Enhertu 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Enhertu doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Sélection des patients
<i>Cancer du sein HER2-positif </i>
Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un cancer du sein doivent avoir un statut tumoral HER2-positif documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio ≥ 2 par hybridation <i>in situ </i>(HIS) ou hybridation <i>in situ </i>en fluorescence (FISH), déterminés en utilisant un dispositif médical de diagnostic <i>in vitro </i>(DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l'aide d'un autre test validé.
<i>Cancer du sein HER2-faible </i>
Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan doivent avoir un statut tumoral HER2-faible documenté, défini comme un score IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-, déterminés en utilisant un DIV portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l'aide d'un autre test validé (voir rubrique 5.1).
<i>CBNPC </i>
Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un CBNPC de stade avancé doivent être porteurs d'une mutation activatrice du gène HER2 (ERBB2), détectée en utilisant un dispositif médical de diagnostic <i>in vitro </i>(DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, le statut mutationnel d'HER2 doit être déterminé à l'aide d'un autre test validé.
<i>Cancer de l'estomac </i>
Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un cancer de l'estomac ou de la jonction œsogastrique doivent avoir un statut tumoral HER2-positif documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio ≥ 2 par hybridation <i>in situ </i>(HIS) ou hybridation <i>in situ </i>en fluorescence (FISH), déterminés en utilisant un dispositif médical de diagnostic <i>in vitro </i>(DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n'est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l'aide d'un autre test validé.
Posologie
<i>Cancer du sein </i>
La dose recommandée d'Enhertu est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>CBNPC </i>
La dose recommandée d'Enhertu est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
<i>Cancer de l'estomac </i>
La dose recommandée d'Enhertu est de 6,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
Le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.8). Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de réactions sévères à la perfusion.
Prémédication
Enhertu est émétisant (voir rubrique 4.8), ce qui comprend l'induction de nausées et/ou vomissements retardés. Avant l'administration de chaque dose d'Enhertu, les patients doivent recevoir une prémédication consistant en une association de deux ou trois médicaments (par exemple dexaméthasone avec un antagoniste des récepteurs 5-HT<sub>3 </sub>et/ou un antagoniste des récepteurs NK1, ainsi que d'autres médicaments s'ils sont indiqués) pour la prévention des nausées et vomissements chimio-induits.
Modifications posologiques
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par Enhertu, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement conformément aux recommandations présentées dans les tableaux 1 et 2.
La dose d'Enhertu ne doit pas être ré-augmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.
<b>Tableau 1 : Schéma de réduction de dose </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Schéma de réduction de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Cancer du sein et CBNPC</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Cancer de l'estomac</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale recommandée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,4 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,4 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,4 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,4 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième réduction de dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,2 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,4 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autre réduction de dose nécessaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement.</td> </tr> </table><b>Tableau 2 : Modifications posologiques en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Intensité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie <br/>interstitielle diffuse <br/>(PID)/pneumopathie <br/>inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">PID/pneumopathie inflammatoire <br/>asymptomatique (grade 1)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Enhertu <br/>jusqu'à la résolution au grade 0, puis : <br/>• En cas de résolution dans les <br/>28 jours ou moins suivant la date <br/>d'apparition, maintenir la dose. <br/>• En cas de résolution plus de <br/>28 jours après la date d'apparition, <br/>diminuer la dose d'un palier (voir <br/>tableau 1). <br/>• Envisager une corticothérapie dès <br/>qu'une PID/pneumopathie <br/>inflammatoire est suspectée (voir <br/>rubrique 4.4).</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Intensité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">PID/pneumopathie inflammatoire <br/>symptomatique (grade ≥ 2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le <br/>traitement par Enhertu. <br/>• Instaurer rapidement une <br/>corticothérapie dès qu'une <br/>PID/pneumopathie inflammatoire <br/>est suspectée (voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Neutropénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Grade 3 (0,5 à moins de <br/>1,0 × 10<sup>9</sup>/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>Enhertu jusqu'à la régression à un <br/>grade ≤ 2, puis maintenir la dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Grade 4 (moins de 0,5 × 10<sup>9</sup>/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>Enhertu jusqu'à la régression à un <br/>grade ≤ 2. <br/>• Diminuer la dose d'un palier (voir <br/>tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie fébrile</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Nombre absolu de neutrophiles <br/>inférieur à 1,0 × 10<sup>9</sup>/L et <br/>température > 38,3 °C ou <br/>température ≥ 38 °C persistant <br/>pendant plus d'une heure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>Enhertu jusqu'à la résolution. <br/>• Diminuer la dose d'un palier (voir <br/>tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1">Diminution de la <br/>fraction d'éjection <br/>ventriculaire gauche <br/>(FEVG)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">FEVG > 45 % et diminution <br/>absolue de 10 % à 20 % par <br/>rapport à la valeur initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Poursuivre le traitement par <br/>Enhertu.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">FEVG de <br/>40 % à 45 %</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">et diminution <br/>absolue < 10 % par <br/>rapport à la valeur <br/>initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Poursuivre le traitement par <br/>Enhertu. <br/>• Répéter la mesure de la FEVG dans <br/>les trois semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">et diminution <br/>absolue de 10 % à <br/>20 % par rapport à <br/>la valeur initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>Enhertu. <br/>• Répéter la mesure de la FEVG dans <br/>les trois semaines. <br/>• En l'absence de récupération de la <br/>FEVG dans les 10 % de la valeur <br/>initiale, arrêter définitivement le <br/>traitement par Enhertu. <br/>• En cas de récupération de la FEVG <br/>dans les 10 % de la valeur initiale, <br/>reprendre le traitement par Enhertu <br/>à la même dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">FEVG < 40 % ou diminution <br/>absolue > 20 % par rapport à la <br/>valeur initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par <br/>Enhertu. <br/>• Répéter la mesure de la FEVG dans <br/>les trois semaines. <br/>• En cas de confirmation de FEVG <br/>< 40 % ou de diminution absolue <br/>> 20 % par rapport à la valeur <br/>initiale, arrêter définitivement le <br/>traitement par Enhertu.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Insuffisance cardiaque congestive <br/>(ICC) symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le traitement <br/>par Enhertu.</td> </tr> </table>Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).
