatives du taux d'exacerbations sévères d'asthme comparativement au placebo. Ces réductions d'exacerbations étaient plus importantes chez des sujets présentant des taux initiaux plus élevés de marqueurs de l'inflammation de type 2 tels que les éosinophiles sanguins et la FeNO (Tableaux 14 et 15).
Tableau 14 : Taux d'exacerbations sévères dans les études DRI12544 et QUEST (taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl)

Traitement	Taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion
	≥150 cellules/µl				≥300 cellules/µl
	Exacerbations par an			% de réd ucti on	Exacerbations par an			% de réd ucti on
	N	Taux (95% CI)	Risque relatif (95%CI )		N	Taux (95% CI)	Risque relatif (95%CI)
Toutes les exacerbations sévères
Etude DRI12544
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	120	0,29 (0,16 ; 0.53)	0,28a (0,14; 0,55)	72 %	65	0,30 (0,13; 0,68)	0,29c (0,11; 0,76)	71 %
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	129	0,28 (0,16 ; 0,50)	0,27b (0,14; 0,52)	73 %	64	0,20 (0,08; 0,52)	0,19d (0,07; 0,56)	81 %
Placebo	127	1,05 (0,69; 1,60)			68	1,04 (0,57; 1,90)
Etude QUEST
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	437	0,45 (0,37; 0,54)	0,44f (0,34;0, 58)	56 %	26 4	0,37 (0,29; 0,48)	0,34f (0,24;0, 48)	66 %
Placebo	232	1,01 (0,81; 1,25)			14 8	1,08 (0,85; 1,38)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	452	0,43 (0,36; 0,53)	0,40e (0,31;0, 53)	60 %	27 7	0,40 (0,32; 0,51)	0,33e (0,23;0, 45)	67 %
Placebo	237	1,08 (0,88; 1,33)			14 2	1,24 (0,97; 1,57)

^aValeur de p = 0 ,0003 ^bValeur de p = 0,0001 ^cValeur de p = 0,0116 ^dValeur de p = 0,0024
^eValeur p < 0,0001 (tous statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la
multiplicité), ^fvaleur de p nominale < 0,0001
Tableau 15 : Taux d'exacerbations sévères dans l'étude QUEST définie par les sous-groupes selon la FeNO à l'inclusion dans l'étude

Traitement	Exacerbations par an			Pourcentage de réduction
	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	299	0,35 (0,27 ; 0,45)	0,35 (0,25 ; 0,50)a	65 %
Placebo	162	1,00 (0,78 ; 1,30)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	310	0,43 (0,35 ; 0,54)	0,39 (0,28 ; 0,54)a	61 %
Placebo	172	1,12 (0,88 ; 1,43)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	119	0,33 (0,22 ; 0,48)	0,31 (0,18 ; 0,52)a	69 %
Placebo	71	1,057 (0,72 ; 1,55)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	124	0,39 (0,27 ; 0,558)	0,31 (0,19 ; 0,49)a	69 %
Placebo	75	1,27 (0,90 ; 1,80)

^avaleur de p nominale < 0,0001
Dans l'analyse regroupée de DRI12544 et QUEST, les hospitalisations et/ou les consultations aux urgences dues à des exacerbations sévères ont été réduites respectivement de 25,5 % et de 46,9 % sous dupilumab 200 mg et 300 mg administré toutes les deux semaines.
Fonction pulmonaire
Des augmentations cliniquement significatives du VEMS pré-bronchodilatateur ont été observées à la semaine 12 dans les études DRI12544 et QUEST. L'amélioration du VEMS était plus importante chez les patients présentant à l'inclusion les taux les plus élevés de biomarqueurs d'inflammation de type 2 tels que les éosinophiles sanguins ou la FeNO (Tableaux 16 et 17).
Des améliorations significatives du VEMS ont été observées dès la semaine 2 après la première dose de dupilumab pour les doses de 200 mg et de 300 mg et se sont maintenues pendant 24 semaines (DRI12544) et pendant 52 semaines dans l'étude QUEST (voir Figure 3).
Figure 3 : Variation moyenne du VEMS (L) pré-bronchodilatateur dans le temps par rapport à l'inclusion dans l'étude (éosinophiles à l'inclusion dans l'étude ≥ 150 cellules/µl et
≥ 300 cellules/µl et FeNO ≥ 25ppb) dans l'étude QUEST
Tableau 16 : Variation moyenne du VEMS pré-bronchodilatateur entre l'inclusion et la semaine 12 des études DRI12544 et QUEST (taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 150 cellules/µl et ≥ 300 cellules/µl)

Traitement	Taux d'éosinophiles sanguins lors de la visite d'inclusion
	≥ 150 cellules/µl			≥ 300 cellules/µl
	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)
Etude DRI12544
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	120	0,32 (18,25)	0,23a (0,13 ; 0,33)	65	0,43 (25,9)	0,26c (0,11 ; 0,40)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	129	0,26 (17,1)	0,18b (0,08 ; 0,27)	64	0,39 (25,8)	0,21d (0,06 ; 0,36)
Placebo	127	0,09 (4,36)		68	0,18 (10,2)
Etude QUEST
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	437	0,36 (23,6)	0,17f (0,11 ; 0,23)	264	0,43 (29,0)	0,21f (0,13 ; 0,29)
Placebo	232	0,18 (12,4)		148	0,21 (15,6)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	452	0,37 (25,3)	0,15e (0,09 ; 0,21)	277	0,47 (32,5)	0,24e (0,16 ; 0,32)
Placebo	237	0,22 (14,2)		142	0,22 (14,4)

^avaleur de p < 0 ,0001, ^bvaleur de p = 0,0004, ^cvaleur de p = 0,0008, ^dvaleur p = 0,0063, ^eValeur p < 0,0001 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la
multiplicité) ; ^fvaleur de p nominale < 0,0001
Tableau 17 : Variation moyenne du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à l'inclusion dans l'étude à la semaine 12 et à la semaine 52 dans l'étude QUEST dans les sous-groupes selon la FeNO à l'inclusion dans l'étude

Traitement		Semaine 12		Semaine 52
	N	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)	Différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion L (%)	Différence moyenne des MC vs placebo (IC à 95 %)
FeNO ≥ 25 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	288	0,44 (29,0 %)	0,23 (0,15 ; 0,31)a	0,49 (31,6 %)	0,30 (0,22 ; 0,39)a
Placebo	157	0,21 (14,1 %)		0,18 (13,2 %)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	295	0,45 (29,8 %)	0,24 (0,16 ; 0,31)a	0,45 (30,5 %)	0,23 (0,15 ; 0,31)a
Placebo	167	0,21 (13,7 %)		0,22 (13,6 %)
FeNO ≥ 50 ppb
Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	114	0,53 (33,5 %)	0,30 (0,17 ; 0,44)a	0,59 (36,4 %)	0,38 (0,24 ; 0,53)a
Placebo	69	0,23 (14.9 %)		0,21 (14,6 %)
Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	113	0,59 (37,6 %)	0,39 (0,26 ; 0,52)a	0,55 (35,8%)	0,30 (0,16 ; 0,44)a
Placebo	73	0,19 (13 %)		0,25 (13,6 %)

^avaleur de p nominale < 0,0001
Qualité de vie/Résultats déclarés par le patient dans l'asthme
Le taux de réponse au traitement évalué par les questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S), critère d'évaluation secondaire pré-spécifié, a été analysé à 24 semaines (DRI12544 et VENTURE) et à
52 semaines (QUEST, Tableau 18). Le taux de réponse a été défini par une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle allant de 0 à 6 pour le questionnaire ACQ-5 et de 1 à 7 pour le questionnaire AQLQ(S)). Les améliorations de l'ACQ-5 et de l'AQLQ(S) ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues pendant 24 semaines dans l'étude DRI12544 et pendant 52 semaines dans l'étude QUEST. Des résultats similaires ont été observés dans l'étude VENTURE.
Tableau 18 : Taux de réponse aux questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S) à la semaine 52 dans
QUEST

