Efluelda, suspension injectable en seringue préremplie vaccin grippal quadrivalent (inactivé, à virion fragmenté), 60 microgrammes ha/souche

Classe pharmacothérapeutique : vaccins contre la grippe, Code ATC : J07BB02.

La vaccination grippale est recommandée de façon annuelle en raison de la durée de l'immunité conférée par le vaccin et parce que les souches circulantes de virus grippal peuvent changer d'une année à l'autre.

Effets pharmacodynamiques

Immunogénicité

Essai QHD00013

Un essai clinique de phase 3, randomisé, contrôlé versus un comparateur actif, en double aveugle a été mené aux États-Unis chez des personnes âgées de 65 ans et plus.

L'objectif était de démontrer la non-infériorité d'EFLUELDA par rapport au vaccin TIV-HD, en comparant la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) mesurée par inhibition de l'hémagglutination (IHA) et les taux de séroconversion au 28 jour après vaccination (J28).

Au total, 2 670 personnes âgées de 65 ans et plus ont été randomisées pour recevoir soit une dose d'EFLUELDA, soit une dose de vaccin TIV-HD (l'une des deux formulations du vaccin comparateur [TIV-HD1 ou TIV-HD2]) ; chaque formulation du vaccin TIV-HD contenait une des deux souches de virus de type B contenues dans le vaccin EFLUELDA (soit une souche B de la lignée Yamagata, soit une souche B de la lignée Victoria).

Les résultats d'immunogénicité sont résumés dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Etude 1 : Analyses de non-infériorité d'EFLUELDA par rapport au vaccin TIV-HD par la mesure des moyennes géométriques des titres en anticorps (MGTs) par IHA après vaccination, et des taux de séroconversion chez des personnes de 65 ans et plus, dans la population « per-protocole »

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Souche vaccinale </td> <td colspan="3"> MGT </td> <td> Ratio des MGTs </td> <td colspan="3"> Taux de séroconversion (Pourcentage) </td> <td> Différence des taux de séroconversion </td> <td rowspan="2"> Conforme aux critères de non-infériorité prédéfinis </td> </tr> <tr> <td>

EFLUELDA N=1 679-1 680 (IC à 95 %)

</td> <td> Vaccin TIV-HD1 (B1 Victoria) N=423 (IC à 95 %) </td> <td> Vaccin TIV-HD2 (B2 Yamagata) N=430 (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA divisé par vaccin TIV-HD (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA N=1668-1669 (IC à 95 %) </td> <td> Vaccin TIV-HD1 (B1 Victoria) N=420-421 (IC à 95 %) </td> <td> Vaccin TIV-HD2 (B2 Yamagata) N=428 (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA moins vaccin TIV-HD (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A (H1N1) </td> <td> 312 (292 ; 332) </td> <td colspan="2"> 374 (341 ; 411) </td> <td> 0,83 (0,744; 0,932) </td> <td> 50,4 (48,0 ; 52,8) </td> <td colspan="2"> 53,7 (50,2 ; 57,1) </td> <td> -3,27 (-7,37 ; 0,86) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> A (H3N2) </td> <td> 563 (525 ; 603) </td> <td colspan="2"> 594 (540 ; 653) </td> <td> 0,95 (0,842 ; 1,066) </td> <td> 49,8 (47,3 ; 52,2) </td> <td colspan="2"> 50,5 (47,1 ; 53,9) </td> <td> -0,71 (-4,83 ; 3,42) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> B1 (Victoria) </td> <td> 516 (488 ; 545) </td> <td> 476 (426 ; 532) </td> <td> -- </td> <td> 1,08 (0,958 ; 1,224) </td> <td> 36,5 (34,2 ; 38,9) </td> <td> 39,0 (34,3 ; 43,8) </td> <td> -- </td> <td> -2,41 (-7,66 ; 2,70) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> B2 (Yamagata) </td> <td> 578 (547 ; 612) </td> <td> -- </td> <td> 580 (519 ; 649) </td> <td> 1,00 (0,881 ; 1,129) </td> <td> 46,6 (44,2 ; 49,0) </td> <td> -- </td> <td> 48,4 (43,5 ; 53,2) </td> <td> -1,75 (-7,04 ; 3,53) </td> <td> Oui </td> </tr> </tbody></table>

NCT03282240

Taux de séroconversion : pour les sujets présentant un titre pré-vaccinal < 10 (1/dil), proportion de sujets présentant un titre post-vaccinal ≥ 40 (1/dil) et pour les sujets présentant un titre prévaccinal ≥ 10 (1/dil), proportion de sujets présentant une multiplication par 4 ou plus du titre pré- à post-vaccinal.

