Eltrombopag (olamine) 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,
Code ATC : B02BX 05
Mécanisme d'action
La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire)
Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour une TI. Au total, l'eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients. L‘étude monobras de phase II TAPER (CETB115J2411) a évalué la sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag et sa capacité à maintenir une réponse après arrêt du traitement chez 105 patients adultes présentant une TI qui ont rechuté ou n'ont pas répondu à une première ligne de traitement avec des corticoïdes.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo
RAISE :
197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, l'eltrombopag (n=135) et placebo (n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes. Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg.
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l'étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse. Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.
Tableau 4 Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE

	Eltrombopag N=135		Placebo N=62
Principaux critères secondaires d'évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires ≥50 000-400 000 µl, Moyenne (SD)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Patients avec ≥75 % des évaluations dans les valeurs cibles (de 50 000 à 400 000/l), n (%) Valeur du p a	51 (38)	4 (7)
	<0,001
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%) Valeur du p a	106 (79)	56 (93)
	0,012
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%) Valeur du p a	44 (33)	32 (53)
	0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%) Valeur du p a	24 (18)	25 (40)
	0,001
Patients recevant un traitement pour la TI à l'inclusion (n)	63	31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements de la TI au moment de l'inclusion, n (%)b Valeur du p a	37 (59)	10 (32)
	0,016

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.
A l'inclusion, plus de 70 % des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.
TRA100773B :
Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes 50 000/l à Jour 43 à partir d'un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire 200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et placebo (n=38).
Tableau 5 Résultats d'efficacité de TRA100773B

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Critère principal d'évaluation
Eligible pour une analyse de l'efficacité, n	73	37
Patients avec un taux de plaquettes 50 000/l après 42 jours de traitement (comparé au taux initial <30 000/l), n (%) Valeur du p a	43 (59)	6 (16)
	<0,001
Critère secondaire d'évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43, n	51	30
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%) Valeur du p a	20 (39)	18 (60)
	0,029