Oubli ou retard de dose
En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions. La perfusion doit être administrée à la dose et au débit tolérés par le patient lors de la perfusion la plus récente.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement de la posologie d'Enhertu n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ClCr ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min) (voir rubrique 5.2). La nécessité éventuelle d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale ne peut pas être déterminée car l'insuffisance rénale sévère était un critère de non-inclusion dans les études cliniques. Une incidence accrue de PID/pneumopathie inflammatoire de grades 1 et 2 entraînant une augmentation des arrêts du traitement a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée lors de l'inclusion traités par Enhertu 6,4 mg/kg, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être étroitement surveillés afin que les effets indésirables incluant PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), quelle que soit la valeur de l'aspartate aminotransférase (ASAT). La nécessité éventuelle d'un ajustement de la posologie chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN, quelle que soit la valeur de l'ASAT, ne peut pas être déterminée en raison de l'insuffisance de données ; par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie intraveineuse. Enhertu doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Pendant le traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitementGrossesse
surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Enhertu chez la femme enceinte. Cependant, le trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, des cas d'oligohydramnios se manifestant parfois par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et fœtale est prévisible en cas d'administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3).
L'administration d'Enhertu chez les femmes enceintes n'est pas recommandée et les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus avant qu'elles ne deviennent enceintes. Les patientes qui découvrent qu'elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par Enhertu ou dans les sept mois suivant la fin du traitement, une surveillance étroite est recommandée.
Allaitement
On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont secrétées dans le lait maternel et la possibilité d'absorption et d'effets indésirables graves chez le nourrisson n'est pas connue. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Enhertu ou pendant sept mois après la fin du traitement. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Enhertu en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie effectuées chez l'animal, Enhertu peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines. On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Enhertu chez la femme enceinte. Cependant, le trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, des cas d'oligohydramnios se manifestant parfois par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et fœtale est prévisible en cas d'administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3).
L'administration d'Enhertu chez les femmes enceintes n'est pas recommandée et les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus avant qu'elles ne deviennent enceintes. Les patientes qui découvrent qu'elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par Enhertu ou dans les sept mois suivant la fin du traitement, une surveillance étroite est recommandée.
Allaitement
On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont secrétées dans le lait maternel et la possibilité d'absorption et d'effets indésirables graves chez le nourrisson n'est pas connue. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Enhertu ou pendant sept mois après la fin du traitement. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Enhertu en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie effectuées chez l'animal, Enhertu peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines. On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs HER2 (anti-HER2) (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), Code ATC : L01FD04.
Mécanisme d'action
Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la même séquence d'acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcγRIIIa et à la fraction C1q du complément. L'anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre, l'anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2.
Efficacité clinique
Cancer du sein HER2-positif
DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant la fin de celui-ci.
Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. La SSP déterminée selon l'évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20,2 %), femmes (99,6 %), asiatiques (59,9 %), blancs (27,3 %), noirs ou afro-américains (3,6 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %), statut des récepteurs hormonaux (positif : 51,9 %), présence d'un envahissement viscéral (73,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l'inclusion (15,6 %) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48,3 %). Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9,5 %. Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61,1 %.
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Les données de SSP déterminée par RCIA issues de l'analyse principale (date de gel des données : 21 mai 2021) et les résultats en termes de SG, de TRO et de DR actualisés issus des données disponibles à la date de gel des données du 25 juillet 2022 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast03
IC = intervalle de confiance ; NA = non atteinte ; NE = non estimable.