N est le nombre de participants vaccinés pour lesquels des données sur le critère de jugement immunologique considéré sont disponibles.

Le vaccin grippal trivalent (inactivé, à virion fragmenté) Haute-Dose 1 (TIV-HD1) contient A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Brisbane/60/2008 (B1, lignée Victoria).

Le vaccin grippal trivalent (inactivé, à virion fragmenté) Haute-Dose 2 (TIV-HD2) contient A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Phuket/3073/2013 (B2, lignée Yamagata).

Critère prédéfini de non-infériorité pour les taux de séroconversion : la limite inférieure de l'IC à 95 % bilatéral de la différence des taux de séroconversion (EFLUELDA moins vaccin TIV-HD) est >-10 %. Critère prédéfini de non-infériorité pour le rapport MGT : la limite inférieure de l'IC à 95 % du rapport des MGTs (EFLUELDA divisé par vaccin TIV-HD) est >0.667.

Pour la comparaison des souches A, les vaccins TIV-HD1 et TIV-HD2 ont été regroupés dans le groupe vaccin grippal trivalent (inactivé à virion fragmenté) Haute-Dose pour comparaison avec EFLUELDA.

EFLUELDA était aussi immunogène que le vaccin TIV-HD pour les MGTs et les taux de séroconversion concernant les trois souches grippales en commun. De plus, EFLUELDA a induit une réponse immunitaire supérieure par rapport au vaccin TIV-HD vis-à-vis de la souche B non contenue dans le vaccin TIV-HD.

La démonstration d'une immunogénicité statistiquement comparable entre le vaccin TIV-HD et EFLUELDA permet de conclure que les résultats des essais d'efficacité clinique et d'efficacité en vie réelle du vaccin TIV-HD s'appliquent à EFLUELDA.

Essai QHD00011

Un essai clinique de phase 3, randomisé, contrôlé versus un comparateur actif, en double aveugle, a été mené en Europe chez des personnes âgées de 60 ans et plus, pour démontrer la supériorité d'EFLUELDA par rapport à un vaccin quadrivalent à dose standard (QIV-SD) vis-à-vis de toutes les souches, en comparant la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) mesurée par inhibition de l'hémagglutination (IHA) au Jour 28 chez les personnes âgées de 60 à 64 ans et chez les personnes âgées de 65 ans et plus.

Au total, 1539 personnes (760 âgées entre 60 et 64 ans et 779 âgées de 65 ans et plus) ont été randomisés pour recevoir soit une dose d'EFLUELDA, soit une dose de QIV-SD.

Tableau 2 : Etude 2 : Analyses de supériorité d'EFLUELDA par rapport au vaccin QIV-SD par la mesure des moyennes géométriques des titres en anticorps (MGTs) par IHA après vaccination, chez des personnes âgées de 60 à 64 ans et âgées de 65 ans et plus, Analyse sur toute la population.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> Souche vaccinale </td> <td colspan="3"> Adultes âgés de 60 à 64 ans </td> <td rowspan="3">

Conforme aux critères de supériorité prédéfinis

</td> <td colspan="3"> Adultes âgés de 65 ans et plus </td> <td rowspan="3"> Conforme aux critères de supériorité prédéfinis </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> MGT </td> <td> Ratio des MGTs </td> <td colspan="2"> MGT </td> <td> Ratio des MGTs </td> </tr> <tr> <td> EFLUELDA N=376-377 (IC à 95 %) </td> <td> Vaccin QIV-SD N=377 (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA divisé par vaccin QIV-SD (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA N=392 (IC à 95 %) </td> <td> Vaccin QIV-SD N=381 (IC à 95 %) </td> <td> EFLUELDA divisé par vaccin QIV-SD (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A (H1N1) </td> <td> 471 (416 ; 533) </td> <td> 248 (217 ; 283) </td> <td> 1.90 (1,58 ; 2,28) </td> <td>