a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à l'eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible
(>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Etudes en ouvert non-contrôlées
REPEAT (TRA108057) :
Cette étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.
EXTEND (TRA105325) :
L'eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans cette étude d'extension en ouvert, 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années, 107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années. Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l'administration d'eltrombopag. Les taux médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été respectivement 85 000/l, 85 000/l,
105 000/l, 64 000/l, 75 000/l,119 000/l et 76 000/l.
TAPER (CETB115J2411) :
Il s'agissait d'une étude monobras de phase II incluant des patients traités pour une TI avec l'eltrombopag après échec d'une première ligne de traitement avec des corticoïdes quel que soit le délai écoulé depuis le diagnostic. Au total, 105 patients ont été inclus dans cette étude et ont commencé le traitement avec l'eltrombopag à la dose de 50 mg une fois par jour (25 mg une fois par jour pour les patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est). La dose d'eltrombopag était ajustée durant la période de traitement sur la base du taux plaquettaire individuel avec l'objectif d'atteindre un taux plaquettaire ≥100 000/l.
Sur les 105 patients qui ont été inclus dans l'étude et qui ont reçu au moins une dose d'eltrombopag, 69 patients (65,7 %) ont terminé le traitement et 36 patients (34,3 %) l'ont arrêté prématurément.
Analyse du maintien de la réponse après arrêt du traitement
Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients qui ont maintenu une réponse après arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois. Les patients ayant obtenu un taux de plaquettes ≥ 100 000/µl et qui s'est maintenu autour de 100 000/µl pendant 2 mois (aucun taux inférieur à 70 000/µl) étaient éligibles à une réduction de la dose d'eltrombopag et à un arrêt du traitement. Pour être considéré comme ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement, le patient devait maintenir son taux de plaquettes ≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, à la fois pendant la période de réduction de dose du traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois.
La durée de la réduction de dose a été personnalisée en fonction de la dose initiale et de la réponse du patient. Le schéma de réduction de dose recommandait des réductions de 25 mg toutes les 2 semaines si les taux de plaquettes étaient stables. Une fois que la dose journalière avait été réduite à 25 mg pendant 2 semaines, la dose de 25 mg était ensuite administrée uniquement un jour sur deux pendant 2 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement. La réduction de dose était effectuée avec des plus petits paliers de 12,5 mg toutes les deux semaines pour les patients originaires d'Asie de l'Est ou du Sud-Est. En cas de rechute (définie comme un taux de plaquettes < 30 000/µl), les patients se sont vu proposer une nouvelle cure d'eltrombopag à la dose initiale appropriée.
Quatre-vingt-neuf patients (84,8 %) ont obtenu une réponse complète (taux de plaquettes
≥ 100 000/µl) (Étape 1, Tableau 6) et 65 patients (61,9 %) ont maintenu la réponse complète pendant au moins 2 mois sans aucun taux de plaquettes inférieur à 70 000/µl (Étape 2, Tableau 6). Quarante-quatre patients (41,9 %) ont pu bénéficier d'une réduction de dose d'eltrombopag jusqu'à l'arrêt du traitement tout en maintenant des taux de plaquettes ≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (Étape 3, Tableau 6).
L'étude a atteint l'objectif principal en démontrant que l'eltrombopag était capable d'induire une réponse maintenue après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours, au 12^ème mois chez 32 des 105 patients inclus dans l'étude (30,5 % ; p < 0,0001 ; IC à 95 % : 21,9 ; 40,2) (Étape 4, Tableau 6). Au 24^ème mois, 20 des
105 patients inclus dans l'étude (19,0 % ; IC à 95 % : 12,0 ; 27,9) ont maintenu une réponse après arrêt du traitement et ce, en l'absence d'événements hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement de secours (Étape 5, Tableau 6).
La durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 12^ème mois était de
33,3 semaines (min. ; max. : 4 ; 51), et la durée médiane du maintien de la réponse après arrêt du traitement au 24^ème mois était de 88,6 semaines (min. ; max. : 57 ; 107).
Après la réduction de dose et l'arrêt du traitement par eltrombopag, 12 patients présentaient une perte de réponse, 8 d'entre eux ont repris le traitement par eltrombopag dont 7 ont présenté une nouvelle réponse.
Au cours des 2 ans de suivi, 6 des 105 patients (5,7 %) ont présenté des événements thromboemboliques, dont 3 patients (2,9 %) ont présenté une thrombose veineuse profonde, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose veineuse superficielle, 1 patient (1,0 %) a présenté une thrombose du sinus caverneux, 1 patient (1,0 %) a présenté un accident vasculaire cérébral et 1 patient (1,0 %) a présenté une embolie pulmonaire. Sur les 6 patients, 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant de grade 3 ou plus, et 4 patients ont présenté des événements thromboemboliques rapportés comme étant graves. Aucun cas mortel n'a été rapporté.
Vingt des 105 patients (19,0 %) ont présenté des événements hémorragiques légers à sévères sous traitement avant que la réduction de dose ne débute. Cinq des 65 patients (7,7 %) ayant commencé la réduction de dose ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés pendant la réduction de dose. Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant la réduction de dose. Deux des 44 patients (4,5 %) ayant réduit leur dose et ayant arrêté le traitement par eltrombopag ont présenté des événements hémorragiques légers à modérés après l'arrêt du traitement jusqu'au 12^ème mois.
Aucun événement hémorragique sévère ne s'est produit pendant cette période. Aucun des patients ayant arrêté l'eltrombopag et ayant participé au suivi la seconde année n'a présenté d'événement hémorragique pendant la seconde année. Deux événements hémorragiques intracrâniens ayant entraîné le décès ont été rapportés au cours des 2 ans de suivi. Ces deux événements se sont produits sous traitement, et non dans le contexte de réduction de dose. Les événements n'ont pas été considérés comme étant liés au traitement de l'étude.
L'analyse globale de la sécurité est en accord avec les données précédemment rapportées et l'évaluation du bénéfice/risque demeure inchangée dans le cadre de l'utilisation de l'eltrombopag chez des patients présentant une TI.
Tableau 6 Proportion de patients ayant maintenu une réponse après arrêt du traitement au 12ème mois et au 24ème mois (ensemble d'analyse complet) dans l'étude TAPER

