Elahere 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Posologie
Le traitement par ELAHERE doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
Sélection des patientes
Pour être éligibles au traitement, les patientes doivent avoir un statut tumoral FRα positif, défini comme un marquage membranaire d’intensité modérée (2+) et/ou forte (3+) dans au moins 75 % des cellules tumorales viables, déterminé par immunohistochimie (IHC), à l’aide d’un dispositif médical
de diagnostic in vitro (DIV) marqué CE dans le but recherché correspondant. Si aucun dispositif médical de DIV marqué CE n’est disponible, un autre test validé doit être utilisé.
Posologie
La dose recommandée d’ELAHERE est de 6 mg/kg de poids idéal ajusté (PIA), administrée une fois toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) en perfusion intraveineuse jusqu’à la progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La posologie en fonction du poids idéal ajusté réduit la variabilité de l’exposition chez les patientes en insuffisance pondérale ou en surpoids.
La dose totale d’ELAHERE est calculée en fonction du PIA de chaque patiente selon la formule suivante :
PIA = poids idéal (PI [kg]) + 0,4 × (poids réel [kg] – PI)
Poids idéal chez la femme [kg] = 0,9 × taille [cm] – 92
Pour une patiente d’une taille de 165 cm et pesant 80 kg
Calculer d’abord le poids PI = 0,9 × 165 – 92 = 56,5 kg
idéal :
Puis calculer le poids idéalPIA = 56,5 + 0,4 × (80 – 56,5) = 65,9 kg
ajusté :
Prémédication
Prémédication pour la prévention des réactions liées à la perfusion (RLP), des nausées et vomissements
Avant chaque perfusion d’ELAHERE, administrer les prémédications indiquées dans le tableau 1 afin de réduire l’incidence et la sévérité des RLP, des nausées et vomissements.
Tableau 1: Prémédication avant chaque perfusion d’ELAHERE Prémédication Voie Exemples (ou équivalents) Moment d’administration d’administration avant la perfusion d’ELAHERE Corticoïde Intraveineuse Dexaméthasone 10 mg Antihistaminique Orale ou Diphénhydramine 25 mg à 50 mg Au moins intraveineuse 30 minutes avant Antipyrétique Orale ou Paracétamol 325 mg à 650 mg la perfusion intraveineuse Antiémétique Orale ou Antagoniste des récepteurs 5HT3 de Avant chaque intraveineuse la sérotonine ou alternatives perfusion et après appropriées l’administration des autres prémédications
Chez les patientes qui présentent des nausées et/ou vomissements, des antiémétiques supplémentaires peuvent être envisagés par la suite, selon les besoins.
Chez les patientes présentant une RLP de grade ≥ 2, une prémédication supplémentaire par dexaméthasone 8 mg deux fois par jour (ou équivalent) la veille de l’administration d’ELAHERE doit être envisagée.
Examen ophtalmologique et prémédication
Examen ophtalmologique : un examen ophtalmologique comprenant une évaluation de l’acuité visuelle et un examen à la lampe à fente doit être réalisé avant l’instauration du traitement par ELAHERE et avant l’administration de la dose suivante si une patiente présente de nouveaux symptômes oculaires ou aggravés. Chez les patientes présentant des effets indésirables oculaires de grade ≥ 2, des examens ophtalmologiques supplémentaires doivent être effectués au moins tous les deux cycles et en fonction du tableau clinique jusqu’à résolution ou retour au grade initial.
Corticoïdes topiques ophtalmiques : chez les patientes présentant des signes d’effets indésirables cornéens (kératopathie) de grade ≥ 2 lors de l’examen à la lampe à fente, une prophylaxie secondaire par corticoïdes topiques ophtalmiques est recommandée lors des cycles suivants d’ELAHERE, sauf si l’ophtalmologue établit que les risques de ce traitement sont supérieurs aux bénéfices. • Il doit être recommandé aux patientes d’instiller un collyre corticoïde le jour de la perfusion et pendant les sept jours suivants de chaque cycle ultérieur d’ELAHERE (voir le tableau 3). • Les patientes doivent être informées qu’elles doivent attendre au moins 15 minutes après l’administration du corticoïde topique ophtalmique avant d’instiller des larmes artificielles.