Oui

</td> <td> 286 (250 ; 326) </td> <td> 162 (139 ; 190) </td> <td> 1,76 (1,44 ; 2,15) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> A (H3N2) </td> <td> 303 (262 ; 350) </td> <td> 178 (154 ; 206) </td> <td> 1,70 (1,38 ; 2,08) </td> <td>

Oui

</td> <td> 324 (281 ; 374) </td> <td> 151 (129 ; 176) </td> <td> 2.15 (1,74 ; 2,65) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> B1 (Victoria) </td> <td> 497 (450 ; 548) </td> <td> 330 (297 ; 367) </td> <td> 1,51 (1,30 ; 1,74) </td> <td>

Oui

</td> <td> 405 (366 ; 447) </td> <td> 262 (236 ; 291) </td> <td> 1,55 (1,34 ; 1,79) </td> <td> Oui </td> </tr> <tr> <td> B2 (Yamagata) </td> <td> 766 (690 ; 849) </td> <td> 433 (391 ; 480) </td> <td> 1,77 (1,53 ; 2,04) </td> <td>

Oui

</td> <td> 536 (485 ; 592) </td> <td> 305 (274 ; 340) </td> <td> 1,76 (1,52 ; 2,03) </td> <td> Oui </td> </tr> </tbody></table>

NCT04024228

N est le nombre de participants pour lesquels des données sur le critère de jugement considéré sont disponibles.

La supériorité était démontrée si la limite inférieure de l'IC à 95% bilatéral du rapport des MGTs entre les groupes (EFLUELDA divisé par vaccin QIV-SD) était > 1 pour chaque souche et dans chaque groupe d'âge

La démonstration d'une immunogénicité statistiquement comparable entre le vaccin TIV-HD et EFLUELDA chez les personnes âgés de 65 ans et plus (QHD00013) et les réponses immunitaires similaires observées après EFLUELDA chez les personnes âgés de 60 à 64 ans et chez les personnes âgés de 65 ans et plus (QHD00011) permet de conclure que les résultats des essais d'efficacité clinique et d'efficacité en vie réelle du vaccin TIV-HD s'appliquent à EFLUELDA à partir de 60 ans.

En outre, EFLUELDA a induit une réponse immunitaire supérieure aux réponses immunitaires induites par le vaccin QIV-SD pour les 4 souches de virus 28 jours après la vaccination chez les adultes âgés de 60 à 64 ans et chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

Efficacité clinique pivot (essai FIM12)

FIM12 est un essai d'efficacité clinique, multicentrique, en double aveugle mené aux États-Unis et au Canada dans lequel des personnes âgées de 65 ans et plus ont été randomisées (1:1) pour recevoir le vaccin TIV-HD ou le vaccin trivalent à dose standard. L'étude a été effectuée pendant deux saisons grippales (2011-2012 et 2012-2013) pour évaluer la survenue d'une grippe confirmée en laboratoire causée par tout type / sous-type du virus de la grippe, associée à un syndrome grippal, comme critère d'évaluation principal.

Les participants ont été suivis pour détecter la survenue d'une maladie respiratoire au travers d'une surveillance active et passive, débutant 2 semaines après la vaccination et pendant une durée d'environ 7 mois. Après un épisode de maladie respiratoire, des échantillons nasopharyngés prélevés par écouvillons ont été analysés ; les taux d'attaque de la grippe et l'efficacité du vaccin ont été mesurés.

Le critère de supériorité statistique prédéfini pour le critère d'évaluation principal (limite inférieure de l'IC à 95 % bilatéral de l'efficacité du vaccin TIV-HD par rapport au vaccin à dose standard > 9,1 %) a été atteint.