PRO	Traitement	Eosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µl		Eosinophiles sanguins ≥300 cellules/µl		FeNO ≥25 ppb
		N	Taux de réponse %	N	Taux de réponse (%)	N	Taux de réponse (%)
ACQ-5	Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	395	72,9	239	74,5	262	74,4
	Placebo	201	64,2	124	66,9	141	65,2
	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	408	70,1	248	71,0	277	75,8
	Placebo	217	64,5	129	64,3	159	64,2
AQLQ(S)	Dupilumab 200 mg 1x/2 semaines	395	66,6	239	71,1	262	67,6
	Placebo	201	53,2	124	54,8	141	54,6
	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines	408	62,0	248	64,5	277	65,3
	Placebo	217	53,9	129	55,0	159	58,5

Étude de réduction des corticostéroïdes oraux (VENTURE)
L'étude VENTURE a évalué l'effet du dupilumab sur la réduction de l'utilisation de la corticothérapie orale d'entretien. Les caractéristiques des patients à l'inclusion sont présentées dans le tableau 13. Tous les patients étaient traités par corticostéroïdes oraux pendant au moins 6 mois au moment du début de l'étude. L'utilisation moyenne de corticostéroïdes oraux à l'inclusion dans l'étude était de 11,75 mg dans le groupe placebo et de 10,75 mg dans le groupe recevant le dupilumab.
Dans cette étude de 24 semaines, les exacerbations d'asthme (définies par une augmentation temporaire de la dose de corticostéroïdes oraux d'au moins 3 jours) ont été réduites de 59 % chez les sujets recevant le dupilumab par rapport à ceux sous placebo (taux annualisé respectivement de 0,65 pour le groupe dupilumab et de 1,60 pour le groupe placebo ; risque relatif de 0,41 [IC à 95 % 0,26 ; 0,63]) et l'amélioration du VEMS pré-bronchodilatateur entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 était supérieure chez les sujets recevant le dupilumab par rapport à ceux recevant le placebo (différence moyenne des moindres carrés pour le dupilumab versus placebo de 0,22 L [IC à 95 % : 0,09 à 0,34 L]). Les effets sur la fonction pulmonaire, sur les corticostéroïdes oraux et sur la diminution des exacerbations étaient similaires, quels que soient les taux de biomarqueurs d'inflammation de type 2 à l'inclusion dans l'étude (par exemple : éosinophiles sanguins, FeNO). Les questionnaires ACQ-5 et AQLQ(S) ont également été évalués dans l'étude VENTURE et ont montré des améliorations similaires à ceux de l'étude QUEST.
Les résultats selon les niveaux de biomarqueurs à l'inclusion de l'étude VENTURE sont présentés dans le tableau 19.
Tableau 19 : Effet du dupilumab sur la réduction de la dose de CSO dans l'étude VENTURE (taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 et ≥ 300 cellules/µl et FeNO ≥ 25 ppb)

	Eosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 150 cellules/µl		Eosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 300 cellules/µl		FeNO ≥ 25 ppb
	Dupilumab 300 mg 1x/2semain es N=81	Placebo N=69	Dupilumab 300 mg 1x/2semaine s N=48	Placebo N=41	Dupilumab 300 mg 1x/2 semaines N=57	Placebo N=57
Critère d'évaluation principal (semaine 24)
Pourcentage de réduction des CSO par rapport à l'inclusion dans l'étude
Pourcentage de réduction moyen global par rapport à l'inclusion dans l'étude (%) Différence (% [IC à 95% ]) (Dupilumab vs. placebo)	75,91 29,39b (15,67; 43,12)	46,51	79,4 36,83b (18,94; 54,71)	42,71	77,46 34,53b (19,08; 49,97)	42,93
% de réduction médian de la dose de CSO quotidienne par rapport à l'inclusion dans l'étude	100	50	100	50	100	50
Pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion dans l'étude 100 % ≥ 90 % ≥ 75 % ≥ 50 % > 0 % Aucune réduction ou augmentation de la dose de CSO, ou abandon de l'étude	54,3 58,0 72,8 82,7 87,7 12,3	33,3 34,8 44,9 55,1 66,7 33,3	60,4 66,7 77,1 85,4 85,4 14,6	31,7 34,1 41,5 53,7 63,4 36,6	52,6 54,4 73,7 86,0 89,5 10,5	28,1 29,8 36,8 50,9 66,7 33,3
Critère d'évaluation secondaires (semaine 24)a
Proportion de patients ayant obtenu une réduction de la dose de CSO à <5 mg/jour	77	44	84	40	79	34
Odds ratio (IC 95% )	4,29c (2,04 ; 9,04)		8,04d (2,71 ; 23,82)		7,21b (2,69 ; 19,28)

^aestimations de modèle par régression logistique, ^bvaleur de p nominale < 0,0001, ^cvaleur de p nominale =
0,0001, ^dvaleur de p nominale = 0,0002
Etude d'extension à long terme (TRAVERSE)
La tolérance à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (TRAVERSE) chez 2 193 patients adultes et 89 patients adolescents présentant un asthme modéré à sévère. Parmi eux 185 adultes atteints d'un asthme cortico-dépendant avaient participé aux études cliniques précédentes menées sur dupilumab (DRI12544, QUEST et VENTURE) (voir rubrique 4.8).
L'efficacité évaluée en critère secondaire, était similaire à celle observée dans les études pivots et a été maintenue jusqu'à 96 semaines. Chez les adultes ayant un asthme cortico-dépendant, une réduction des exacerbations et une amélioration de la fonction respiratoire ont été maintenues jusqu'à 96 semaines, malgré la diminution ou l'arrêt de la dose des corticostéroïdes oraux.
Etude pédiatrique (âge de 6 à 11 ans ; VOYAGE)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du dupilumab chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (VOYAGE) de
52 semaines chez 408 patients âgés de 6 à 11 ans, présentant un asthme modéré à sévère, traités par CSI à dose moyenne ou élevée et un médicament de fond ou uniquement par CSI à dose élevée. Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de dupilumab en fonction du poids corporel
≤ 30 kg ou > 30 kg (N = 273) ou le placebo correspondant (N = 135), toutes les deux semaines. L'efficacité a été évaluée dans des populations présentant une inflammation de type 2, définie comme des taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µl ou une FeNO ≥ 20 ppb.
Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé d'exacerbations sévères pendant la période contrôlée par placebo de 52 semaines, et le critère d'évaluation secondaire majeur était la variation par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite, à la semaine 12. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la variation moyenne par rapport à l'inclusion des scores aux questionnaires ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA et la proportion de patients répondeurs à ces scores. .
Les données démographiques et les caractéristiques initiales de l'étude VOYAGE sont présentées dans le Tableau 20 ci-dessous.
Tableau 20. Données démographiques et caractéristiques initiales de l'étude
VOYAGE

Paramètre	ÉOS ≥ 150 cellules/µl ou FeNO ≥ 20 ppb (N = 350)	ÉOS ≥ 300 cellules/µl (N = 259)
Âge moyen (ans) (ET)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)
% de femmes	34,3	32,8
% de type caucasien	88,6	87,3
Poids corporel moyen (kg)	36,09	35,94
Moyenne des exacerbations l'année précédente (± ET)	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
Dose de CSI (%) Moyenne Élevée	55,7 43,4	54,4 44,4
VEMS (L) avant l'administration de la dose à l'inclusion (± ET)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
Moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur prédite (%) (± ET)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
% moyen de réversibilité (± ET)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
Score ACQ-7-IA moyen (± ET)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
Score PAQLQ(S)-IA moyen (± ET)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
% global d'antécédents médicaux de maladie atopique (DA %, RA %)	94 (38,9, 82,6)	96,5 (44,4, 85,7)
IgE totale médiane en UI/mL (± ET)	905,52 (1 140,41)	1 077,00 (1 230,83)
FeNO moyenne en ppb (± ET)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
% patients avec FeNO ≥ 20 ppb	58	64,1
Numération moyenne des éosinophiles à l'inclusion (± ET) en cellules/µL	570 (380)	710 (360)
% de patients avec ÉOS ≥ 150 cellules/µL ≥ 300 cellules/µL	94,6 74	0 100

