Ebvallo 2,8 x 10 000 000 - 7,3 x 10 000 000 cellules/ml, dispersion injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Dispersion injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Ebvallo doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés et expérimentés dans l'utilisation de traitements anticancéreux, dans un environnement disposant des moyens adaptés pour la prise en charge des effets indésirables, y compris ceux nécessitant des mesures d'urgence.
Posologie
Le traitement consiste en l'injection de plusieurs doses contenant une dispersion de lymphocytes T viables dans un ou plusieurs flacons.
La dose recommandée d'Ebvallo est de 2 × 10<sup>6 </sup>lymphocytes T viables par kg de poids corporel du patient.
<i>Calculs de la dose </i>
Poids du patient (kg) <b>× </b>dose cible (2 × 10<sup>6 </sup>lymphocytes T viables/kg) = nombre de lymphocytes T viables devant être administrés
Nombre de lymphocytes T viables devant être administrés ÷ concentration réelle (lymphocytes T viables/mL)* <b>= </b>volume de dispersion des cellules décongelées requis (mL)**
*Consulter la Fiche d'information du lot (FIL) jointe et l'emballage du médicament pour obtenir des informations sur la concentration réelle de cellules par flacon.
**Le volume de dispersion des cellules décongelées doit être dilué (voir rubrique 6.6).
Remarque : La concentration en lymphocytes T viables indiquée sur la Fiche d'information du lot et sur l'emballage est la concentration réelle de chaque flacon. Elle peut être différente de la concentration nominale indiquée sur l'étiquette du flacon, qui ne doit pas être utilisée pour les calculs de préparation de la dose. Chaque flacon contient 1 mL de volume injectable.
Le médicament est administré sur plusieurs cycles de 35 jours, durant lesquels les patients reçoivent Ebvallo les jours 1, 8 et 15, suivi d'une période d'observation jusqu'au jour 35. La réponse est évaluée aux alentours du jour 28.
Le nombre de cycles du médicament à administrer au patient est déterminé par la réponse au traitement, tel que décrit dans le tableau 1. En cas d'absence de réponse partielle ou complète, les patients peuvent passer à un lot d'Ebvallo avec une restriction HLA différente (jusqu'à 4 restrictions différentes) sélectionnée dans l'inventaire du médicament existant.
<b>Tableau 1 : Algorithme de traitement </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réponse observée <sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Mesure à prendre</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réponse complète (RC)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le <br/>patient obtient 2 RC consécutives (réponse maximale), aucun autre <br/>traitement avec Ebvallo ne peut être administré.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réponse partielle (RP)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le <br/>patient obtient 3 RP consécutives (réponse maximale), aucun autre <br/>traitement avec Ebvallo ne peut être administré.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maladie stable (MS)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le <br/>cycle suivant conduit aussi à une MS, administrer Ebvallo avec une <br/>restriction HLA différente.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Maladie en progression (MP)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec une restriction HLA différente.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réponse indéterminée (RI)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le <br/>cycle suivant conduit aussi à une RI, administrer Ebvallo avec une <br/>restriction HLA différente.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Une réponse complète à la fin d'un cycle suivie d'une réponse partielle ou d'une autre réponse lors d'un quelconque cycle suivant est considérée comme une progression de la maladie.
<i>Surveillance </i>
Il est recommandé de surveiller les signes vitaux juste avant chaque injection d'Ebvallo, dans
les 10 minutes qui suivent la fin de l'injection et 1 heure après le début de l'injection (voir
rubrique 4.4).
<i>Dose omise </i>
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée le plus rapidement possible.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.1). Ebvallo doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique et rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La posologie et le mode d'administration chez les enfants âgés de plus de 2 ans sont les mêmes que pour les patients adultes.
La sécurité et l'efficacité d'Ebvallo chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Ebvallo doit être administré exclusivement par voie intraveineuse.
<i>Administration </i>
• Administrer Ebvallo en dose unique par voie intraveineuse après dilution.
• Raccorder la seringue du produit fini après décongélation et dilution, au cathéter intraveineux du patient et l'injecter sur une durée de 5 à 10 minutes.
• Lorsque la totalité de la seringue d'Ebvallo a été injectée, rincer la tubulure intraveineuse avec ≥ 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL).
Pour des instructions détaillées sur la préparation, l'exposition accidentelle au médicament et son élimination, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tabelecleucel chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal n'a été conduite avec le tabelecleucel. On ne sait pas si le tabelecleucel peut être transmis au fœtus ou peut avoir des effets nocifs sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Ebvallo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes traitées par Ebvallo doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.
Il n'existe pas de données d'exposition suffisantes pour émettre une recommandation concernant la durée de la contraception après le traitement par Ebvallo.
