Dutastéride 0,5 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la 5‑alpha‑réductase, code ATC : G04C B02.

Le dutastéride réduit les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT.

DUSTASTERIDE VIATRIS EN MONOTHÉRAPIE

Effets sur la DHT/la testostérone

L'effet de doses quotidiennes de Dutastéride sur la réduction de la DHT est dose‑dépendant et il est observé en 1 à 2 semaines (réduction de respectivement 85 % et 90 %).

Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, la réduction médiane du taux sérique de DHT était de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane du taux sérique de testostérone était de 19 % à 1 et 2 ans.

Effet sur le volume prostatique

Des réductions significatives du volume prostatique ont été détectées dès un mois après l'instauration du traitement et ces réductions se sont poursuivies jusqu'au mois 24 (p < 0,001). Le dutastéride a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml à l'entrée dans l'étude à 42,1 ml) au mois 12, par rapport à une réduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo. Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique ont également été observées dès le premier mois et jusqu'au mois 24, avec une réduction moyenne du volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % (de 26,8 ml à l'entrée dans l'étude à 21,4 ml) dans le groupe Dutastéride, par rapport à une augmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placebo au mois 12. La réduction du volume prostatique observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert. La réduction de la taille de la prostate entraîne une amélioration des symptômes et une réduction du risque de RAU et de chirurgie liée à l'HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4 325 hommes présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP, un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml, dans trois principales études d'efficacité multicentriques, internationales, contrôlées contre placebo, en double aveugle, réalisées sur 2 ans. Les études ont ensuite été poursuivies par une extension en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients restant dans l'étude recevant le dutastéride à la même dose de 0,5 mg. Au total, 37 % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La plupart (71 %) des 2 340 sujets des extensions en ouvert sont allés jusqu'au terme des 2 années supplémentaires de traitement en ouvert.

Les paramètres d'efficacité clinique les plus importants étaient le questionnaire AUA-SI (American Urological Association Symptom Index), le débit urinaire maximal (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie liée à l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP, dont le score maximal est de 35. À l'entrée dans l'étude, le score moyen était d'environ 17. Après six mois, un an et deux ans de traitement, le groupe placebo a présenté une amélioration moyenne de respectivement 2,5, 2,5 et 2,3 points, tandis que le groupe Dutastéride a présenté une amélioration de respectivement 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert.

Qmax (débit urinaire maximal)

Le Qmax moyen à l'entrée dans les études était d'environ 10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement, le débit urinaire avait augmenté de respectivement 0,8 et 0,9 ml/sec dans le groupe sous placebo, et de respectivement 1,7 et 2,0 ml/sec dans le groupe sous Dutastéride. La différence entre les groupes était statistiquement significative du mois 1 au mois 24. L'augmentation du débit urinaire maximal observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après deux ans de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans le groupe sous placebo contre 1,8 % dans le groupe sous Dutastéride (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC à 95 % : 30 à 73) doivent être traités pendant deux ans pour éviter un cas de RAU.

L'incidence des interventions chirurgicales liées à l'HBP après deux ans était de 4,1 % dans le groupe sous placebo contre 2,2 % dans le groupe sous Dutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC à 95 % : 33 à 109) doivent être traités pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase pourraient réduire la perte des cheveux et induire la repousse des cheveux chez les sujets présentant une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez des hommes sains. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) par rapport au placebo à la fin d'un traitement d'un an. Cependant, bien que les taux de TSH aient été variables, les fourchettes médianes de TSH (1,4 à 1,9 MCIU/ml) sont restées dans les limites de la normale (0,5 à 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le traitement par dutastéride, et les changements au niveau des taux de TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Aucune des études cliniques n'a révélé un impact négatif du dutastéride sur la fonction thyroïdienne.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, qui correspondent une exposition au dutastéride de 3 374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein chez l'homme chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques d'une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquels l'exposition totale a été de 17 489 patient-années au dutastéride et 5 027 patient-années pour l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quel que soit le groupe de traitement.

Deux études épidémiologiques cas-témoins menées à partir de résultats provenant de bases de données de santé n'ont pas montré d'augmentation du risque de développer un cancer du sein chez l'homme traité par inhibiteurs de la 5-alpha-réductase ; l'une était conduite aux États-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 contrôles) et l'autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 contrôles) (voir rubrique 4.4). Les résultats de la 1 étude n'ont pas identifié une corrélation en faveur du cancer du sein masculin (risque relatif de 0,70 ; IC 95 % : 0,34 - 1,45, pour une utilisation ≥ 1 année avant le diagnostic de cancer du sein en comparaison avec une utilisation < 1 année). Dans la 2 étude, l'odds ratio estimé du cancer du sein associé à un traitement par inhibiteurs de la 5-alpha-réductase en comparaison à la non-utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha-réductase était de 1,08 ; IC 95 % : 0,62-1,87.