La mesure de la pression intraoculaire et un examen à la lampe à fente doivent être effectués à intervalles réguliers pendant le traitement par des corticoïdes topiques ophtalmiques.
Larmes artificielles : il est recommandé d’informer les patientes qu’elles doivent utiliser des larmes artificielles pendant toute la durée du traitement par ELAHERE.
Modifications posologiques
Avant le début de chaque cycle, il doit être conseillé aux patientes de signaler au médecin prescripteur ou professionnel de santé qualifié tout nouveau symptôme ou aggravé.
Chez les patientes qui présentent de nouveaux symptômes oculaires ou aggravés, un examen ophtalmologique doit être réalisé avant l’administration d’ELAHERE. Le médecin prescripteur doit passer en revue le compte rendu de l’examen ophtalmologique avant la perfusion et déterminer la dose d’ELAHERE en fonction de la sévérité des anomalies observées dans l’œil le plus sévèrement atteint.
Les réductions de dose et les modifications posologiques en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 et le tableau 3. Le schéma posologique doit être maintenu à une fréquence d’administration toutes les trois semaines.
Tableau 2 : Schéma de réduction de dose Paliers de dose d’ELAHERE Dose initiale 6 mg/kg de PIA Première réduction de dose 5 mg/kg de PIA Deuxième réduction de dose 4 mg/kg de PIA*
- Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patientes qui ne tolèrent pas la dose de 4 mg/kg de PIA.
Tableau 3 : Modifications posologiques en cas d’effets indésirables Sévérité de l’effet Effet indésirable Modification posologique indésirable* Kératite/kératopathie superficielle non Surveiller confluente Suspendre le traitement jusqu’à revenir au Kératite/kératopathie stade de kératite/kératopathie superficielle superficielle non confluente ou mieux ou jusqu’à la confluente, anomalie résolution, puis maintenir le même palier de de l’épithélium dose. Envisager une réduction de dose chez cornéen ou diminution les patientes présentant une de 3 lignes ou plus de kératite/kératopathie confluente récidivante Kératite/kératopathie la meilleure acuité malgré un traitement symptomatique optimal (voir rubriques 4.4 et 4.8) visuelle corrigée ou chez les patientes présentant une toxicité oculaire durant plus de 14 jours. Ulcère cornéen ou opacité stromale ou Suspendre le traitement jusqu’à revenir au meilleure acuité stade de kératite/kératopathie superficielle visuelle corrigée en non confluente ou mieux ou jusqu’à la vision de loin de 6/60 résolution, puis réduire la dose d’un palier. ou moins Perforation de la Arrêter définitivement le traitement. cornée Grade 1 Surveiller Suspendre le traitement jusqu’à la régression à un grade ≤ 1, puis maintenir au même Pneumopathie palier de dose ou envisager une réduction de inflammatoire Grade 2 dose en cas de pneumopathie inflammatoire (voir rubriques 4.4 et 4.8) récidivante, durant plus de 28 jours, ou à l’appréciation du médecin. Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement. Suspendre le traitement jusqu’à la régression Neuropathie Grade 2 à un grade ≤ 1, puis réduire la dose d’un périphérique palier. (voir rubriques 4.4 et 4.8) Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement. Grade 1 Maintenir le débit de perfusion. • Interrompre la perfusion et administrer un traitement symptomatique. • Après la résolution des symptômes, reprendre la perfusion à un débit Réactions liées à la inférieur de 50 % et, si absence perfusion/hypersensibilité d’apparition de nouveaux symptômes, (voir rubriques 4.4 et 4.8) Grade 2 augmenter le débit comme approprié jusqu’à la fin de la perfusion. • La veille de la perfusion lors des cycles suivants, administrer une prémédication supplémentaire par dexaméthasone 8 mg par voie orale deux fois par jour (ou équivalent).