CSI = corticostéroïde inhalé ; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde ; ACQ-7-
IA = Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (Questionnaire sur le contrôle de l'asthme à 7 items, administré par l'interviewer) ; PAQLQ(S)-IA = Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered (Questionnaire sur la qualité de vie des enfants asthmatiques avec des activités standardisées, administré par l'interviewer) ;
DA = dermatite atopique ; RA = rhinite allergique ; ÉOS = éosinophiles sanguins ; FeNO = fraction de monoxyde d'azote expiré.
Le dupilumab a réduit significativement le taux annualisé d'exacerbation sévère de l'asthme pendant la période de traitement de 52 semaines par rapport au placebo dans la population atteinte d'inflammation de type 2 et dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins
≥ 300 cellules/µl ou par une FeNO ≥ 20 ppb à l'inclusion dans l'étude. Des améliorations cliniquement significatives du VEMS pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite ont été observées à la semaine 12. Des améliorations ont également été observées pour les scores ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA à la semaine 24 et se sont maintenues à la semaine 52. Des taux plus élevés de patients répondeurs aux questionnaires lACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA ont été observés par rapport au placebo à la semaine 24. Les résultats d'efficacité de l'étude VOYAGE sont présentés dans le Tableau 21.
Dans la population présentant une inflammation de type 2, la variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 était de 0,22 l dans le groupe dupilumab et de 0,12 l dans le groupe placebo, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo de 0,10 l (IC à 95 % : 0,04, 0,16). L'effet du traitement s'est maintenu pendant la période de traitement de 52 semaines, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo, à la semaine 52, de 0,17 l (IC à 95 % : 0,09, 0,24).
Dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/µl à l'inclusion dans l'étude, la variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur à la semaine 12 était de 0,22 l dans le groupe dupilumab et de 0,12 l dans le groupe placebo, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo de 0,10 l (IC à 95 % : 0,03 ; 0,17). L'effet du traitement a été maintenu au cours de la période de traitement de 52 semaines, avec une différence moyenne des MC par rapport au placebo, à la semaine 52, de 0,17 (IC à 95 % : 0,09, 0,26).
Dans les deux populations de l'analyse principale de l'efficacité, une amélioration rapide du DEM25-75 % et du VEMS/CVF a été observée (l'apparition d'une différence a été observée dès la semaine 2) et s'est maintenue au cours de la période de traitement de 52 semaines, voir le Tableau 21.
Tableau 21 : Taux d'exacerbations sévères, variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS, des taux de réponses évalués par les questionnaires ACQ-7-IA et PAQLQ(S)-IA dans l'étude VOYAGE

Traiteme nt	ÉOS ≥ 150 cellules/µL ou FeNO ≥ 20 ppb			ÉOS ≥ 300 cellules/µL			FeNO ≥ 20 ppb
Taux annualisé d'exacerbations sévères sur 52 semaines
	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)	N	Taux (IC à 95 %)	Risque relatif (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	23 6	0,305 (0,223, 0,416)	0,407b (0,274, 0,605)	175	0,235 (0,160, 0,345)	0,353b (0,222, 0,562)	141	0,271 (0,170, 0,432)	0,384c (0,227, 0,649)
Placebo	11 4	0,748 (0,542, 1,034)		84	0,665 (0,467, 0,949)		62	0,705 (0,421, 1,180)
Variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 12
	N	Δ moyenn e des MC par rapport à l'inclusi on	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenn e des MC par rapport à l'inclusi on	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenn e des MC par rapport à l'inclusi on	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	229	10,53	5,21c (2,14, 8,27)	168	10,15	5,32d (1,76, 8,88)	141	11,36	6,74d (2,54, 10,93)
Placebo	110	5,32		80	4,83		62	4,62
Variation moyenne par rapport à l'inclusion dans l'étude du DEM 25-75 % en pourcentage de la valeur prédite à la semaine 12
	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo	N	Δ moyenne des MC parrapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport
						(IC à 95 %)			au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	229	16,70	11,93e (7,44, 16,43)	168	16,91	13,92e (8,89, 18,95)	141	17,96	13,97e (8,30, 19,65)
Placebo	110	4,76		80	2,99		62	3,98
Variation moyenne par rapport à l'inclusion dans l'étude du VEMS/CVF à la semaine 12
	N	Δ moyenne des MC par rapport à ll'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC par rapport à ll'inclusion	Différence moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)	N	Δ moyenne des MC par rapport à l'inclusion	Différenc e moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	229	5,67	3,73e (2,25, 5,21)	168	6,10	4,63e (2,97, 6,29)	141	6,84	4,95e (3,08, 6,81)
Placebo	110	1,94		80	1,47		62	1,89
ACQ-7-IA à la semaine 24a
	N	Taux de répond eurs en %	OR vs placebo (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs placeb o (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs. placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es	23 6	79,2	1,82g (1,02, 3,24)	175	80,6	2,79f (1,43, 5,44)	141	80,9	2,60g (1,21, 5,59)

(≥ 30 kg)
Placebo	114	69,3		84	64,3		62	66,1
PAQLQ(S)-IA à la semaine 24a
	N	répondeurs taux %	OR vs. placebo (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs. placebo (IC à 95 %)	N	Taux de répond eurs en %	OR vs. placebo (IC à 95 %)
Dupilumab 100 mg 1x/2 semain es (< 30 kg)/ 200 mg 1x/2 semain es (≥ 30 kg)	211	73,0	1,57 (0,87, 2,84)	158	72,8	1,84 (0,92, 3,65)	131	75,6	2,09 (0,95, 4,61)
Placebo	107	65,4		81	63,0		61	67,2
ale taux de répondeurs a été défini par une amélioration du score de 0,5 ou plus (échelle allant de 0 à 6 pour le questionnaire ACQ-7-IA et de 1 à 7 pour le questionnaire PAQLQ(S)); bvaleur de p < 0,0001 ; cvaleur de p < 0,001 ; dvaleur de p < 0,01 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité) ; evaleur de p nominale < 0,0001 ; fvaleur de p nominale < 0,01 ; gvaleur de p nominale < 0,05

