Emtricitabine 200 mg + ténofovir disoproxil (fumarate) 245 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances, code ATC : J05AR03.

Mécanisme d'action

L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance

In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d'un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors d'un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

In vivo - traitement du VIH-1 : Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l'arrêt du médicament en cas de sortie d'étude précoce. Au cours des 144 semaines :

• la mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients) ;

• aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E ;

• une résistance génotypique à l'éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

In vivo - prophylaxie pré-exposition : Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (c'est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude.

Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.

Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de l'inclusion dans l'étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à l'emtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Données cliniques

Traitement de l'infection par le VIH-1 : Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l'emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l'éfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et d'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude.

Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine associée à de l'éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Données d'efficacité à 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines </td> <td colspan="2"> GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenz </td> <td> Lamivudine+ zidovudine+ éfavirenz </td> <td> Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenz\* </td> <td> Lamivudine+ Zidovudine+ éfavirenz </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 &lt; 400 copies/ml (TLOVR) </td> <td> 84 % (206/244) </td> <td> 73 % (177/243) </td> <td> 71 % (161/227) </td> <td> 58 % (133/229) </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> 0,002\*\* </td> <td colspan="2"> 0,004\*\* </td> </tr> <tr> <td> Différence (%) (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 11 % (4 % à 19 %) </td> <td colspan="2"> 13 % (4 % à 22 %) </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 &lt; 50 copies/ml (TLOVR) </td> <td> 80 % (194/244) </td> <td> 70 % (171/243) </td> <td> 64 % (146/227) </td> <td> 56 % (130/231) </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> 0,021\*\* </td> <td colspan="2"> 0,082\*\* </td> </tr> <tr> <td> Différence (%) (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 9 % (2 % à 17 %) </td> <td colspan="2"> 8 % (-1 % à 17 %) </td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude (cellules/mm3) </td> <td> +190 </td> <td> +158 </td> <td> +312 </td> <td> +271 </td> </tr> <tr> <td> p </td> <td colspan="2"> 0,002 </td> <td colspan="2"> 0,089 </td> </tr> <tr> <td> Différence (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 32 (9 à 55) </td> <td colspan="2"> 41 (4 à 79) </td> </tr> </tbody></table>

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144.

** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l'entrée dans l'étude TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)

: Test Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l'entrée dans l'étude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.

L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie pré-exposition : L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque d'acquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo (n = 1 248) </td> <td> Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil (n = 1 251) </td> </tr> <tr> <td> Âge (années), moyenne (ET) </td> <td> 27 (8,5) </td> <td> 27 (8,6) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Groupe ethnique, N (%) </td> </tr> <tr> <td> Noirs/Afro-américains </td> <td> 97 (8) </td> <td> 117 (9) </td> </tr> <tr> <td> Blancs </td> <td> 208 (17) </td> <td> 223 (18) </td> </tr> <tr> <td> Métis/Autres </td> <td> 878 (70) </td> <td> 849 (68) </td> </tr> <tr> <td> Asiatiques </td> <td> 65 (5) </td> <td> 62 (5) </td> </tr> <tr> <td> Hispaniques/Latino-américains, N (%) </td> <td> 906 (73) </td> <td> 900 (72) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Facteurs de risque sexuels lors de la sélection </td> </tr> <tr> <td> Nombre de partenaires au cours des 12 semaines précédentes, moyenne (ET) </td> <td> 18 (43) </td> <td> 18 (35) </td> </tr> <tr> <td> RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%) </td> <td> 753 (60) </td> <td> 732 (59) </td> </tr> <tr> <td> RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, N (%) </td> <td> 1009 (81) </td> <td> 992 (79) </td> </tr> <tr> <td> Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, N (%) </td> <td> 510 (41) </td> <td> 517 (41) </td> </tr> <tr> <td> Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N (%) </td> <td> 32 (3) </td> <td> 23 (2) </td> </tr> <tr> <td> Séroréactivité pour la syphilis, N (%) </td> <td> 162/1 239 (13) </td> <td> 164/1 240 (13) </td> </tr> <tr> <td> Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%) </td> <td> 430/1 243 (35) </td> <td> 458/1 241 (37) </td> </tr> <tr> <td> Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%) </td> <td> 22 (2) </td> <td> 23 (2) </td> </tr> </tbody></table>

RARNP = rapport anal réceptif non protégé

Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).

Tableau 6 : Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td>

Placebo

</td> <td> Association emtricitabine/ténofovir disoproxil </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Analyse ITTm </td> </tr> <tr> <td> Séroconversions/N </td> <td> 83/1 217 </td> <td> 48/1 224 </td> <td rowspan="2"> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Réduction du risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 42 % (18 % ; 60 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm </td> </tr> <tr> <td> Séroconversions/N </td> <td> 72/753 </td> <td> 34/732 </td> <td rowspan="2"> 0,0349 </td> </tr> <tr> <td> Réduction du risque relatif (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 52 % (28 % ; 68 %) </td> </tr> </tbody></table>

Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).

Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d'après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).

Tableau 7 : Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

<table> <tbody><tr> <td>

Cohorte

</td> <td> Médicament détecté </td> <td> Médicament non détecté </td> <td> Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95 %) </td> </tr> <tr> <td> Sujets positifs pour le VIH </td> <td> 4 (8 %) </td> <td> 44 (92 %) </td> <td> 94 % (78 % ; 99 %) </td> </tr> <tr> <td> Témoins appariés négatifs pour le VIH </td> <td> 63 (44 %) </td> <td> 81 (56 %) </td> <td> — </td> </tr> </tbody></table>

Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l'inclusion) à partir de la période de traitement en double aveugle et jusqu'à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.

L'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l'administration de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou d'un placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya et de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8 : Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo (n = 1 584) </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 1 584) </td> <td> Association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 1 579) </td> </tr> <tr> <td> Âge (années), médiane (Q1, Q3) </td> <td> 34 (28 ; 40) </td> <td> 33 (28 ; 39) </td> <td> 33 (28 ; 40) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Sexe, N (%) </td> </tr> <tr> <td> Hommes </td> <td> 963 (61) </td> <td> 986 (62) </td> <td> 1 013 (64) </td> </tr> <tr> <td> Femmes </td> <td> 621 (39) </td> <td> 598 (38) </td> <td> 566 (36) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3) </td> </tr> <tr> <td> Sujet marié à son/sa partenaire </td> <td> 1 552 (98) </td> <td> 1 543 (97) </td> <td> 1 540 (98) </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'années de vie commune </td> <td> 7,1 (3,0 ; 14,0) </td> <td> 7,0 (3,0 ; 13,5) </td> <td> 7,1 (3,0 ; 14,0) </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'années depuis la connaissance du statut discordant </td> <td> 0,4 (0,1 ; 2,0) </td> <td> 0,5 (0,1 ; 2,0) </td> <td> 0,4 (0,1 ; 2,0) </td> </tr> </tbody></table>

L'incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d'exposition à l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années d'exposition à l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les femmes. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière d'observance et comme démontré dans le tableau 10.

Tableau 9 : Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg </td> <td> Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil </td> </tr> <tr> <td> Séroconversions/N </td> <td> 52/1 578 </td> <td> 17/1 579 </td> <td> 13/1 576 </td> </tr> <tr> <td> Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95 %) </td> <td> 1,99 (1,49 ; 2,62) </td> <td> 0,65 (0,38 ; 1,05) </td> <td> 0,50 (0,27 ; 0,85) </td> </tr> <tr> <td> Réduction du risque relatif (IC à 95 %) </td> <td> — </td> <td> 67 % (44 % ; 81 %) </td> <td> 75 % (55 % ; 87 %) </td> </tr> </tbody></table>

Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d'après la séroconversion incidente (après l'inclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.

Tableau 10 : Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Quantification du médicament à l'étude </td> <td colspan="2"> Nombre d'échantillons avec ténofovir détecté/nombre total (%) </td> <td colspan="2"> Risque estimé pour la protection contre le VIH-1 : Détection versus Pas de détection du ténofovir </td> </tr> <tr> <td>

Cas

</td> <td>

Cohorte

</td> <td> Réduction du risque relatif (IC à 95 %) </td> <td>

Valeur de p

</td> </tr> <tr> <td> Groupe FTC/ténofovir disoproxil </td> <td> 3/12 (25 %) </td> <td> 375/465 (81 %) </td> <td> 90 % (56 % ; 98 %) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Groupe ténofovir disoproxil </td> <td> 6/17 (35 %) </td> <td> 363/437 (83 %) </td> <td> 86 % (67 % ; 95 %) </td> <td> &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Sous-étude sur l'observance </td> <td colspan="2"> Participants à la sous-étude sur l'observance </td> <td rowspan="2"> Réduction du risque relatif (IC à 95 %) </td> <td rowspan="2"> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> Ténofovir disoproxil 245 mg + association emtricitabine/ténofovir disoproxil </td> </tr> <tr> <td> Séroconversions/N </td> <td> 14/404 (3,5 %) </td> <td> 0/745 (0 %) </td> <td> 100 % (87 % ; 100 %) </td> <td> &lt; 0,001 </td> </tr> </tbody></table>

« Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Les participants à la sous-étude ont bénéficié d'un accompagnement en matière d'observance, par ex. des visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu'un accompagnement pour améliorer l'observance du traitement à l'étude.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Traitement de l'infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.

La sécurité et l'efficacité de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.

Études avec l'emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines (89 % ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).

Études avec le ténofovir disoproxil

Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.

Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).

Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observées chez les adultes au même degré d'observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et les effets osseux potentiels de l'utilisation à long terme de l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).