Sévérité de l’effet
Effet indésirable Modification posologique indésirable* • Arrêter immédiatement la perfusion et administrer un traitement symptomatique. • Les patientes doivent être averties qu’elles doivent recevoir un traitement Grade 3 ou 4 en urgence et informer immédiatement leur médecin ou infirmier/ère en cas de réapparition de symptômes liés à la perfusion après leur sortie du service. • Arrêter définitivement le traitement. Effets indésirables Suspendre le traitement jusqu’à la régression hématologiques Grade 3 ou 4 à un grade ≤ 1, puis reprendre le traitement à (voir rubrique 4.8). un palier de dose inférieur. Suspendre le traitement jusqu’à la régression Autres effets indésirables Grade 3 à un grade ≤ 1, puis reprendre le traitement à (voir rubrique 4.8). un palier de dose inférieur. Grade 4 Arrêter définitivement le traitement.
- Sauf indication contraire, les grades sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0.
Populations particulières
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’ELAHERE dans la population pédiatrique pour le traitement du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique d’ELAHERE n’est recommandé chez les patientes âgées ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique d’ELAHERE n’est recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à < 90 mL/min). ELAHERE n’a pas été évalué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale et la nécessité éventuelle d’un ajustement posologique chez ces patientes ne peut pas être déterminée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique d’ELAHERE n’est recommandé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et taux d’aspartate aminotransférase ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et ASAT quelle que soit la valeur) (voir rubrique 5.2).
L’utilisation d’ELAHERE chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN avec ASAT quelle que soit la valeur) doit être évitée.
Mode d’administration
ELAHERE doit être administré en perfusion intraveineuse à un débit de 1 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes, le débit peut être augmenté à 3 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes à 3 mg/min, le débit peut être augmenté à 5 mg/min.
Pour les incompatibilités, voir la rubrique 6.2.
ELAHERE doit être dilué avec une solution pour perfusion de glucose à 5 %. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
ELAHERE doit être uniquement administré en perfusion intraveineuse, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 µm (voir les procédures particulières de manipulation et d’élimination à la rubrique 6.6).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Ce médicament contient un composant cytotoxique, lié de façon covalente à l’anticorps monoclonal (voir les procédures particulières de manipulation et d’élimination à la rubrique 6.6).
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Chez les patientes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par le mirvétuximab soravtansine.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le mirvétuximab soravtansine et pendant sept mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Sur la base de son mécanisme d’action, le mirvétuximab soravtansine lorsqu’il est administré à une patiente enceinte, peut avoir des effets délétères sur l’embryon ou le fœtus car il contient un composé génotoxique (DM4) qui agit sur les cellules en division (voir rubriques 5.1 et 5.3). Les immunoglobulines humaines G (IgG) sont connues pour traverser la barrière placentaire ; par conséquent, le mirvétuximab soravtansine peut être transmis par la mère au fœtus en développement. Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du mirvétuximab soravtansine chez des patientes enceintes permettant d’informer sur un risque associé au médicament. Il n’a pas été effectué d’études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l’animal avec le mirvétuximab soravtansine.
L’administration d’ELAHERE aux femmes enceintes n’est pas recommandée, et les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si elles deviennent enceintes ou prévoient une grossesse. Les patientes qui découvrent qu’elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ELAHERE ou dans les sept mois suivant la fin du traitement, une surveillance étroite est recommandée.
Allaitement
On ne sait pas si le mirvétuximab soravtansine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu car les immunoglobulines humaines G (IgG) sont connues pour passer dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant un mois après la fin du traitement par ELAHERE.