Des améliorations significatives du VEMS en pourcentage de la valeur prédite ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 dans l'étude VOYAGE.
Les améliorations du VEMS en pourcentage de la valeur prédite au cours du temps dans l'étude VOYAGE sont présentées dans la Figure 4.
Figure 4 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du VEMS (l) pré-bronchodilatateur en pourcentage de la valeur prédite au cours du temps dans l'étude VOYAGE (taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/µl ou FeNO ≥ 20 ppb , taux d'éosinophiles ≥ 300 cellules/µl et FeNO
≥ 20 ppb à l'inclusion)
Taux d'éosinophiles sanguins Taux d'éosinophiles sanguins à Inclusion
≥ 150 cellules/µl ou FeNO ≥ 20 ppb l'inclusion FeNO ≥ 20 ppb
à l'inclusion ≥ 300 cellules/µl
Dans l'étude VOYAGE, dans la population présentant une inflammation de type 2, le nombre total moyen de cures de corticothérapie systémique par an pour traiter l'asthme a été réduit de 59,3 % par rapport au placebo (0,350 [IC à 95 % : 0,256, 0,477] contre 0,860 [IC à 95 % : 0,616, 1,200]). Dans la population définie par un taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion ≥ 300 cellules/µL, le nombre total
moyen de cures de corticothérapie systémique par an pour traiter l'asthme a été réduit de 66,0 % par rapport au placebo (0,274 [IC à 95 % : 0,188, 0,399] versus 0,806 [IC à 95 % : 0,563, 1,154]).
Le dupilumab a amélioré, à la semaine 52, l'état de santé général, mesuré par l'échelle visuelle analogique européenne de la qualité de vie à 5 dimensions pour les jeunes (EQ-VAS) chez les populations avec une inflammation de type 2 et un nombre d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 300 cellules/µL ; la différence moyenne des MC par rapport au placebo était respectivement de 4,73 (IC à 95 % : 1,18, 8,28) et de 3,38 (IC à 95 % : -0,66, 7,43).
Le dupilumab a réduit, à la semaine 52, l'impact de l'asthme des patients pédiatriques sur la qualité de vie de l'aidant mesurée par le questionnaire de qualité de vie pour les enfants asthmatiques (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) à la fois dans la population présentant une inflammation de type 2 et dans la population avec un taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude ≥ 300 cellules/µL. La différence moyenne des MC par rapport au placebo était respectivement de 0,47 (IC à 95 % : 0,22, 0,72), et de 0,50 (IC à 95 % : 0,21, 0,79).
Étude d'extension à long terme (EXCURSION)
L'efficacité du dupilumab, mesurée comme critère secondaire, a été évaluée chez 365 enfants asthmatiques (âgés de 6 à 11 ans) dans le cadre de l'étude d'extension à long terme (EXCURSION). Une réduction durable des exacerbations nécessitant une hospitalisation et/ou des visites aux urgences, ainsi qu'une réduction de l'exposition aux corticostéroïdes oraux systémiques ont été observées. Des améliorations significatives de la fonction respiratoire ont été observées pour de multiples paramètres, notamment le VEMS en pourcentage de la valeur prédite, la CVF en pourcentage de la valeur prédite, le rapport VEMS/CVF et le DEM 25-75% en pourcentage de la valeur prédite. En outre, 75 % des patients ont atteint et/ou maintenu une fonction respiratoire normale avec un VEMS en pourcentage de la valeur prédite avant bronchodilatation > 80 % à la fin de l'étude EXCURSION. L'efficacité a été maintenue pendant une durée cumulative de traitement allant jusqu'à 104 semaines (VOYAGE et
EXCURSION).
Efficacité clinique dans la polypose naso-sinusienne
Le programme de développement dans la polypose naso-sinusienne comprenait deux études randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques et contrôlées contre placebo (SINUS-24 et SINUS 52) chez 724 patients âgés de 18 ans et plus avec un traitement de fond par des corticostéroïdes administré par voie nasale. Ces études ont inclus des patients présentant une polypose naso-sinusienne sévère malgré une chirurgie naso-sinusienne ou un traitement préalable, ou des patients non éligibles à un traitement par des corticostéroïdes systémiques au cours des 2 dernières années. Un traitement de secours par des corticostéroïdes systémiques ou par chirurgie au cours des études était autorisé sur décision de l'investigateur. Tous les patients présentaient des signes d'opacification des sinus sur le score de tomodensitométrie (TDM) des sinus de Lund MacKay et 73 % à 90 % des patients présentaient une opacification de l'ensemble des sinus. Les patients ont été stratifiés selon leurs antécédents chirurgicaux et la présence concomitante d'un asthme/maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les critères principaux associés d'évaluation de l'efficacité étaient la variation du score endoscopique bilatéral des polypes nasaux entre l'entrée dans l'étude et la semaine 24 évalué par des lecteurs centralisés en aveugle et la différence moyenne du score d'obstruction/congestion nasale sur 28 jours, reporté quotidiennement par les patients dans leur cahier de suivi. Pour le score endoscopique les polypes de chaque côté du nez étaient classés selon une échelle catégorielle (0 = aucun polype ; 1 = petits polypes dans le méat médian n'atteignant pas le bord inférieur du cornet moyen ; 2 = polypes atteignant le bord inférieur du cornet moyen ; 3 = gros polypes atteignant le bord inférieur du cornet inférieur ou polypes au milieu du cornet moyen ; 4 = gros polypes entraînant une obstruction complète de la cavité nasale inférieure). Le score total correspondait à la somme des scores du côté droit et du côté gauche. La congestion nasale a été évaluée quotidiennement par les patients selon une échelle de
gravité catégorielle de 0 à 3 (0 = aucun symptôme ; 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales dans ces 2 études sont présentées dans le tableau 22 ci-dessous.
Tableau 22 : Données démographiques et caractéristiques initiales des études portant sur la
PNS

Paramètres	SINUS-24 (N=276)	SINUS-52 (N=448)
Age moyen (années) (ET)	50,49 (13,39)	51,95 (12,45)
% patients de sexe masculin	57,2	62,3
Durée moyenne de la polypose naso-sinusienne (années) (ET)	11,11 (9,16)	10,94 (9,63)
Patients avec ≥ 1 chirurgie (%)	71,7	58,3
Patients traités par corticothérapie systémique au cours des 2 dernières années (%)	64,9	80,1
SPN endoscopique moyen bilatérala (ET), score 0 à 8	5,75 (1,28)	6,10 (1,21)
Score de congestion nasale moyena (ET), score 0 à 3	2,35 (0,57)	2,43 (0,59)
Score sinusal TDM de Lund MacKay total moyena , (ET), score 0 à 24	19,03 (4,44)	17,96 (3,76)
Score moyen du test de l'odorat (UPSIT)a (ET), score 0 à 40	14,56 (2,71)	13,61 (8.02)
Score de la perte de l'odorat (matin) moyena , (ET), score 0 à 3	2,71 (0,54)	2,75 (0,52)
Score SNOT-22 total moyena (ET), score 0 à 110	49,40 (20,20)	51,86 (20,90)
Score de sévérité de la rhinosinusite a , (ET), 0 à 10 cm	7,68 (2,05)	8,00 (2,08)
Taux moyen d'éosinophiles dans le sang (cellules/µl) (ET)	437 (333)	431 (353)
Taux total moyen (IgE) IU/mL (ET)	211,97 (275,73)	239,84 (341,53)
% global d'atopie (maladies inflammatoires de type 2) dans les antécédents médicaux	75,4 %	82,4 %
Asthme (%)	58,3	59,6
VEMS moyen (L)(ET)	2,69 (0,96)	2,57 (0,83)
Pourcentage de la valeur prédite du VEMS (%) (ET)	85,30 (20,23)	83,39 (17,72)
Score ACQ-6 moyena (ET)	1,62 (1,14)	1,58 (1,09)
Maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (%)	30,4	26,8

^ales scores les plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie, à l'exception du test UPSIT, où les scores les plus élevés indiquent une maladie moins sévère, ET= écart type ; SPN = score des polypes nasaux; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; EVA = échelle visuelle analogique ; VEMS = volume expiratoire maximal par seconde; ACQ-6 = questionnaire du contrôle de l'asthme à 6 items.

Réponse clinique (SINUS-24 et SINUS-52)
Les résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires pour les études portant sur la polypose
naso-sinusienne sont présentés dans le tableau 23.

Tableau 23 : Résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires dans les études

cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne.

	SINUS -24					SINUS -52
	Placebo (n=133)		Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=143)		Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)	Placebo (n=153)		Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=295)		Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)
Critères d'évaluation Principaux à la Semaine 24
Scores	Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variat ion moyen ne des MC	Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variat ion moyen ne des MC		Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variati on moyen ne des MC	Moyenn e à l'inclusi on dans l'étude	Variati on moyen ne des MC
SPN	5,86	0,17	5,64	-1,89	-2,06 (-2,43; -1,69)	5,96	0,10	6,18	-1,71	-1,80 (-2,10; -1,51)
CN	2,45	-0,45	2,26	-1,34	-0,89 (-1,07; -0,71)	2,38	-0,38	2,46	-1,25	-0,87 (-1,03; -0,71)
Critères d'évaluation secondaires clés à la Semaine 24
Scores	Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variat ion moyen ne des MC	Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variat ion moyen ne des MC		Moyen ne à l'inclus ion dans l'étude	Variati on moyen ne des MC	Moyenn e à l'inclusi on dans l'étude	Variati on moyen ne des MC
Score TDM de LMK des sinus	19,55	-0,74	18,55	-8,18	-7,44 (-8,35; -6,53)	17,65	-0,09	18,12	-5,21	-5,13 (-5,80; -4,46)
Score total des symptô mes	7,28	-1,17	6,82	-3,77	-2,61 (-3,04; -2,17)	7,08	-1,00	7,30	-3,45	-2,44 (-2,87; -2,02)
UPSIT	14,44	0,70	14,68	11,26	10,56 (8,79; 12,34)	13,78	-0,81	13,53	9,71	10,52 (8,98; 12,07)
Perte de l'odorat	2,73	-0,29	2,70	-1,41	-1,12 (-1,31; -0,93)	2,72	-0,23	2,77	-1,21	-0,98 (-1,15; -0,81)
SNOT- 22	50,87	-9,31	48,0	-30,43	-21,12 (-25,17; - 17,06)	53,48	-10,40	51,02	-27,77	-17,36 (-20,87; - 13,85)
EVA	7,96	-1,34	7,42	-4,54	-3,20 (-3,79; -2,60)	7,98	-1,39	8,01	-4,32	-2,93 (-3,45; -2,40)