Allaitement
L'excrétion de tabelecleucel dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec tabelecleucel, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par tabelecleucel pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets possibles de tabelecleucel sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Ebvallo est une immunothérapie allogénique à lymphocytes T spécifiques de l'EBV qui cible et élimine les cellules infectées par l'EBV selon la restriction de l'antigène leucocytaire humain (HLA). Le mécanisme d'action d'Ebvallo est équivalent à celui des lymphocytes T circulants endogènes des donneurs dont est dérivé le médicament. Le récepteur des lymphocytes T de chaque population clonale d'Ebvallo reconnaît un peptide de l'EBV formant un complexe avec une molécule HLA spécifique située à la surface des cellules cibles (l'allèle HLA restrictif) et permet au médicament d'exercer son activité cytotoxique contre les cellules infectées par l'EBV.
Effets pharmacodynamiques
Dans de multiples études cliniques, les taux de cytokine systémique, c'est-à-dire d'IL-1β, d'IL-2, d'IL-6 et de TNFα n'ont pas varié significativement par rapport à l'inclusion, après l'administration d'Ebvallo.
Efficacité et sécurité cliniques
ALLELE est une étude en cours de phase III, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, menée chez 43 patients adultes et pédiatriques atteints d'une LPT EBV+ après une transplantation d'organe solide (TOS) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en échec du précédent traitement. Les patients ont été affectés à des cohortes prédéfinies en fonction du type de transplantation et de l'échec du précédent traitement pour la LPT EBV+. La cohorte TOS (29 patients) comprenait des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement par le rituximab en monothérapie (13 patients) et des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie (TOS-R+C), 16 patients). La cohorte GCSH (14 patients) comprenait des patients GCSH qui n'avaient pas répondu
au rituximab. Les patients éligibles avaient reçu une GCSH ou une TOS (rein, foie, cœur, poumon, pancréas, intestin grêle ou multi-organes) préalable, un diagnostic de LPT EBV+ confirmé par biopsie et mesurable radiographiquement, et étaient en échec d'un traitement par le rituximab en monothérapie ou associé à une chimiothérapie concomitante ou séquentielle LPT. L'association chimiothérapeutique la plus fréquemment administrée était le cyclophosphamide, le chlorhydrate de doxorubicine, le sulfate de vincristine et la prednisone. Les patients ayant une maladie du greffon contre l'hôte (GVH) de grade ≥ 2, une LPT active touchant le système nerveux central (SNC), un lymphome de Burkitt, un lymphome de Hodgkin classique ou tout type de lymphome à lymphocytes T ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu un traitement antiviral prophylactique standard pendant 30 jours après la dernière dose d'Ebvallo. Le tableau 3 résume les caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
Tableau 3 : Résumé des caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion pour l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et GCSH
Ebvallo pour LPT EBV+ post- TOSa,b |
Ebvallo pour LPT EBV+ post-GCSHa |
|
Après rituximab et chimiothérapie (N = 16) |
Après rituximab (N = 14) |
|
Âge | ||
Âge médian (min., max.) |
39,2 (16,7 ; 81,5) |
51,9 (3,2 ; 73,2) |
Sexe masculin , n (%) | 7 (43,8) | 8 (57,1) |
Score ECOG (âge ≥ 16 ans)c | ||
patients dans la tranche d'âge | 16 | 13 |
ECOG < 2 | 9 (56,3) | 10 (76,9) |
ECOG ≥ 2 | 6 (37,5) | 3 (23,1) |
Données manquantes | 1 (6,3) | 0 |
Score de Lansky (âge < 16 ans)c | ||
patients dans la tranche d'âge | 0 | 1 |
Lansky < 60 | 0 | 0 |
Lansky ≥ 60 | 0 | 1 (100) |
LDH élevé (âge ≥ 16 ans), n (%) | 12 (75,0) | 11 (84,6) |
Index pronostique adapté à la LPTd (âge ≥ 16 ans), n (%) | ||
Faible risque | 1 (6,3) | 1 (7,7) |
Risque intermédiaire | 6 (37,5) | 6 (46,2) |
Risque élevé | 8 (50,0) | 6 (46,2) |
Inconnu | 1 (6,3) | 0 |
Morphologie/histologie de la LPT, n (%) | ||
LDGCB | 10 (62,5) | 10 (71,4) |
Autree | 4 (25,0) | 3 (21,4) |
Lymphome plasmablastique | 2 (12,5) | 1 (7,1) |
Maladie extranodale | 13 (81,3) | 9 (64,3) |
Traitements antérieurs | ||
Nombre médian de traitements systémiques antérieurs (min., max.) |
2,0 (1 ; 5) | 1,0 (1 ; 4) |
Rituximab en monothérapie, n (%) | 10 (62,2) | 14 (100) |
Rituximab en monothérapie de première intention, n (%) |
9 (56,3) | 14 (100) |
Protocole contenant une chimiothérapief, n (%) |
16 (100) | 3 (21,4) |
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
LDGCB = lymphome diffus à grandes cellules B ; LDH = lactate déshydrogénase ; LPT EBV+ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr ; max. = maximum ; min. = minimum ; TOS = transplantation d'organe solide ; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
b Les types de TOS comprenaient le rein, le cœur, le foie, le poumon, le pancréas, l'intestin ou plusieurs viscères.