Aucune relation causale entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride n'a été établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement. À 52 semaines, les pourcentages moyens de réduction du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la motilité des spermatozoïdes par rapport aux valeurs initiales étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe sous dutastéride après ajustement pour les changements par rapport aux valeurs initiales dans le groupe sous placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, le pourcentage moyen de réduction du nombre total de spermatozoïdes dans le groupe sous dutastéride était toujours de 23 %, par rapport aux valeurs initiales. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres à toutes les échéances restaient dans les fourchettes normales et ne satisfaisaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %), 2 sujets du groupe sous dutastéride ont présenté, à la semaine 52, une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la semaine 24 de la période de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

DUTASTERIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE

Les traitements par Dutastéride 0,5 mg/jour (n = 1 623), par tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1 611) ou par l'association Dutastéride 0,5 mg plus tamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des hommes présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP, un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles (étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà reçu un inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacité pendant les 2 premières années de traitement était l'évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), un instrument à 8 items basé sur l'AUA-SI avec une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacité à 2 ans comprenaient le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. L'association a obtenu un score IPSS significatif à partir du 3 mois par rapport au Dutastéride et à partir du 9 mois par rapport à la tamsulosine Pour le Qmax, l'association a obtenu un score IPSS significatif à partir du 6 mois par rapport au Dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue du premier épisode de RAU ou d'une intervention chirurgicale liée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a permis de réduire de façon statistiquement significative le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP (réduction de 65,8 % du risque ; p < 0,001 ; IC à 95 % : 54,7 % à 74,1 %) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. À 4 ans, l'incidence de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p < 0,001). Par rapport au Dutastéride en monothérapie, l'association a permis de réduire le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP de 19,6 % (p = 0,18 ; IC à 95 % : -10,9 % à 41,7 %). À 4 ans, l'incidence de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour le Dutastéride.

Les critères secondaires d'efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (défini comme un critère composite de détérioration de l'IPSS de ≥ 4 points, épisode de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale), l'évolution du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. Les résultats obtenus après un traitement de 4 ans sont présentés ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres </td> <td> Moment de l'évaluation </td> <td> Association </td> <td> Dutastéride </td> <td> Tamsulosine </td> </tr> <tr> <td> RAU ou chirurgie liée à l'HBP (%) </td> <td> Incidence à 48 mois </td> <td> 4,2 </td> <td> 5,2 </td> <td> 11,9 </td> </tr> <tr> <td> Progression clinique\* (%) </td> <td> À 48 mois </td> <td> 12,6 </td> <td> 17,8 </td> <td> 21,5 </td> </tr> <tr> <td> IPSS (unités) </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [16,6] -6,3 </td> <td> [16,4] -5,3 </td> <td> [16,4] -3,8 </td> </tr> <tr> <td> Qmax (ml/sec) </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [10,9] 2,4 </td> <td> [10,6] 2,0 </td> <td> [10,7] 0,7 </td> </tr> <tr> <td> Volume prostatique (ml) </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [54,7] -27,3 </td> <td> [54,6] -28,0 </td> <td> [55,8] +4,6 </td> </tr> <tr> <td> Volume de la zone transitionnelle prostatique (ml)# </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [27,7] -17,9 </td> <td> [30,3] -26,5 </td> <td> [30,5] 18,2 </td> </tr> <tr> <td> BPH Index impact (BII) (unités) </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [5,3] -2,2 </td> <td> [5,3] -1,8 </td> <td> [5,3] -1,2 </td> </tr> <tr> <td> IPSS question 8 : qualité de vie dans l'HBP (unités) </td> <td> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td> [3,6] -1,5 </td> <td> [3,6] -1,3 </td> <td> [3,6] -1,1 </td> </tr> </tbody></table>

Les valeurs d'entrée dans l'étude sont des valeurs moyennes et les évolutions par rapport à l'entrée dans l'étude sont des variations moyennes ajustées.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite de détérioration de l'IPSS ≥ 4 points, épisode de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire et insuffisance rénale.