† Présentée avec 6 décimales.
a Date de gel des données : 21 mai 2021.
b Date de gel des données pour une analyse intermédiaire de la SG prédéfinie : 25 juillet 2022.
c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d'efficacité de 0,013.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (date de gel des données :
25 juillet 2022)
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (date de gel des données : 25 juillet 2022)
Des résultats comparables en termes de SSP ont été observés dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab, du statut des récepteurs hormonaux et de la présence d'un envahissement viscéral.
DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine (T-DM1). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par IHC ou un statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (n = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. La SSP déterminée selon l'évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 22 à 88 ans), femmes (99,2 %), blancs (63,2 %), asiatiques (29,3 %), noirs ou afro-américains (2,8 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57,4 %) ou de 1 (42,4%), statut des récepteurs hormonaux positif (58,6 %), présence d'un envahissement viscéral (78,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l'inclusion (18,1 %) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4,9 %).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5 et les figures 3 et 4.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast02
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
† Présentée avec 6 décimales.
a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d'efficacité de 0,004.
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclues de l'étude. Les patientes incluses présentaient au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante (RCI). Le critère d'efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient : âge médian de 55 ans (plage : 28 à 96 ans), 65 ans et plus (23,9 %), femmes (100 %), blanches (54,9 %), asiatiques (38,0 %), noires ou afro-américaines (2,2 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %), statut des récepteurs hormonaux (positif : 52,7 %), présence d'un envahissement viscéral (91,8 %), métastases cérébrales préalablement traitées et stables (13,0 %), nombre médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique : 5 (plage : 2 à 17), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %, ≥ 5 cm : 50,0 %).
Une analyse préliminaire (durée médiane de suivi de 11,1 mois [plage : 0,7 à 19,9 mois]) a montré un taux de réponse objective confirmée de 60,9 % (IC à 95 % : 53,4 ; 68,0), 6,0 % de patientes ayant obtenu une réponse complète et 54,9 % une réponse partielle ; 36,4 % des patientes présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n'étaient pas évaluables. La durée médiane de réponse à cette date était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8 ; 16,9), avec une durée de réponse ≥ 6 mois chez 81,3 % des patientes ayant obtenu une réponse (IC à 95 % : 71,9 ; 87,8). Les résultats d'efficacité issues d'une analyse actualisée au moment du gel des données avec une durée médiane de suivi de 20,5 mois (plage : 0,7 à 31,4 mois) sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)
IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
IC = intervalle de confiance.
IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
* Les réponses confirmées (par revue centralisée indépendante en aveugle) étaient définies comme une RC ou RP enregistrée, confirmée par de nouveaux examens d'imagerie réalisés au moins 4 semaines après la visite au cours de laquelle la réponse avait été observée pour la première fois.
† Sur les 184 patientes, 35,9 % présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n'étaient pas évaluables.
‡ Inclut 73 patientes dont les données ont été censurées.
§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.
NA = non atteinte.
Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
Cancer du sein HER2-faible
DESTINY-Breast04 (NCT03734029)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes : 494 patients avec statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec statut négatif (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score IHC 1+ (défini par un marquage membranaire partiel faible dans plus de 10 % des cellules tumorales) ou IHC 2+/HIS-, déterminé par
un laboratoire central à l'aide du test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5). Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Conformément aux critères d'inclusion, les patients ayant le statut RH+ devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie au moment de la randomisation. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (N = 184, éribuline 51,1 %, capécitabine 20,1 %, gemcitabine 10,3 %, nab-paclitaxel 10,3 % ou paclitaxel 8,2 %). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par IHC sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures en situation métastatique (1 ou 2) et du statut des RH/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec statut RH+, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec statut RH+ ou RH- randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec statut RH+ et la SG dans la population totale. Le TRO, la DR et les scores de l'échelle d'auto-évaluation par les patients (PRO - patient-reported outcomes) étaient des critères d'évaluation secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 81 ans), 23,5 % étaient âgés de 65 ans et plus, 99,6 % étaient des femmes et 0,4 % étaient des hommes, 47,9 % étaient blancs, 40,0 % étaient asiatiques et 1,8 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54,8 %) ou 1 (45,2 %) lors de l'inclusion, 56,7 % avaient un score IHC 1+, 42,4 % un score IHC 2+/HIS-, 88,7 % avaient le statut RH+ et 11,3 % le statut RH-, 69,8 % présentaient des métastases hépatiques, 32,9 % des métastases pulmonaires et 5,7 % des métastases cérébrales. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement antérieur par anthracycline était de 46,3 % en situation (néo)adjuvante et de 19,4 % en situation de maladie localement avancée et/ou métastatique. En situation métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de trois lignes de traitement systémique antérieures (plage : 1 à 9), 57,6 % des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40,9 % des patients en ayant reçu deux et 3,9 % des patients présentaient une progression rapide de la maladie (progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant le statut RH+, le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage : 0 à 9) et 70 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7 et les figures 5 et 6.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast04
IC = intervalle de confiance.