Fertilité
Il n’a pas été effectué d’études sur la fertilité avec le mirvétuximab soravtansine ou le DM4. Il n’existe pas de données concernant l’effet d’ELAHERE sur la fertilité humaine. Cependant, du fait du mécanisme d’action d’ELAHERE, qui entraîne la déstabilisation des microtubules et la mort des cellules en division rapide, des effets du médicament sur la fertilité sont possibles.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action
Le mirvétuximab soravtansine est un anticorps conjugué. L’anticorps est une IgG1 produite par génie génétique dirigée contre le récepteur alpha du folate (FRα). La fonction de la partie anticorps est de se lier aux récepteurs FRα exprimés à la surface des cellules ovariennes cancéreuses. Le DM4 est un inhibiteur des microtubules conjugué à l’anticorps via un linker clivable. Lors de sa liaison aux récepteurs FRα, le mirvétuximab soravtansine est internalisé, suivi de la libération intracellulaire de DM4 par clivage protéolytique. Le DM4 déstabilise le réseau de microtubules dans la cellule, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée autorisée, le mirvétuximab soravtansine n’a pas entraîné d’augmentations moyennes supérieures à 10 ms de l’intervalle QTc d’après les résultats d’une analyse de la relation concentration- QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude IMGN853-0416 (MIRASOL)
L’efficacité et la sécurité du mirvétuximab soravtansine ont été évaluées dans l’étude IMGN853-0416, une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, à deux bras, menée chez des patientes présentant un cancer épithélial séreux avancé de haut grade de l’ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, résistant aux sels de platine avec positivité pour les récepteurs FRα (y compris sur des échantillons de tissu tumoral archivé), tel que déterminée par le test FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (intensité de marquage membranaire modérée (2+) et/ou forte (3+) dans au moins 75 % des cellules tumorales viables par immunohistochimie (IHC)).
La maladie résistante aux sels de platine était définie comme un CEO ayant récidivé dans les six mois suivant la dernière administration de platine.
Les patientes présentant un cancer réfractaire primaire aux sels de platine, ayant un score ECOG 2 et les patientes présentant des affections cornéennes évolutives ou chroniques, des pathologies oculaires nécessitant un traitement permanent, une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ou une pneumopathie interstitielle/pneumopathie inflammatoire non infectieuse étaient exclues de l’étude.
Les patientes ont été randomisées selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ELAHERE à la dose de 6 mg/kg de PIA (N = 227) au jour 1 de chaque cycle de trois semaines, soit l’une des chimiothérapies ci-dessous (N = 226) choisie par l’investigateur avant la randomisation :
1. Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2 administré une fois par semaine au cours d’un cycle de quatre semaines ; 2. Doxorubicine liposomale pégylée (DLP) 40 mg/m2 administrée une fois toutes les quatre semaines ; 3. Topotécan (Topo) 4 mg/m2 administré les jours 1, 8 et 15 toutes les quatre semaines ou pendant cinq jours consécutifs à la dose de 1,25 mg/m2 des jours 1 à 5 de chaque cycle de 21 jours.
La randomisation était stratifiée sur le nombre de lignes de traitement antérieures (1 versus 2 versus 3) et sur la chimiothérapie choisie par l’investigateur (Pac versus DLP versus Topo). Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG) étaient les principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.
Au total, 453 patientes ont été randomisées. L’âge médian était de 63 ans (intervalle : 29 à 88 ans) et les patientes étaient principalement caucasiennes (66 % ; asiatiques : 12 %). La majorité des patientes (80 %) présentaient un cancer de l’ovaire d’origine épithéliale ; 11 % un cancer des trompes de Fallope ; 8 % un cancer péritonéal primitif ; tous les cancers (100 %) étaient des carcinomes séreux de haut grade. La moitié des patientes environ (47 %) avaient reçu préalablement trois lignes de traitement systémique, 39 % avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 14 % une ligne de traitement antérieure. La majorité des patientes avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) (55 %) ou par bevacizumab (62 %). L’intervalle sans sels de platine après la ligne de traitement la plus récente était ≤ 3 mois chez 41 % des patientes, et de 3 à 6 mois chez 58 % des patientes. L’indice de performance ECOG était de 0 chez 55 % des patientes et de 1 chez 44 % des patientes.