Une réduction du score représente une amélioration, à l'exception du test UPSIT où une augmentation du score représente une amélioration.
Le score total des symptômes est un score composite de la sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, perte de l'odorat et de la rhinorrhée antérieure/postérieure.
CN = congestion nasale, SPN = score de polypose nasale; LMK = score TDM de Lund-Mackay total; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA =
échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (toutes valeurs de p <0,0001 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité); nominales pour l'EVA)
Les résultats de l'étude SINUS-52 à la semaine 52 sont présentés dans le tableau 24.
Tableau 24 : Résultats d'efficacité de l'étude SINUS-52 à la semaine 52

	Placebo (n=153)		Dupilumab 300mg 1x/2sem (n=150)		Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)	Dupilumab 300mg 1x/2sem- 1x/4sem (n=145)		Variation moyenne des MC par rapport au placebo (IC à 95%)
	Moyenne à l'inclusio n dans l'étude	Variation moyenne des MC	Moyenne à l'inclusio n dans l'étude	Variation moyenne des MC		Moyenn e à l'inclusi on dans l'étude	Variatio n moyenn e des MC
SPN	5,96	0,15	6,07	-2,24	-2,40a (-2,77; -2,02)	6,29	-2,06	-2,21b (-2,59; -1,83)
CN	2,38	-0,37	2,48	-1,35	-0,98a (-1,17; -0,79)	2,44	-1,48	-1,10b (-1,29; -0,91)
Score TDM de LMK des sinus	17,65	0,11	18,42	-6,83	-6,94b (-7,87; -6,01)	17,81	-5,60	-5,71b (-6,64; -4,77)
Score total des symptômes	7,08	-0,94	7,31	-3,79	-2,85b (-3,35; -2,35)	7,28	-4,16	-3,22b (-3,73; -2,72)
UPSIT	13,78	-0,77	13,46	9,53	10,30b (8,50; 12,10)	13,60	9,99	10,76b (8,95; 12,57)
Perte de l'odorat	2,72	-0,19	2,81	-1,29	-1,10b (-1,31; -0.89)	2,73	-1,49	-1,30b (-1,51; -1,09)
SNOT-22	53,48	-8,88	50,16	-29,84	-20,96a (-25,03; -16,89)	51,89	-30,52	-21,65b (-25,71; -17,58)
EVA	7,98	-0,93	8,24	-4,74	-3,81b (-4,46; -3,17)	7,78	-4,39	-3,46b (-4,10; -2,81)

Une réduction du score représente une amélioration, sauf dans le cas du test UPSIT où c'est une augmentation du score qui représente une amélioration.
Le score total des symptômes est un score composite de sévérité consistant en la somme des symptômes quotidiens de la congestion nasale, la perte de l'odorat et la rhinorrhée antérieure/postérieure.
CN = congestion nasale, SPN = score des polypes nasaux; LMK = score TDM de Lund-Mackay total ; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items; STS = score total des symptômes; EVA = échelle visuelle analogique pour la rhinosinusite (^avaleurs de p < 0,0001 (toutes statistiquement significatives par rapport au placebo avec ajustement pour la multiplicité) ; ^bvaleur de p nominale <
0,0001)
Une efficacité statistiquement et cliniquement significative a été observée dans l'étude SINUS-24 en ce qui concerne l'amélioration du SPN endoscopique bilatéral à la semaine 24. Au cours de la période post-traitement durant laquelle l'administration du dupilumab avait été interrompue, l'effet du traitement a diminué au cours du temps (voir Figure 5a). Des résultats similaires ont également été observés dans l'étude SINUS-52 à la semaine 24 et à la semaine 52 avec une amélioration progressive au cours du temps (voir Figure 5b).

Figure 5. Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score des polypes nasaux bilatéraux

(SPN) entre l'inclusion dans l'étude dans les études SINUS-24 et SINUS-52 – Population en ITT

Figure 5a. SINUS-24 Figure 5b. SINUS-52

Dans les deux études, des améliorations significatives de la congestion nasale et de la sévérité de la

perte quotidienne de l'odorat ont été observées dès la première évaluation à la semaine 4. La variation

moyenne des moindre carrés (MC) pour la congestion nasale (CN) à la semaine 4 dans le groupe

dupilumab par rapport au groupe placebo était de 0,41 (IC à 95% : 0,52 ; ­0,30) dans l'étude SINUS-

24 et de -0,37 (IC à 95% : -0,46 ; -0,27) dans l'étude SINUS-52. La variation moyenne des moindres

carrés (MC) pour la perte d'odorat à la semaine 4 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe

placebo était de 0,34 (IC à 95 % : -0,44 ; -0,25) dans l'étude SINUS-24 et de -0,31 (IC à 95% : -0,41 ;

-0,22) dans l'étude SINUS-52.