* Sur la base des données issues des cahiers d'observation électroniques pour la cohorte RH+ : N = 333 dans le bras Enhertu et N = 166 dans le bras chimiothérapie.
Un bénéfice homogène en termes de SG et de SSP a été observé dans les sous-groupes prédéfinis en fonction du statut des RH, du traitement antérieur ou non par un inhibiteur de CDK4/6, du nombre de chimiothérapies antérieures et du statut IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-. Dans le sous-groupe RH-, la SG médiane était de 18,2 mois (IC à 95 % : 13,6 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 8,3 mois (IC à 95 % : 5,6 ; 20,6) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,95). La SSP médiane était de
8,5 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 11,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 2,9 mois (IC à 95 % : 1,4 ; 5,1) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,89).
Dans une analyse descriptive actualisée avec une durée médiane de suivi de 32 mois, les améliorations de la SG concordaient avec les résultats de l'analyse principale. Le hazard ratio dans la population
totale était de 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86), avec une SG médiane de 22,9 mois (IC à 95 % : 21,2 ; 24,5) dans le bras recevant Enhertu contre 16,8 mois (IC à 95 % : 14,1 ; 19,5) dans le bras recevant la chimiothérapie. La courbe de Kaplan-Meier de la SG selon l'analyse actualisée est présentée dans la figure 5.
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale) (analyse actualisée)
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (population totale)
CBNPC
DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Lung02, une étude de phase II randomisée visant à évaluer deux doses en double aveugle (patients et investigateurs). L'étude a été menée chez des patients adultes présentant un CBNPC métastatique avec mutation d'HER2 qui avaient reçu au moins une ligne de traitement comportant une chimiothérapie à base de platine. La présence d'une mutation activatrice d'HER2 (ERBB2) était déterminée prospectivement dans les échantillons de tissu tumoral par le laboratoire local à l'aide d'une méthode validée telle que séquençage à haut débit, test PCR (réaction en chaîne par polymérase) ou spectrométrie de masse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 (programmed cell death receptor-1) et/ou de PD-L1 (programmed cell death ligand 1) (oui versus non). Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le TRO confirmée, déterminée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Le critère d'efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 102 patients inclus dans le bras recevant la dose de 5,4 mg/kg étaient : âge médian de 59,4 ans (plage : 31 à 84 ans), femmes (63,7 %), asiatiques (63,7 %), blancs (22,5 %) ou autre groupe ethnique (13,7 %), indice de performance ECOG de 0 (28,4 %) ou de 1 (71,6 %), présence d'une mutation dans le domaine kinase d'ERBB2 (97,1 %), présence d'une mutation dans le domaine extracellulaire (2,9 %), présence d'une mutation d'HER2 dans l'exon 19 ou l'exon 20 (96,1 %), présence de métastases cérébrales stables (34,3 %), anciens fumeurs (46,1 %), fumeurs actuels (0 %), antécédents de résection pulmonaire (21,6%). Pour la maladie métastatique, 32,4 % avaient reçu plus de deux lignes de traitement systémique antérieures, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 73,5 % un inhibiteur de PD-1/PD-L1 et 50,0 % un traitement antérieur consistant en une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-1/PD-L1 en association.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 8. La durée médiane de suivi était de 11,5 mois (date de gel des données : 23 décembre 2022).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Lung02
* IC à 95 % calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
† IC à 95 % calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
Cancer de l'estomac
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras menée en Europe et aux États-Unis. Dans l'étude ont été inclus des patients présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La DR et la SG étaient des critères d'évaluation secondaires.
Chez les 79 patients inclus dans l'étude DESTINY-Gastric02, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient : l'âge médian était de 61 ans (plage : 20 à 78 ans), 72 % étaient des hommes, 87 % des patients étaient blancs, 5,0 % étaient asiatiques et 1,0 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37 %) ou 1 (63 %), 34 % présentaient un adénocarcinome de l'estomac et 66 % un adénocarcinome de la JOG, 86 % avaient un score IHC 3+ et 13 % un score IHC 2+/HIS+ et 63 % présentaient des métastases hépatiques.
Les résultats d'efficacité en termes de TRO, de DR et de SG sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Gastric02 (population complète d'analyse, FAS*)
NE = non estimable.
* Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu.
† Évaluée par revue centralisée indépendante.
‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.
¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric01, une étude de phase II multicentrique en ouvert, randomisée, menée au Japon et en Corée du Sud. Dans cette étude supportive ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitement antérieures, comprenant le trastuzumab, une fluoropyrimidine et un sel de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu (N = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin : irinotécan (N = 55) ou paclitaxel (N = 7). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un
score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l'étude. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) non confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère secondaire. La survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR) et le taux de réponse objective confirmée étaient des critères d'évaluation secondaires supplémentaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 188 patients, l'âge médian était de 66 ans (plage : 28 à 82 ans), 76 % étaient des hommes, 100 % étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49 %) ou 1 (51 %), 87 % présentaient un adénocarcinome de l'estomac et 13 % un adénocarcinome de la JOG, 76 % avaient un score IHC 3+ et 23 % un score IHC 2+/HIS+, 54 % présentaient des métastases hépatiques et 29 % des métastases pulmonaires ; la somme des diamètres des lésions cibles était < 5 cm chez 47 % des patients, ≥ 5 et < 10 cm chez 30 % et ≥ 10 cm chez 17 % ; 55 % des patients avaient reçu préalablement deux lignes de traitement et 45 % avaient reçu trois lignes de traitement ou plus pour la maladie localement avancée ou métastatique.