L’analyse principale a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG chez les patientes randomisées recevant ELAHERE par rapport aux patientes recevant la chimiothérapie choisie par l’investigateur.
Une synthèse des résultats d’efficacité de l’étude IMGN853-0416 (MIRASOL) est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude IMGN853-0416 Paramètre d’efficacité ELAHERE Chimiothérapie choisie par N = 227 l’investigateur N = 226 Survie sans progression (SSP) selon l’évaluation par l’investigateur Nombre d’événements (%) 176 (77,5) 166 (73,5) Médiane, mois (IC à 95 %) 5,62 (4,34 ; 5,95) 3,98 (2,86 ; 4,47) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,65 (0,521 ; 0,808) Valeur de p < 0,0001 Survie globale (SG) Nombre d’événements (%) 90 (39,6) 114 (50,4) Médiane, mois (IC à 95 %) 16,46 (14,46 ; 24,57) 12,75 (10,91 ; 14,36) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,67 (0,504 ; 0,885) Valeur de p 0,0046* Date de recueil des données fixée au 6 mars 2023. *: Limite d’efficacité prédéfinie = 0,01313, test bilatéral (avec ajustement pour le nombre de décès observés, 204).
Les courbes de Kaplan Meier de la SSP évaluée par l’investigateur (durée médiane de suivi de 11,2 mois) et de la SG (durée médiane de suivi de 13,1 mois) sont présentées dans la Figure 1 et la Figure 2.
Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression dans l’étude MIRASOL, par bras de traitement (population en intention de traiter) CT choisie par mirvétuximab soravtansine l’investigateur Survie sans progression (%)
3 6 9 12 15 18 21 24
Temps (mois) Nombre de patients à risque Mirvétuximab soravtansine 227 151 89 38 18 10 3 3 1 CT choisie par l’investigateur 226 98 48 19 5 3 2 1 0
Figure 2 : Courbe de Kaplan Meier de la survie globale dans l’étude MIRASOL, par bras de traitement (population en intention de traiter) CT choisie par mirvétuximab soravtansine l’investigateur Survie globale (%)
3 6 12 15 18 21 24 27 30
Temps (mois) Nombre de patients à risque Mirvétuximab soravtansine 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0 CT choisie par l’investigateur 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0
Lors d’une analyse descriptive supplémentaire avec une durée médiane de suivi de 20,3 mois, les résultats de SG concordaient avec ceux observés dans l’analyse principale.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés fréquemment. Il n’a pas été observé de signes d’un effet des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité ; cependant, les données sont encore limitées.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ELAHERE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritonéal (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anomalie de l'épithélium cornéen
anémie
arthralgie
asthénie
augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT)
augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)
cataracte
cataracte corticale
cataracte nucléaire
constipation
corps flottant du vitré
céphalée
diarrhée
diminution de l'acuité visuelle
diminution de l'appétit
diminution de la sécrétion lacrymale
diplopie
distension abdominale
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
douleur oculaire
dyspnée
défaut visuel
déficit en cellule souche limbique
dépôt cornéen
fatigue
fibrose pulmonaire
gêne abdominale
hypermétropie
hypoesthésie
hypomagnésémie
infection urinaire
insuffisance respiratoire
kyste cornéen
kératite
kératite ponctuée
kératopathie
nausée
neuropathie motrice périphérique
neuropathie périphérique
neuropathie périphérique sensitive
neuropathie sensitivomotrice périphérique
neurotoxicité
opacité cornéenne
paresthésie
photophobie
pigmentation cornéenne
pneumonie organisée
pneumopathie inflammatoire
pneumopathie interstitielle
polyneuropathie
presbytie
sécheresse oculaire
thrombopénie
toux
trouble cornéen
trouble de l'accommodation
trouble de la réfraction
vision trouble
vomissement
érosion cornéenne
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ELAHERE 5 mg / mL, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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