Tableau 3 : Efficacité relative du vaccin à prévenir les grippes confirmées en laboratoire et associées à un syndrome grippal chez les personnes âgées de 65 ans et plus

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Vaccin trivalent Haute Dose (TIV-HD) N=15 892 n (%) </td> <td> Vaccin trivalent dose standard N=15 911 n (%) </td> <td> Efficacité relative % (IC à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Grippe confirmée en laboratoire causée par : </td> </tr> <tr> <td> Tout type / sous-type de virus grippal </td> <td> 227 (1,43) </td> <td> 300 (1,89) </td> <td> 24,2 (9,7 ; 36,5) </td> </tr> <tr> <td> Des souches virales similaires à celles contenues dans le vaccin </td> <td> 73 (0,46) </td> <td> 113 (0,71) </td> <td> 35,3 (12,4 ; 52,5) </td> </tr> </tbody></table>

Syndrome grippal : survenue d'au moins un des symptômes respiratoires suivants : gorge irritée, toux, production d'expectorations, respiration sifflante, ou difficulté à respirer ; associé simultanément à au moins l'un des signes ou symptômes généraux suivants : température >37,2°C, frissons, fatigue, céphalées ou myalgie.

N est le nombre de participants vaccinés soumis à l'analyse per-protocole pour l'évaluation de l'efficacité.

n est le nombre de participants atteints d'un syndrome grippal défini par le protocole et confirmés en laboratoire.

Confirmée en laboratoire : par la culture ou par la réaction en chaîne par polymérase

Critère d'évaluation principal

Etudes d'efficacité en vie réelle :

Essais cliniques randomisés

Un essai clinique contrôlé, randomisé en clusters mené dans des maisons de retraites aux États-Unis a évalué l'efficacité relative du vaccin grippal trivalent (inactivé à virion fragmenté) Haute Dose (TIV-HD), par rapport au vaccin trivalent à dose standard dans la prévention des hospitalisations parmi 53 008 individus pendant la saison grippale 2013-2014.

Pendant la saison 2013-2014, l'incidence des hospitalisations liées à un trouble respiratoire (critère d'évaluation principal) a été réduite de façon significative de 12,7 % (risque relatif ajusté [RRA] = 0,873, IC à 95 % 0,776 ; 0,982, p=0,023) dans les établissements où les résidents ont reçu un vaccin TIV-HD par rapport à ceux qui ont reçu un vaccin grippal à dose standard. De plus, en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, le vaccin TIV-HD a réduit de 20,9 % les hospitalisations pour pneumonie (RRA 0,791, IC à 95 % : 0,267 ; 0,953, p=0,013), et de 8 % les hospitalisations toutes causes confondues (RRA = 0,915, IC à 95 % : 0,863 ; 0,970, p=0,0028) par rapport à un vaccin grippal à dose standard.

Etudes observationnelles

Plusieurs études rétrospectives, réalisées au cours de 8 saisons de grippe et chez plus de 24 millions d'individus âgés de 65 ans et plus, ont confirmé la supériorité de la protection conférée par le vaccin TIV-HD par rapport au vaccin grippal à dose standard, contre les complications de la grippe telles que les hospitalisations pour grippe ou pneumonie (13,4 % (IC à 95 %: 7,3 % ; 19,2 %, p<0,001)), les hospitalisations pour événements cardiovasculaires ou respiratoires (17,9 % (IC à 95 % : 14,9 % ; 20,9 %, p<0,001)) et les hospitalisations « toutes causes confondues » (8,1 % (IC à 95 % : 5,9 % ; 10,3 %, p<0,001)) ; même si l'impact peut varier selon la saison.

Administration concomitante avec le vaccin à ARNm (à nucléoside modifié) contre la COVID-19

Au cours d'une étude clinique descriptive en ouvert (NCT04969276), des adultes âgés de 65 ans et plus, en bonne santé, ont été répartis en trois groupes : le groupe 1 a reçu EFLUELDA seul ( N=92), le groupe 2 (N=100) a reçu EFLUELDA concomitamment à une dose de rappel expérimentale de 100 microgrammes du vaccin à ARNm (à nucléoside modifié) contre la COVID-19 au moins 5 mois après la seconde dose de la primovaccination, le Groupe 3 (N=104) a reçu uniquement la dose de rappel expérimentale de 100 microgrammes du vaccin à ARNm (à nucléoside modifié) contre la COVID-19.

La co-administration n'a provoqué aucune modification des réponses immunitaires au vaccin contre la grippe, mesurées par le test d'inhibition de l'hémagglutination (HAI). La co-administration a entraîné des réponses similaires au vaccin ARNm contre la COVID-19, évaluées par un dosage des IgG anti-spike (voir rubriques 4.5 et 4.8).