c Les pourcentages pour les scores ECOG et de Lansky étaient basés sur le nombre de patients dans la tranche d'âge correspondante.
d Le risque de maladie pour les patients atteints d'une LPT a été évalué à l'inclusion à l'aide de l'index pronostique adapté à la LPT (basé sur l'âge, le score ECOG et le taux sérique de LDH).
e Les morphologies qui n'étaient pas clairement un LDGCB ou un lymphome plasmablastique ont été classées en « Autre » et étaient cohérentes avec la LPT.
f Les protocoles de chimiothérapie pouvaient avoir également été associés au rituximab ou à d'autres agents d'immunothérapie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) évalué par adjudication indépendante de la réponse oncologique (AIRO), à l'aide des critères de classification de Lugano modifiées selon les critères de réponse du lymphome au traitement immunomodulateur (LYRIC). Le TRO a été obtenu après l'administration d'Ebvallo avec jusqu'à 2 restrictions HLA différentes (un changement de restriction). Pour chaque patient, Ebvallo a été sélectionné au sein d'une banque de produits préexistants sur la base d'une restriction HLA appropriée. Le plan de traitement consistait en l'administration d'Ebvallo par injection intraveineuse à la dose de
2 × 106 lymphocytes T viables/kg les jours 1, 8 et 15, suivie d'une période d'observation jusqu'au jour 35, au cours de laquelle la réponse a été évaluée aux alentours du jour 28. Le nombre de cycles d'Ebvallo administrés aux patients était déterminé par la réponse au traitement, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Dix-sept (39,5 %) patients ont nécessité un traitement par un lot d'Ebvallo ayant une restriction HLA différente (changement de restriction). Sur ces 17 patients, 15 ont changé une fois de restriction, 2 ont changé 2 fois de restriction et 5 (29,4 %) patients ont obtenu une première réponse après le premier changement de restriction. Le tableau 4 résume les résultats d'efficacité des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
Tableau 4 : Résumé des résultats d'efficacité de l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et
GCSH
Ebvallo pour LPT EBV+ post-TOSa | Ebvallo pour LPT EBV+ post- GCSHa |
|
Après rituximab et chimiothérapie (N = 16) |
Après rituximab (N = 14) |
|
Taux de réponse objectiveb, c, n (%) IC à 95 % |
9 (56,3) 29,9 ; 80,2 |
7 (50,0) 23,0 ; 77,0 |
Meilleure réponse globalec, n (%) | ||
Réponse complète | 5 (31,3) | 6 (42,9) |
Réponse partielle | 4 (25,0) | 1 (7,1) |
Maladie stable | 0 | 3 (21,4) |
Maladie progressive | 4 (25,0) | 2 (14,3) |
Non évaluable | 3 (18,8) | 2 (14,3) |
Délai de réponsec (première réponse complète ou partielle) | ||
Délai de réponse médian (min., max.), en mois |
1,1 (0,7 ; 4,1) | 1,0 (1,0 ; 4,7) |
Durée de la réponse (DR)c | ||
Suivi médian (min., max.) de la réponse, en mois |
2,3 (0,8 ; 15,2) | 15,9 (1,3 ; 23,3) |
DR médiane, en mois (IC à 95 %) |
15,2 (0,8 ; 15,2) | 23,0 (15,9 ; NE) |
Patients ayant une réponse durable (DR > 6 mois), n |
4 | 6 |
Durée médiane de la réponse complète, en mois (IC à 95 %) |
14,1 (6,8 ; NE) | 23,0 (15,9 ; NE) |
DR = durée de la réponse ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; IC = intervalle de confiance ; KM = Kaplan-Meier ; max. = maximum ; min. = minimum ; NE = non estimable ; LPT EBV+ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr ; TOS = transplantation d'organe solide ; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
b Le taux de réponse objective était la proportion de patients ayant obtenu une réponse (complète ou partielle).
c Réponse évaluée par adjudication indépendante oncologique de la réponse (AIRO).
Populations particulières
Personnes âgées
Sur la base des données limitées, aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux plus jeunes. Dix-sept patients étaient âgés entre 65 ans et moins de 75 ans, trois patients étaient âgés entre 75 ans et moins de 85 ans et aucun patient n'avait 85 ans ou plus.
Population pédiatrique
Des patients pédiatriques atteints d'une LPT EBV+ et âgés de 2 ans et plus ont été traités avec Ebvallo. Huit patients étaient âgés entre 2 ans et moins de 6 ans, 16 patients étaient âgés entre 6 ans et moins de 12 ans et 17 patients étaient âgés entre 12 ans et moins de 18 ans. Sur la base des données limitées, les résultats d'efficacité et de sécurité des patients pédiatriques étaient cohérents avec ceux des adultes.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ebvallo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie lymphoproliférative post-transplantation associée au virus d'Epstein-Barr (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Ce médicament a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'en raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne des médicaments examinera chaque année toute nouvelle information qui pourrait devenir disponible et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.
Source : EMA
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Source : BDPM
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