Les résultats d'efficacité (date de gel des données : 3 juin 2020) pour Enhertu (n = 126) versus chimiothérapie choisie par le médecin (n = 62) étaient un taux de réponse globale confirmée de 39,7 % (IC à 95 % : 31,1 ; 48,8) versus 11,3 % (IC à 95 % : 4,7 ; 21,9). Le taux de réponse complète était de 7,9 % versus 0 % et le taux de réponse partielle de 31,7 % versus 11,3 %. Les autres résultats d'efficacité pour Enhertu versus chimiothérapie choisie par le médecin étaient une DR médiane de 12,5 mois (IC à 95 % : 5,6 ; NE) versus 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 ; 4,9). La SSP médiane était de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,9) versus 3,5 mois (IC à 95 % : 2,0 ; 4,3 ; hazard ratio = 0,47 [IC à 95 % : 0,31 ; 0,71]). Une analyse de la SG, prédéfinie au moment où 133 décès auraient été observés, a montré un bénéfice en termes de survie dans le groupe traité par Enhertu par rapport au groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin (hazard ratio = 0,60). La SG médiane était de
12,5 mois (IC à 95 % : 10,3 ; 15,2) dans le groupe traité par Enhertu et de 8,9 mois (IC à 95 % : 6,4 ; 10,4) dans le groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein, de CBNPC et de cancer de l'estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action
Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la même séquence d'acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcγRIIIa et à la fraction C1q du complément. L'anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre, l'anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2.
Efficacité clinique
Cancer du sein HER2-positif
DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant la fin de celui-ci.
Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. La SSP déterminée selon l'évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20,2 %), femmes (99,6 %), asiatiques (59,9 %), blancs (27,3 %), noirs ou afro-américains (3,6 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %), statut des récepteurs hormonaux (positif : 51,9 %), présence d'un envahissement viscéral (73,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l'inclusion (15,6 %) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48,3 %). Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9,5 %. Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61,1 %.
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Les données de SSP déterminée par RCIA issues de l'analyse principale (date de gel des données : 21 mai 2021) et les résultats en termes de SG, de TRO et de DR actualisés issus des données disponibles à la date de gel des données du 25 juillet 2022 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast03
| Critère d'efficacité | Enhertu N = 261 |
Trastuzumab emtansine N = 263 |
| Survie sans progression (SSP) déterminée par RCIAa | ||
| Nombre d'événements (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | NA (18,5 ; NE) | 6,8 (5,6 ; 8,2) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,28 (0,22 ; 0,37) | |
| Valeur p | p < 0,000001† | |
| Survie globale (SG)b | ||
| Nombre d'événements (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | NA (40,5 ; NE) | NA (34,0 ; NE) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,64 (0,47 ; 0,87) | |
| Valeur pc | p = 0,0037 | |
| SSP déterminée par RCIA (données actualisées)b | ||
| Nombre d'événements (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 28,8 (22,4 ; 37,9) | 6,8 (5,6 ; 8,2) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,33 (0,26 ; 0,43) | |
| Taux de réponse objective (TRO) confirmée déterminé par RCIAb | ||
| n (%) | 205 (78,5) | 92 (35,0) |
| IC à 95 % | (73,1 ; 83,4) | (29,2 ; 41,1) |
| Réponse complète, n (%) | 55 (21,1) | 25 (9,5) |
| Réponse partielle, n (%) | 150 (57,5) | 67 (25,5) |
| Durée de la réponse déterminée par RCIAb | ||
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 36,6 (22,4 ; NE) | 23,8 (12,6 ; 34,7) |
IC = intervalle de confiance ; NA = non atteinte ; NE = non estimable.
† Présentée avec 6 décimales.
a Date de gel des données : 21 mai 2021.
b Date de gel des données pour une analyse intermédiaire de la SG prédéfinie : 25 juillet 2022.
c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d'efficacité de 0,013.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (date de gel des données :
25 juillet 2022)
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (date de gel des données : 25 juillet 2022)
Des résultats comparables en termes de SSP ont été observés dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab, du statut des récepteurs hormonaux et de la présence d'un envahissement viscéral.
DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine (T-DM1). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par IHC ou un statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (n = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. La SSP déterminée selon l'évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 22 à 88 ans), femmes (99,2 %), blancs (63,2 %), asiatiques (29,3 %), noirs ou afro-américains (2,8 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57,4 %) ou de 1 (42,4%), statut des récepteurs hormonaux positif (58,6 %), présence d'un envahissement viscéral (78,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l'inclusion (18,1 %) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4,9 %).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5 et les figures 3 et 4.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast02
| Critère d'efficacité | Enhertu N = 406 |
Traitement choisi par le médecin N = 202 |
| SSP déterminée par RCIA | ||
| Nombre d'événements (%) | 200 (49,3) | 125 (61,9) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 17,8 (14,3 ; 20,8) | 6,9 (5,5 ; 8,4) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,36 (0,28 ; 0,45) | |
| Valeur p | p < 0,000001† | |
| Survie globale (SG) | ||
| Nombre d'événements (%) | 143 (35,2) | 86 (42,6) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 39,2 (32,7 ; NE) | 26,5 (21,0 ; NE) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,66 (0,50 ; 0,86) | |
| Valeur pa | p = 0,0021 | |
| SSP déterminée selon l'évaluation par les investigateurs | ||
| Nombre d'événements (%) | 206 (50,7) | 152 (75,2) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 16,7 (14,3 ; 19,6) | 5,5 (4,4 ; 7,0) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) | 0,28 (0,23 ; 0,35) | |
| Taux de réponse objective (TRO) confirmée déterminé par RCIA | ||
| n (%) | 283 (69,7) | 59 (29,2) |
| IC à 95 % | (65,0 ; 74,1) | (23,0 ; 36,0) |
| Réponse complète, n (%) | 57 (14,0) | 10 (5,0) |
| Réponse partielle, n (%) | 226 (55,7) | 49 (24,3) |
| Durée de la réponse déterminée par RCIA | ||
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 19,6 (15,9 ; NE) | 8,3 (5,8 ; 9,5) |
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
† Présentée avec 6 décimales.
a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d'efficacité de 0,004.
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclues de l'étude. Les patientes incluses présentaient au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante (RCI). Le critère d'efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient : âge médian de 55 ans (plage : 28 à 96 ans), 65 ans et plus (23,9 %), femmes (100 %), blanches (54,9 %), asiatiques (38,0 %), noires ou afro-américaines (2,2 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %), statut des récepteurs hormonaux (positif : 52,7 %), présence d'un envahissement viscéral (91,8 %), métastases cérébrales préalablement traitées et stables (13,0 %), nombre médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique : 5 (plage : 2 à 17), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %, ≥ 5 cm : 50,0 %).
Une analyse préliminaire (durée médiane de suivi de 11,1 mois [plage : 0,7 à 19,9 mois]) a montré un taux de réponse objective confirmée de 60,9 % (IC à 95 % : 53,4 ; 68,0), 6,0 % de patientes ayant obtenu une réponse complète et 54,9 % une réponse partielle ; 36,4 % des patientes présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n'étaient pas évaluables. La durée médiane de réponse à cette date était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8 ; 16,9), avec une durée de réponse ≥ 6 mois chez 81,3 % des patientes ayant obtenu une réponse (IC à 95 % : 71,9 ; 87,8). Les résultats d'efficacité issues d'une analyse actualisée au moment du gel des données avec une durée médiane de suivi de 20,5 mois (plage : 0,7 à 31,4 mois) sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)
| DESTINY-Breast01 N = 184 |
|
| Taux de réponse objective confirmée (IC à 95 %)*† |
61,4 % (54,0 ; 68,5) |
| Réponse complète (RC) | 6,5 % |
| Réponse partielle (RP) | 54,9 % |
| Durée de la réponse‡ | |
| Médiane, mois (IC à 95 %) | 20,8 (15,0 ; NA) |
| % de patientes avec durée de la réponse ≥ 6 mois (IC à 95 %)§ |
81,5 % (72,2 ; 88,0) |
IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
IC = intervalle de confiance.
IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
* Les réponses confirmées (par revue centralisée indépendante en aveugle) étaient définies comme une RC ou RP enregistrée, confirmée par de nouveaux examens d'imagerie réalisés au moins 4 semaines après la visite au cours de laquelle la réponse avait été observée pour la première fois.
† Sur les 184 patientes, 35,9 % présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n'étaient pas évaluables.
‡ Inclut 73 patientes dont les données ont été censurées.
§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.
NA = non atteinte.
Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
Cancer du sein HER2-faible
DESTINY-Breast04 (NCT03734029)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes : 494 patients avec statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec statut négatif (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score IHC 1+ (défini par un marquage membranaire partiel faible dans plus de 10 % des cellules tumorales) ou IHC 2+/HIS-, déterminé par
un laboratoire central à l'aide du test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5). Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Conformément aux critères d'inclusion, les patients ayant le statut RH+ devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie au moment de la randomisation. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (N = 184, éribuline 51,1 %, capécitabine 20,1 %, gemcitabine 10,3 %, nab-paclitaxel 10,3 % ou paclitaxel 8,2 %). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par IHC sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures en situation métastatique (1 ou 2) et du statut des RH/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec statut RH+, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec statut RH+ ou RH- randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec statut RH+ et la SG dans la population totale. Le TRO, la DR et les scores de l'échelle d'auto-évaluation par les patients (PRO - patient-reported outcomes) étaient des critères d'évaluation secondaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 81 ans), 23,5 % étaient âgés de 65 ans et plus, 99,6 % étaient des femmes et 0,4 % étaient des hommes, 47,9 % étaient blancs, 40,0 % étaient asiatiques et 1,8 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54,8 %) ou 1 (45,2 %) lors de l'inclusion, 56,7 % avaient un score IHC 1+, 42,4 % un score IHC 2+/HIS-, 88,7 % avaient le statut RH+ et 11,3 % le statut RH-, 69,8 % présentaient des métastases hépatiques, 32,9 % des métastases pulmonaires et 5,7 % des métastases cérébrales. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement antérieur par anthracycline était de 46,3 % en situation (néo)adjuvante et de 19,4 % en situation de maladie localement avancée et/ou métastatique. En situation métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de trois lignes de traitement systémique antérieures (plage : 1 à 9), 57,6 % des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40,9 % des patients en ayant reçu deux et 3,9 % des patients présentaient une progression rapide de la maladie (progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant le statut RH+, le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage : 0 à 9) et 70 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7 et les figures 5 et 6.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast04
| Critère d'efficacité |
Cohorte RH+ | Population totale (cohortes RH+ et RH-) |
||
| Enhertu (N = 331) |
Chimiothérapie (N = 163) |
Enhertu (N = 373) |
Chimiothérapie (N = 184) |
|
| Survie globale | ||||
| Nombre d'événements (%) |
126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) |
23,9 (20,8 ; 24,8) | 17,5 (15,2 ; 22,4) | 23,4 (20,0 ; 24,8) | 16,8 (14,5 ; 20,0) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) |
0,64 (0,48 ; 0,86) | 0,64 (0,49 ; 0,84) | ||
| Valeur p | 0,0028 | 0,001 | ||
| Survie sans progression déterminée par RCIA | ||||
| Nombre d'événements (%) |
211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) |
| Médiane, mois (IC à 95 %) |
10,1 (9,5 ; 11,5) | 5,4 (4,4 ; 7,1) | 9,9 (9,0 ; 11,3) | 5,1 (4,2 ; 6,8) |
| Hazard ratio (IC à 95 %) |
0,51 (0,40 ; 0,64) | 0,50 (0,40 ; 0,63) | ||
| Valeur p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Taux de réponse objective (TRO) confirmée déterminé par RCIA* | ||||
| n (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) |
| IC à 95 % | 47,0 ; 58,0 | 11,0 ; 22,8 | 47,1 ; 57,4 | 11,3 ; 22,5 |
| Réponse complète, n (%) |
12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) |
| Réponse partielle, n (%) |
164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2) |
| Durée de la réponse déterminée par RCIA* | ||||
| Médiane, mois (IC à 95 %) |
10,7 (8,5 ; 13,7) | 6,8 (6,5 ; 9,9) | 10,7 (8,5 ; 13,2) | 6,8 (6,0 ; 9,9) |
IC = intervalle de confiance.
* Sur la base des données issues des cahiers d'observation électroniques pour la cohorte RH+ : N = 333 dans le bras Enhertu et N = 166 dans le bras chimiothérapie.
Un bénéfice homogène en termes de SG et de SSP a été observé dans les sous-groupes prédéfinis en fonction du statut des RH, du traitement antérieur ou non par un inhibiteur de CDK4/6, du nombre de chimiothérapies antérieures et du statut IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-. Dans le sous-groupe RH-, la SG médiane était de 18,2 mois (IC à 95 % : 13,6 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 8,3 mois (IC à 95 % : 5,6 ; 20,6) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,95). La SSP médiane était de
8,5 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 11,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 2,9 mois (IC à 95 % : 1,4 ; 5,1) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,89).
Dans une analyse descriptive actualisée avec une durée médiane de suivi de 32 mois, les améliorations de la SG concordaient avec les résultats de l'analyse principale. Le hazard ratio dans la population
totale était de 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86), avec une SG médiane de 22,9 mois (IC à 95 % : 21,2 ; 24,5) dans le bras recevant Enhertu contre 16,8 mois (IC à 95 % : 14,1 ; 19,5) dans le bras recevant la chimiothérapie. La courbe de Kaplan-Meier de la SG selon l'analyse actualisée est présentée dans la figure 5.