Une réduction de la proportion de patients présentant une anosmie a été observée dans les études SINUS-24 et SINUS-52. A l'inclusion 74 % à 79 % des patients présentaient une anosmie, qui a été réduite à 24 % dans SINUS-24 et à 30 % dans SINUS-52 à la semaine 24 comparé à l'absence de variation dans les bras placebo. Une amélioration du débit nasal inspiratoire de pointe (DNIP) a été observée à la semaine 24 dans les études SINUS-24 et SINUS-52. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo était de 40,4 L/min (IC à 95% : 30,4 ; 50,4) et de 36,6 L/min (IC à 95% : 28,0 ; 45,3), respectivement.
Parmi les patients présentant un score EVA de rhinosinusite > 7 à l'inclusion, un pourcentage plus élevé de patients a atteint un score EVA ≤ 7 dans le bras dupilumab comparé au bras placebo (83,3 % versus 39,4 % dans l'étude SINUS-24 et 75,0 % versus 39,3 % dans l'étude SINUS-52) à la semaine
24.
Dans une analyse prédéfinie des données regroupées des deux études ajustée en fonction de la multiplicité, le traitement par le dupilumab a entraîné une réduction significative de l'utilisation d'une corticothérapie systémique et du besoin de chirurgie naso-sinusienne par rapport au placebo (HR de 0,24; IC à 95 % : 0,17 ; 0,35) (voir Figure 6). La proportion de patients nécessitant une corticothérapie systémique a été réduite de 74 % (HR de 0,26; IC à 95% : 0,18 ; 0,38). Le nombre total de cures de corticothérapie systémique par an a été réduit de 75 % (RR de 0,25; IC à 95 %: 0,17 ; 0,37). La dose totale annualisée individuelle moyenne de corticostéroïdes systémiques prescrits (en mg) au cours de la période de traitement était de 71 % plus faible dans le groupe dupilumab que dans le groupe placebo (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg, respectivement). La proportion de patients nécessitant une intervention chirurgicale a été réduite de 83 % (HR de 0,17; IC à 95 % : 0,07 ; 0,46).
Figure 6. Courbe de Kaplan Meier du temps écoulé avant la première corticothérapie systémique et/ou intervention chirurgicale naso-sinusienne pendant la période de traitement – Population en ITT [SINUS-24 et SINUS-52 poolées]
Les effets de dupilumab sur les critères d'évaluation principaux que sont le score des polypes nasaux et la congestion nasale ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires chez les patients avant chirurgie et ceux sans chirurgie.
Chez les patients présentant un asthme associé, des améliorations significatives du VEMS et de l'ACQ-6 ont été observées à semaine 24, indépendamment des taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude. La variation moyenne des MC des données regroupées du VEMS entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 pour le groupe dupilumab 300 1x/2 semaines était de 0,14 contre -0,07 L pour le groupe placebo, avec une différence de 0,21 L (IC à 95% : 0,13 ; 0,29). De plus, des améliorations du VEMS étaient notées dès la première évaluation post inclusion, à la semaine 8 dans l'étude SINUS-24 et à la semaine 4 dans l'étude SINUS-52. Des améliorations de l'ACQ-6 chez les patients présentant un asthme associé ont été observées dans les deux études. La réponse était définie comme une amélioration du score de 0,5 ou plus. La variation moyenne des MC dans le groupe dupilumab et le placebo était de ­0,76 (IC à 95% : ­1,00 à ­0,51) à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 et de 0,94 (IC à 95%: 1,19 ; ­0,69) dans l'étude SINUS-52.
Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 24 dans l'étude SINUS-24 était de 56 % versus 28 % dans le groupe placebo (OR 3,17; IC à 95% : 1,65 ; 6,09). Le taux de réponse ACQ-6 dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines, à la semaine 52 dans l'étude SINUS-52 était de 46 % versus 14 % dans le groupe placebo (OR 7,02; IC à 95% : 3,10 ;
15,90).
Chez les patients présentant une maladie respiratoire exacerbée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les effets du dupilumab sur les critères d'évaluation principaux du SPN et de la CN ainsi que les critères d'évaluation secondaires clés sur le score TDM de LMK des sinus étaient similaires avec ceux observés dans la population totale de la PNS.
Efficacité clinique dans le prurigo nodulaire (PN)
Le programme de développement dans le prurigo nodulaire (PN) comprenait deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques et en groupes parallèles de 24 semaines (études PRIME et PRIME2) chez 311 patients âgés de 18 ans et plus atteints de PN modéré à sévère,
défini par un prurit sévère (WI-NRS ≥ 7 sur une échelle de 0 à 10) et un nombre de lésions nodulaires supérieur ou égal à 20 pour lesquels la maladie n'était pas suffisamment contrôlée par la prescription de traitements topiques ou lorsque ces traitements n'étaient pas recommandés. Les études PRIME et PRIME2 ont évalué l'effet de dupilumab sur l'amélioration du prurit ainsi que son effet sur les lésions de PN, sur le score DLQI (Dermatology Life Quality Index), sur le score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) et sur la douleur cutanée.
Dans ces deux études, les patients ont reçu soit une dose de 600 mg de dupilumab par voie sous-cutanée (deux injections de 300 mg) le jour 1, suivie d'une dose de 300 mg une fois toutes les deux semaines (1x/2 sem) pendant 24 semaines, soit un équivalent placebo.
Dans ces études, l'âge moyen était de 49,5 ans, le poids médian était de 71,3 kg, 65,3 % des patients étaient des femmes, et 56,6 % des patients étaient de race blanche contre 6,1 % de race noire et 34,1 % d'asiatiques. A l'inclusion dans l'étude, le score WI-NRS moyen était de 8,5, 66,3 % des patients présentaient 20 à 100 nodules (modéré), 33,7 % présentaient plus de 100 nodules (sévère), 99,7 % avaient reçu des traitements topiques, 12,5 % avaient reçu des corticostéroïdes systémiques, 20,6 % avaient reçu des immunosuppresseurs non stéroïdiens systémiques et 4,5 % avaient reçu des gabapentinoïdes. A l'inclusion, 11% des patients prenaient des doses stables d'antidépresseurs et avaient pour instructions de continuer à prendre ces médicaments pendant l'étude. 43,4 % présentaient des antécédents d'atopie (définie par le fait de présenter des antécédents médicaux de DA, de rhinite allergique/rhinoconjonctivite, d'asthme ou d'allergie alimentaire).
Le score WI-NRS comprend un seul item, évalué sur une échelle de 0 (« pas de démangeaison ») à 10 (« pire démangeaison imaginable »). Il a été demandé aux participants d'évaluer l'intensité de leur pire prurit (démangeaisons) au cours des dernières 24 heures en utilisant cette échelle. Le score IGA PN-S est une échelle qui mesure le nombre approximatif de nodules à l'aide d'une échelle 5 points allant de 0 (pas de nodule) à 4 (sévère).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients présentant une amélioration (réduction) du score WI-NRS d'au moins 4 points. Les principaux critères secondaires d'évaluation comprenaient la proportion de participants avec un score IGA PN-S de 0 ou 1 (correspondant à un nombre de 0 à 5 nodules).
Les résultats d'efficacité pour les études PRIME et PRIME2 sont présentés dans le tableau 25 et les figures 7 et 8.

Tableau 25 : Résultats des critères d'évaluation primaire et secondaires dans les études PRIME
et PRIME2
	PRIME				PRIME2
	Placebo		Dupilumab	Différence	Placebo	Dupilumab	Différence
	(N=76)		300 mg	(IC à 95%)	(N=82)	300 mg	(IC à 95 %)
			1/2 sem	pour		1x/2 sem	pour
			(N=75)	dupilumab vs.		(N=78)	dupilumab vs.
				placebo			placebo
Proportion de patients présentant				42,7 %			42,6 %
une amélioration (réduction) du	18,4 %		60,0 %	(27,76, 57,72)	19,5 %	57,7 %	(29,06, 56,08)
score WI-NRS de ≥ 4 points entre
l'inclusion et la semaine 24 (critère
d'évaluation principal dans l'étude
PRIME) b
Proportion de patients présentant				29,2 %			16,8 %
une amélioration (réduction) du	15,8 % a		44,0 % a	(14,49, 43,81) a	22,0 %	37,2 %	(2,34, 31,16)
score WI-NRS de ≥ 4 points entre
l'inclusion et la semaine 12 (critère
d'évaluation principal dans l'étude
PRIME2) b
Proportion de patients avec un score				28,3 %			30,8 %
IGA PN-S de 0 ou 1 à la	18,4 %		48,0 %	(13,41, 43,16)	15,9 %	44,9 %	(16,37, 45,22)
semaine 24. b
Proportion de patients présentant à				29,6 %			25,5 %
la fois une amélioration (réduction)	9,2 %		38,7 %	(16,42, 42,81)	8,5 %	32,1 %	(13,09, 37,86)
du score WI-NRS de ≥ 4 points
entre l'inclusion et la semaine 24 et
un score IGA PN-S de 0 ou 1 à la
semaine 24 b
Pourcentage de variation du score	-22,22 (5,74)		-48,89 (5,61)	-26,67	-36,18	-59,34 (6,39)	-23,16
WI-NRS entre l'inclusion et la				(-38,44, -	(6,21)		(-33,81, -12,51)
semaine 24 (CS)				14,90)
Variation par rapport à la valeur à	-5,77 (1,05)		-11,97 (1,02)	-6,19	-6,77 (1,18)	-13,16 (1,21)	-6,39
l'inclusion du score DLQI à la				(-8,34, -4,05)			(-8,42, -4,36)
semaine 24 (CS)
Variation par rapport à la valeur à	-2,16 (0,44)		-4,33 (0,43)	-2,17	-2,74 (0,51)	-4,35 (0,53)	-1,61
l'inclusion du score Skin Pain-NRS				(-3,07, -1,28)			(-2,49, -0,73)
à la semaine 24 (CS)c
Variation par rapport à la valeur à	-2,02 (0,94)		-4,62 (0,93)	-2,60	-2,59 (1,03)	-5,55 (1,06)	-2,96
l'inclusion du score HADS à la				(-4,52, -0,67)			(-4,73, -1,19)
semaine 24 (CS)c

^a Non ajusté pour la multiplicité dans l'étude PRIME.
^b Les sujets ayant reçu un traitement de secours ou ayant présenté des données manquantes ont été considérés comme des non-répondeurs.
^c Les sujets ayant reçu un traitement de secours ou ayant arrêté en raison d'un manque d'efficacité ont été imputés en utilisant la méthode de la pire observation rapportée; les autres données manquantes ont été imputées à l'aide d'une imputation multiple.