	Tous les patients N = 105		Tests d'hypothèse
	n (%)	IC à 95 %	Valeur de p	Rejet H0
Étape 1 : Patients ayant atteint un taux de plaquettes	89 (84,8)	(76,4 ; 91,0)
≥ 100 000/µl au moins une fois
Étape 2 : Patients ayant maintenu un taux de plaquettes	65 (61,9)	(51,9 ; 71,2)
stable pendant 2 mois après avoir atteint
100 000/µl (aucun taux < 70 000/µl)
Étape 3 : Patients pour lesquels une réduction de la dose	44 (41,9)	(32,3 ; 51,9)
d'eltrombopag jusqu'à l'arrêt du traitement était
possible, en conservant un taux de plaquettes
≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements
hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement
de secours
Étape 4 : Patients ayant maintenu une réponse après arrêt	32 (30,5)	(21,9 ; 40,2)	< 0,0001*	Oui
du traitement jusqu'au 12ème mois, en conservant
un taux de plaquettes ≥ 30 000/µl et ce, en
l'absence d'événements hémorragiques ou
d'utilisation d'un traitement de secours
Étape 5 : Patients ayant maintenu une réponse après arrêt	20 (19,0)	(12,0 ; 27,9)
du traitement entre le 12ème mois et le 24ème
mois, en conservant un taux de plaquettes
≥ 30 000/µl et ce, en l'absence d'événements
hémorragiques ou d'utilisation d'un traitement
de secours
N : nombre total de patients dans le groupe de traitement. Il s'agit du dénominateur pour le calcul des pourcentages (%).
n : nombre de patients dans la catégorie correspondante.
L'IC à 95 % pour la distribution de la fréquence a été calculé à l'aide de la méthode exacte de Clopper-Pearson. Le test de
Clopper-Pearson a été utilisé pour savoir si la proportion de répondeurs était > 15 %. L'IC et la valeur de p sont indiqués.
* Indique la signification statistique (unilatéral) au niveau 0,05.

Résultats de l'analyse de la réponse sous traitement en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI
Une analyse ad-hoc a été menée sur n=105 patients en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI pour évaluer la réponse à l'eltrombopag au sein de quatre catégories définies en fonction du délai écoulé depuis le diagnostic de la TI (TI nouvellement diagnostiquée <3 mois, TI persistante de 3 à <6 mois, TI persistante de 6 à ≤12 mois, et TI chronique >12 mois). 49 % des patients (n=51) avait une TI diagnostiquée <3 mois, 20 % (n=21) de 3 à <6 mois, 17 % (n=18) de 6 à ≤12 mois et 14 % (n=15) >12 mois.
Jusqu'à la date de clôture (22-oct-2021), les patients étaient exposés à l'eltrombopag pour une durée médiane (Q1-Q3) de 6,2 mois (2,3-12,0 mois). La médiane (Q1-Q3) du taux plaquettaire à l'état initial était de 16 000/µl (7 800-28 000/l).
La réponse sur le taux plaquettaire, définie comme un taux plaquettaire ≥50 000/l au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours, a été atteinte chez 84 % (IC à 95 %: 71 % à 93 %) des patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, chez 91 % (IC à 95 %: 70 % à 99 %) et 94 % (IC à 95 %: 73 % à 100 %) des patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et chez 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) des patients présentant une TI chronique.
Le taux de réponse complète, défini comme un taux plaquettaire ≥100 000/µl au moins une fois à la semaine 9 sans traitement de secours était de 75 % (IC à 95 %: 60 % à 86 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 76 % (IC à 95 %: 53 % à 92 %) et 72 % (IC à 95 %: 47 % à 90 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement) et de 87 % (IC à 95 %: 60 % à 98 %) chez les patients présentant une TI chronique.
Le taux de réponse durable, défini comme un taux plaquettaire ≥50 000/µl lors d'au moins 6 évaluations consécutives sur 8 sans traitement de secours au cours des 6 premiers mois de l'étude, était de 71 % (IC à 95 % : 56 % à 83 %) chez les patients présentant une TI nouvellement diagnostiquée, de 81 % (IC à 95 % : 58 % à 95 %) et 72 % (IC à 95 % : 47 % à 90,3 %) chez les patients présentant une TI persistante (TI diagnostiquée depuis 3 à <6 mois et 6 à ≤12 mois, respectivement), et de 80 % (IC à 95 % : 52 % à 96 %) chez les patients présentant une TI chronique.
Lors de l'évaluation avec l'échelle de saignement de l'OMS, la proportion de patients ayant une TI nouvellement diagnostiquée et persistante sans saignement à la semaine 4 était comprise entre 88 % et 95 % comparé à l‘état initial qui était comprise entre 37 % et 57 %.
Pour les patients présentant une TI chronique, elle était de 93 % comparée à 73 % à l'état initial.
La sécurité de l'eltrombopag était cohérente au sein de toutes les catégories de TI et en ligne avec le profil de sécurité connu.
Les études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en compte avant de démarrer le traitement.
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux études.
TRA115450 (PETIT2) :
Le critère principal d'évaluation était une réponse maintenue, définie comme étant la proportion de patients recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un taux plaquettaire
≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction des taux plaquettaires individuels.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40 %) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (3 %) (Odds Ratio: 18,0 [IC à 95 % : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d'âge (Tableau 7).
Tableau 7 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les patients pédiatriques ayant une TI chronique