#Mesurés à des centres sélectionnés (13 % des patients randomisés)

Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport à la tamsulosine au 48 mois

Significativité de l'association (p < 0,001) par rapport au Dutastéride au 48 mois

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Étude CombAT), d'une durée de 4 ans réalisée dans l'HBP avec dutastéride en association à la tamsulosine chez 4 844 hommes, l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe traité par l'association (14/1 610, 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant du dutastéride, (4/1 623, 0,2 %) ou de la tamsulosine, (10/1 611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Étude REDUCE), d'une durée de 4 ans réalisée chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de plus de 60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg de dutastéride une fois par jour (30 / 4 105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo (16 / 4 126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant du dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1 152, 1,0 %), que chez les sujets recevant du dutastéride sans alpha-bloquant (18 / 2 953, 0,6 %), ou un placebo et un alpha-bloquant (1 / 1 399, < 0,1 %), ou un placebo sans alpha-bloquant (15 / 2 727, 0,6 %) (voir rubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo ou comparateurs (n = 18 802), évaluant les risques de survenue d'événements indésirables cardiovasculaires suite à l'utilisation de dutastéride (par comparaison avec les bras contrôle), aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05 ; IC 95 % 0,71 - 1,57), d'infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ; IC 95 % 0,77-1,30) ou d'accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC 95 % 0,88-1,64) n'a été observée.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Dans une étude de 4 ans ayant comparé un placebo et le Dutastéride chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans présentant une biopsie antérieure négative pour le cancer de la prostate et un taux de PSA à l'entrée dans l'étude compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de 50 à 60 ans ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml pour les hommes de plus de 60 ans (étude REDUCE), 6 706 patients avaient des données disponibles d'une biopsie à l'aiguille de la prostate (principalement prévues par le protocole) en vue de déterminer les scores de Gleason. Dans l'étude, 1 517 sujets étaient porteurs d'un diagnostic de cancer de la prostate. La plupart des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les deux groupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (score de Gleason 5 à 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate de score de Gleason 8 à 10 a été observée dans le groupe sous Dutastéride (n = 29 ; 0,9 %) par rapport au groupe sous placebo (n = 19 ; 0,6 %) (p = 0,15). Aux années 1-2, le nombre de sujets atteints de cancers de score de Gleason 8 à 10 était similaire dans le groupe sous Dutastéride (n = 17 ; 0,5 %) et dans le groupe sous placebo (n = 18 ; 0,5 %). Aux années 3-4, le nombre de cancers de score de Gleason 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe sous Dutastéride (n = 12 ; 0,5 %) que dans le groupe sous placebo (n = 1 ; < 0,1 %) (p = 0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n'est disponible sur l'effet du Dutastéride au-delà de 4 ans. Le pourcentage de sujets chez qui des cancers de score de Gleason 8 à 10 ont été diagnostiqués était cohérent entre les différentes périodes de l'étude (années 1-2 et années 3-4) dans le groupe sous Dutastéride (0,5 % à chaque période). Dans le groupe sous placebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible au cours des années 3-4 qu'au cours des années 1-2 (< 0,1 % contre 0,5 % respectivement) (voir rubrique 4.4). Aucune différence n'a été observée au niveau de l'incidence des cancers de score de Gleason 7 à 10 (p = 0,81).

Le suivi additionnel de 2 ans de l'étude REDUCE n'a pas identifié de nouveaux cas de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude de 4 ans dans l'HBP (étude CombAT), dans laquelle aucune biopsie n'était initialement prévue par le protocole et dans laquelle tous les diagnostics de cancers de la prostate étaient fondés sur des biopsies pour cause, les taux de cancers de score de Gleason 8 à 10 étaient de 0,5 % (n = 8) avec le Dutastéride, de 0,7 % (n = 11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n = 5) avec l'association.

Quatre études de population épidémiologiques différentes (2 d'entre elles étaient basées sur une population totale de 174 895, une sur une population de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré que l'utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha-réductase n'est associée ni à la survenue d'un cancer de la prostate de haut grade, ni à celle de la mortalité liée à un cancer de la prostate ou de la mortalité globale.

La relation entre le Dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas claire.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de l'association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonction sexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d'HBP (n = 243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo). Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante (aggravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes (« Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans le groupe recevant l'association. La réduction était principalement liée à une aggravation de l'éjaculation et des domaines de satisfaction globale plutôt qu'aux troubles de l'érection. Ces effets n'ont pas affecté la perception des participants vis-à-vis de l'association, qui a été notée avec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long de l'étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effets indésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement et environ la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après le traitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapie sont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle (voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE, l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminue au fil du temps avec la poursuite du traitement.