CS= critère secondaire

Le délai d'apparition de l'effet sur la variation du score WI-NRS par rapport à l'inclusion, défini comme le premier temps de mesure où une différence significative (p nominale < 0,05) par rapport au placebo de la moyenne hebdomadaire du score WI-NRS quotidien est atteinte et maintenue, a été observé dès la semaine 3 dans l'étude PRIME (Figure 7a) et à la semaine 4 dans l'étude PRIME2 (Figure 7b).

Figure 7. Variation moyenne des moindres carrés en pourcentage du score WI-NRS au cours de

la période de traitement de 24 semaines dans les études PRIME et PRIME2

Fig 7a. PRIME Fig 7b. PRIME2
Une plus grande proportion de patients a présenté des améliorations du score WI-NRS de ≥ 4 points par rapport à l'inclusion dans l'étude aux semaines 4 et 11 dans le groupe dupilumab par rapport au groupe placebo dans les études PRIME (Figure 8a, valeur de p nominale < 0,007) et PRIME2
(Figure 8b, valeur de p nominale < 0,013), respectivement, et cette différence est restée significative tout au long de la période de traitement.

Figure 8. Proportion de patients avec une amélioration d'au moins 4 points du score WI-NRS au

cours du temps dans les études PRIME et PRIME2

Fig 8a. PRIME Fig 8b. PRIME2
Les effets du traitement dans les sous-groupes (âge, sexe, avec ou sans antécédents médicaux d'atopie et selon le traitement de fond, y compris les immunosuppresseurs) dans PRIME et PRIME2 étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de l'étude.
Une fois le traitement interrompu après 24 semaines, il y avait une tendance à la récidive des signes et symptômes au cours de la période de suivi de 12 semaines.
Efficacité clinique dans l'œsophagite à éosinophiles (OeE)
Le programme de développement de l'œsophagite à éosinophiles (OeE) comprenait un protocole en trois parties (TREET) consistant en deux études de 24 semaines de traitement, randomisées séparément, en double aveugle, en groupes parallèles, multicentriques et contrôlées par placebo (TREET Partie A et TREET Partie B) chez des patients adultes et pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, à l'exception des patients dont le poids corporel était inférieur à 40 kg. Dans les Parties A et B de l'étude TREET, tous les patients recrutés devaient être en échec de traitement médicamenteux
conventionnel (inhibiteurs de la pompe à protons) ; 74 % des patients étaient traités par un autre traitement médicamenteux conventionnel (corticostéroïdes topiques oraux) avant leur inclusion. Dans la Partie B de l'étude TREET, 49 % des patients étaient insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes topiques oraux ou présentaient une intolérance ou une contre-indication à ces traitements. Dans les deux parties, les patients devaient présenter ≥ 15 éosinophiles intraépithéliaux (eos) par champ à fort grossissement (high power field, hpf) après un traitement d'au moins
8 semaines par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à forte dose, avant ou pendant la période de sélection, et un score au questionnaire sur les symptômes de la dysphagie (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) ≥ 10 sur une échelle de 0 à 84. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur âge au moment de la visite de sélection (12 à 17 ans contre 18 ans et plus) et de l'utilisation d'un IPP au moment de la randomisation. La Partie A de l'étude TREET a été conduite en premier. La Partie B de TREET a été débutée après la fin de l'inclusion dans la Partie A de l'étude TREET. Les patients ayant terminé les 24 semaines de la période de traitement en double aveugle dans les Parties A ou B ont eu la possibilité d'être inclus dans une étude d'extension du traitement actif de 28 semaines (Partie C de TREET).
Dans la Partie A, un total de 81 patients, dont 61 adultes et 20 enfants âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg de dupilumab (N = 42), soit un placebo (N = 39) chaque semaine. Dans la Partie B, un total de 240 patients, dont 161 adultes et 79 enfants âgés de 12 à 17 ans, ont été randomisés pour recevoir soit 300 mg de dupilumab (N = 80) chaque semaine, soit 300 mg de dupilumab toutes les deux semaines (N = 81 ; le schéma d'administration de 300 mg toutes les deux semaines n'est pas approuvé pour l'OeE), soit un placebo (N = 79). Dans la Partie C, tous les patients ayant précédemment participé à la Partie A ont reçu 300 mg de dupilumab (N = 77) toutes les semaines. Parmi les patients ayant précédemment participé à la Partie B, 111 ont reçu 300 mg de dupilumab chaque semaine dans la Partie C. Un traitement de secours à base de corticostéroïdes systémiques et/ou de corticostéroïdes topiques oraux ou une dilatation œsophagienne d'urgence était autorisé(e) pendant l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
Dans la Partie A, 74,1 % des patients inclus avaient déjà utilisé des corticostéroïdes topiques oraux pour le traitement de l'OeE et 43,2 % avaient déjà fait l'objet d'une dilatation de l'œsophage. Dans la Partie B, 73,3 % des patients inclus présentaient des antécédents d'utilisation de corticostéroïdes topiques oraux pour le traitement de l'OeE et 35,4 % présentaient des antécédents de dilatation œsophagienne.
Les co-critères d'évaluation principaux de l'efficacité dans les deux essais étaient la proportion de patients ayant obtenu une rémission histologique, définie par un taux maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens de ≤ 6 eos/hpf à la semaine 24, et la variation absolue du score DSQ rapporté par le patient entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les changements suivants par rapport à l'inclusion dans l'étude : variation en pourcentage du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux dans l'œsophage (eos/hpf), variation absolue du score moyen du système d'évaluation histologique de l'OeE (EoE Histology Scoring System, EoEHSS), variation absolue du score moyen de stade de l'EoEHSS, variation absolue du score de référence endoscopique de l'œsophagite à éosinophiles (Eosinophilic Esophagitis-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS) et proportion de patients atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux dans l'œsophage de < 15 eos/hpf.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des Parties A et B de l'étude TREET sont présentées dans le Tableau 26.
Tableau 26 : Données démographiques et caractéristiques initiales (Parties A et B de
l'étude TREET)

Paramètres		Partie A de			Partie B de
		l'étude TREET			l'étude TREET
		(N = 81)			(N = 240)
Âge (ans), moyen (ET)	31,5 (14,3)			28,1 (13,1)

% d'hommes	60,5	63,8
% de patients caucasiens	96,3	90,4
Poids (kg), moyen (ET)	77,8 (21,0)	76,2 (20,6)
IMC (kg/m2), moyen (ET)	26,1 (6,3)	25,7 (6,2)
Durée de l'EoE (ans), moyen (ET)	5,01 (4,3)	5,57 (4,8)
Utilisation antérieure de corticostéroïdes topiques oraux (%)	74,1	73,3
Dilatations oesophagiennes antérieures (%)	43,2	35,4
Utilisation d'IPP à la randomisation (%)	67,9	72,5
Régime alimentaire d'éviction à la visite d'inclusion (%)	40,7	37,1
DSQ (0–84a), moyen (ET)	33,6 (12,4)	36,7 (11,2)
Nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens EOS de 3 régions, moyen (ET)	89,3 (48,3)	87,1 (45,8)
Nombre moyen d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens EOS de 3 régions, moyen (ET)	64,3 (37,6)	60,5 (32,9)
Score de grade EoEHSS [0–3a], moyen (ET)	1,3 (0,4)	1,3 (0,4)
Score de stade EoEHSS [0–3a], moyen (ET)	1,3 (0,4)	1,3 (0,3)
Score total EREFS [0–18a], moyen (ET)	6,3 (2,8)	7,2 (3,2)

^ales scores les plus élevés indiquent une sévérité plus importante de la maladie
ET = écart type
Les résultats des Parties A et B de l'étude TREET sont présentés dans le Tableau 27.
Tableau 27 : Résultats d'efficacité du dupilumab à la semaine 24 chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'œsophagite à éosinophiles (Parties A et B de l'étude TREET)