	Eltrombopag n/N (%) [IC à 95 %]	Placebo n/N (%) [IC à 95 %]
Cohorte 1 (12 à 17 ans) Cohorte 2 (6 à 11 ans) Cohorte 3 (1 à 5 ans)	9/23 (39 %) [20 % ; 61 %] 11/26 (42 %) [23 % ; 63 %] 5/14 (36 %) [13 % ; 65 %]	1/10 (10 %) [0 % ; 45 %] 0/13 (0 %) [NA] 0/6 (0 %) [NA]

Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032).
À l'inclusion, 71 % des patients dans le groupe eltrombopag et 69 % dans le groupe placebo ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36 %). Par comparaison, à la Semaine 12, 55 % de patients sous placebo rapportaient un saignement.
Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l'inclusion seulement pendant la phase en ouvert de l'étude et 53 % (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d'arrêter (n=7) le traitement de la TI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement de secours.
TRA108062 (PETIT) :
Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des taux
plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les patients avaient été diagnostiqués d'une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl (n=67). Pendant la période randomisée de l'étude, les patients étaient randomisés par stratification dans
trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62 %) ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (32 %) (Odds Ratio: 4,3 [IC à 95 % : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).
La réponse maintenue a été observée chez 50 % des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.
Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique
L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose. Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu l'eltrombopag en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou ≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n=201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13 %) (voir Tableau 8). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus ≥800 000 UI/ml) et génotype
(2/3 versus 1/4/6)).
Tableau 8 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et
ENABLE 2

	Données poolées		ENABLE 1a		ENABLE 2b
Patients ayant obtenu un taux plaquettaire cible et ayant initié un traitement antiviral c	1 439/1 520 (95 %)		680/715 (95 %)		759/805 (94 %)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Nombre total de patients inclus dans la phase de traitement antiviral	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% de patients ayant obtenu une réponse virologique
RVS globale d	21	13	23	14	19	13
Génotype de l'ARN VHC
Génotype 2/3	35	25	35	24	34	25
Génotype 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Taux d'albuminef
≤35g/l	11	8
>35g/l	25	16
Score MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

a L'eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)
b L'eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)
c Le taux de plaquettes cible était 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral.
d Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo
e 64 % des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f Analyses post-hoc
Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % versus 60 %, p =<0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % vs 27 %). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Aplasie médullaire sévère
L'eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez 43 patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes
≤30 000/µl.
La majorité des patients, 33 (77 %), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire
primaire », définie comme n'ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les 10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces 10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50 % avaient reçu au moins trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d'une anémie de Fanconi, d'une infection ne répondant pas au traitement approprié, d'une taille de clone HPN neutrophile ≥50 %, ont été exclus de l'étude.
A l'inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d'hémoglobine était de 8,4 g/dl, le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 10⁹/l et le taux absolu de réticulocytes était de 24,3 x 10⁹/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions d'érythrocytes, et 91 % étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients (84 %) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l'un ou plusieurs des critères suivants : 1) l'augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins 8 semaines ; 2) augmentation du taux d'hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de transfusions d'érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) de 100 % ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles
(NAN) >0,5 x 10⁹/l.
Le taux de réponse hématologique était de 40 % (17/43 patients ; 95 % IC 25, 56), la majorité étant des réponses sur une seule lignée (13/17, 76 %) bien qu'à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après
16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n'avaient été observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et
5 ont diminué progressivement la dose d'eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue (suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, dont trois en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3^ème mois.
Pendant le traitement par eltrombopag 59 % (23/39) des patients sont devenus indépendants à la transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27 % (10/37) sont devenus indépendants à la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion, ont présenté une réduction de >80 % des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par rapport aux besoins à l'inclusion.
Les résultats préliminaires d'une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les
60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52 % des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées chez 45 % des patients.