		Partie A de l'étude TREET							Partie B de l'étude TREET
		Dupilumab		Placebo N = 39	Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)d					Dupilumab		Placebo N = 79	Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)d
		300 mg								300 mg
		1x/semaine								1x/semaine
		N = 42						N = 80
Co-critères d'évaluation principaux
Proportion de patients atteignant une rémission histologique (nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens ≤ 6 eos/hpf), n (%)	25 (59,5)			2 (5,1)	55,3 (39,58, 71,04)			47 (58,8)			5 (6,3)	53,5 (41,20, 65,79)
Variation absolue du score DSQ par rapport à la visite d'inclusion (0–84a), MC moyen (ES)	-21,92 (2,53)			-9,60 (2,79)	-12,32 (-19,11, -5,54)			-23,78 (1,86)			-13,86 (1,91)	-9,92 (-14,81, -5,02)
Critères d'évaluation secondaires
Pourcentage de variation par rapport à la visite d'inclusion du nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens, MC moyen (ES)	-71,24 (6,95)			-2,98 (7,60)	-68,26 (-86,90, -49,62)			-80,24 (8,34)			8,38 (10,09)	-88,62 (-112,19, 65,05)
Variation absolue du score de grade EoEHSS (0–3b) par rapport à la visite d'inclusion, MC moyen (ES)	-0,76 (0,06)			-0,00 (0,06)	-0,76 (-0,91, -0,61)			-0,83 (0,04)			-0,15 (0,05)	-0,682 (-0,79, -0,57)
Variation absolue du score de stade EoEHSS (0–3b) par rapport	-0,75 (0,06)			-0,01 (0,06)	-0,74 (-0,88, -0,60)			-0,80 (0,04)			-0,13 (0,04)	-0,672 (-0,78, -0,57)

à la visite d'inclusion, MC moyen (ES)
Variation absolue du score EoE- EREFS (0–18c) par rapport à la visite d'inclusion, MC moyen (ES)	-3,2 (0,41)	-0,3 (0,41)	-2,9 (-3,91, -1,84)	-4,5 (0,36)	-0,6 (0,38)	-3,8 (-4,77, -2,93)
Proportion de patients atteignant un nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens de < 15 eos/hpf, n (%)	27 (64,3)	3 (7,7)	57 (41,69, 73,33)	66 (82,5)	6 (7,6)	74,9 (64,25, 85,5)

^aLes scores totaux bihebdomadaires du DSQ sont compris entre 0 et 84 ; des scores plus élevés indiquent une fréquence et une sévérité plus importantes de la dysphagie
^bLes scores EoEHSS sont compris entre 0 et 3 ; des scores plus élevés indiquent une sévérité et une étendue plus importantes des anomalies histologiques
^cLes scores totaux EoE-EREFS sont compris entre 0 et 18 ; des scores plus élevés indiquent des résultats inflammatoires et de remodelage endoscopique moins bons
^dDifférence moyenne par la méthode des moindres carrés (MC) pour les critères d'évaluation continus et la variation absolue des proportions pour les critères d'évaluation par catégorie.
Les résultats d'efficacité pour les co-critères d'évaluation principaux et secondaires clés dans le sous-groupe de patients ayant pris des corticostéroïdes topiques oraux et chez les patients insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes topiques oraux, ou qui présentent une intolérance ou une contre-indication à ces traitements étaient cohérents avec la population globale.
Dans les Parties A et B, une plus grande proportion de patients randomisés dans le groupe dupilumab a atteint une rémission histologique (nombre maximal d'éosinophiles intraépithéliaux œsophagiens de ≤ 6 eos/hpf) par rapport au placebo. La proportion de patients présentant une rémission histologique observée après 24 semaines de traitement dans les Parties A et B a été maintenue pendant 52 semaines dans la Partie C. De même, d'autres améliorations histologiques et endoscopiques ont été maintenues pendant 52 semaines.
Le traitement par dupilumab a également entraîné une amélioration significative de la variation moyenne du score DSQ par rapport au placebo, dès la semaine 4 et ce jusqu'à la semaine 24. L'efficacité dans la Partie C était similaire aux résultats observés dans les Parties A et B, avec une amélioration continue pour le DSQ jusqu'à 52 semaines (voir la figure 9 pour les Parties A et C de l'étude TREET et voir la figure 10 pour les Parties B et C de l'étude TREET).
Figure 9 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score DSQ au fil du temps chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'OeE (Parties A et C de l'étude TREET)
Figure 10 : Variation moyenne par rapport à la visite d'inclusion du score DSQ au fil du temps chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'OeE (Parties B et C de l'étude TREET)
Conformément à l'amélioration du score total du DSQ dans les Parties A et B de l'étude TREET, des améliorations nominalement significatives ont été observées à la semaine 24 par rapport au placebo en ce qui concerne la douleur liée à la dysphagie (score de douleur DSQ), la qualité de vie liée à la santé (EoE-IQ) et la fréquence des autres symptômes non liés à la dysphagie (EoE-SQ).
Population pédiatrique
Dermatite atopique
La sécurité et l'efficacité du dupilumab ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus atteints de dermatite atopique. L'utilisation du dupilumab dans ce groupe d'âge est étayée par l'étude AD-1526 qui a inclus 251 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée
à sévère, par l'étude AD-1652 qui a inclus 367 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans atteints de dermite atopique sévère et par l'étude AD-1539 qui a inclus 162 enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints de dermatite atopique modéré à sévère (125 patients étaient atteints d'une forme sévère de dermatite atopique). Son utilisation à long terme est étayée par l'étude AD-1434 qui a inclus 823 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 17 ans, dont 275 adolescents, 368 enfants âgés de 6 à 11 ans et 180 enfants âgés de 6 mois à 5 ans. La sécurité et l'efficacité étaient généralement comparables chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans, les enfants âgés de 6 à 11 ans, les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) et les adultes atteints de dermatite atopique (voir rubrique 4.8). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de < 6 mois atteints de dermatite atopique.
Asthme
Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST et ont reçu 200 mg (n = 21) ou 300 mg (n = 18) de dupilumab (ou 200 mg [n = 34] ou 300 mg [n = 34] du placebo correspondant) toutes les deux semaines. L'efficacité a été observée chez les adolescents et les adultes en termes d'exacerbations d'asthme sévère et de fonction pulmonaire. Les deux dosages à 200 mg et à 300 mg administrés toutes les deux semaines ont montré des améliorations significatives du VEMS (différence moyenne des MC par rapport à l'inclusion à la semaine 12) de 0,36 L et 0,27 L, respectivement. Une réduction du taux d'exacerbations sévères était observée à la dose de 200 mg administrée toutes les 2 semaines, comme pour l'adulte. Le profil de tolérance chez les adolescents était généralement similaire à celui des adultes.
Un total de 89 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans une étude en ouvert à long terme (TRAVERSE). Dans cette étude, l'efficacité, évaluée en critère secondaire, était similaire à celle observée dans les études pivots et était maintenue jusqu'à 96 semaines.
Au total, 408 enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude VOYAGE, qui évaluait des doses de 100 mg 1x/2 semaines et de 200 mg 1x/2 semaines. L'efficacité du dupilumab 300 mg 1x/4 semaines chez des enfants âgés de 6 à 11 ans est extrapolée à partir de l'efficacité des doses de 100 mg et 200 mg 1x/2 semaines de l'étude VOYAGE et des doses de 200 mg et 300 mg 1x/2 semaines chez les adultes et les adolescents (étude QUEST). Les patients ayant terminé la période de traitement de l'étude VOYAGE pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert (EXCURSION). Dix-huit patients (≥ 15 kg à < 30 kg) sur 365 patients ont été exposés à une dose de 300 mg 1x/4 semaines dans cette étude, et le profil de sécurité d'emploi était similaire à celui observé dans l'étude VOYAGE. La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de < 6 ans présentant un asthme n'ont pas été établies.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le dupilumab dans un ou plusieurs des sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'asthme et de l'œsophagite à éosinophiles (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le dupilumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la polypose naso-sinusienne et du prurigo nodulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Les obligations liées aux plans d'investigations pédiatriques pour la dermatite atopique ont été remplies.