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale) (analyse actualisée)
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (population totale)
CBNPC
DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Lung02, une étude de phase II randomisée visant à évaluer deux doses en double aveugle (patients et investigateurs). L'étude a été menée chez des patients adultes présentant un CBNPC métastatique avec mutation d'HER2 qui avaient reçu au moins une ligne de traitement comportant une chimiothérapie à base de platine. La présence d'une mutation activatrice d'HER2 (ERBB2) était déterminée prospectivement dans les échantillons de tissu tumoral par le laboratoire local à l'aide d'une méthode validée telle que séquençage à haut débit, test PCR (réaction en chaîne par polymérase) ou spectrométrie de masse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 (programmed cell death receptor-1) et/ou de PD-L1 (programmed cell death ligand 1) (oui versus non). Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le TRO confirmée, déterminée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Le critère d'efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 102 patients inclus dans le bras recevant la dose de 5,4 mg/kg étaient : âge médian de 59,4 ans (plage : 31 à 84 ans), femmes (63,7 %), asiatiques (63,7 %), blancs (22,5 %) ou autre groupe ethnique (13,7 %), indice de performance ECOG de 0 (28,4 %) ou de 1 (71,6 %), présence d'une mutation dans le domaine kinase d'ERBB2 (97,1 %), présence d'une mutation dans le domaine extracellulaire (2,9 %), présence d'une mutation d'HER2 dans l'exon 19 ou l'exon 20 (96,1 %), présence de métastases cérébrales stables (34,3 %), anciens fumeurs (46,1 %), fumeurs actuels (0 %), antécédents de résection pulmonaire (21,6%). Pour la maladie métastatique, 32,4 % avaient reçu plus de deux lignes de traitement systémique antérieures, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 73,5 % un inhibiteur de PD-1/PD-L1 et 50,0 % un traitement antérieur consistant en une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-1/PD-L1 en association.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 8. La durée médiane de suivi était de 11,5 mois (date de gel des données : 23 décembre 2022).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Lung02
| Critère d'efficacité | DESTINY-Lung02 5,4 mg/kg N = 102 |
| Taux de réponse objective (TRO) confirmée déterminé par RCIA | |
| n (%) | 50 (49,0) |
| (IC à 95 %)* | (39,0 ; 59,1) |
| Réponse complète (RC), n (%) | 1 (1,0) |
| Réponse partielle (RP), n (%) | 49 (48,0) |
| Durée de la réponse | |
| Médiane, mois (IC à 95 %)† | 16,8 (6,4 ; NE) |
* IC à 95 % calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
† IC à 95 % calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
Cancer de l'estomac
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras menée en Europe et aux États-Unis. Dans l'étude ont été inclus des patients présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La DR et la SG étaient des critères d'évaluation secondaires.
Chez les 79 patients inclus dans l'étude DESTINY-Gastric02, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient : l'âge médian était de 61 ans (plage : 20 à 78 ans), 72 % étaient des hommes, 87 % des patients étaient blancs, 5,0 % étaient asiatiques et 1,0 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37 %) ou 1 (63 %), 34 % présentaient un adénocarcinome de l'estomac et 66 % un adénocarcinome de la JOG, 86 % avaient un score IHC 3+ et 13 % un score IHC 2+/HIS+ et 63 % présentaient des métastases hépatiques.
Les résultats d'efficacité en termes de TRO, de DR et de SG sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Gastric02 (population complète d'analyse, FAS*)
| Critère d'efficacité | DESTINY-Gastric02 N = 79 |
| Date de gel des données : 8 novembre 2021 | |
| Taux de réponse objective (TRO) confirmée† % (IC à 95 %)‡ |
41,8 (30,8 ; 53,4) |
| Réponse complète, n (%) | 4 (5,1) |
| Réponse partielle, n (%) | 29 (36,7) |
| Durée de la réponse Médiane§, mois (IC à 95 %)¶ |
8,1 (5,9 ; NE) |
NE = non estimable.
* Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu.
† Évaluée par revue centralisée indépendante.
‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.
¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.
DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Gastric01, une étude de phase II multicentrique en ouvert, randomisée, menée au Japon et en Corée du Sud. Dans cette étude supportive ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitement antérieures, comprenant le trastuzumab, une fluoropyrimidine et un sel de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu (N = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin : irinotécan (N = 55) ou paclitaxel (N = 7). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un
score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l'étude. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) non confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère secondaire. La survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR) et le taux de réponse objective confirmée étaient des critères d'évaluation secondaires supplémentaires.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 188 patients, l'âge médian était de 66 ans (plage : 28 à 82 ans), 76 % étaient des hommes, 100 % étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49 %) ou 1 (51 %), 87 % présentaient un adénocarcinome de l'estomac et 13 % un adénocarcinome de la JOG, 76 % avaient un score IHC 3+ et 23 % un score IHC 2+/HIS+, 54 % présentaient des métastases hépatiques et 29 % des métastases pulmonaires ; la somme des diamètres des lésions cibles était < 5 cm chez 47 % des patients, ≥ 5 et < 10 cm chez 30 % et ≥ 10 cm chez 17 % ; 55 % des patients avaient reçu préalablement deux lignes de traitement et 45 % avaient reçu trois lignes de traitement ou plus pour la maladie localement avancée ou métastatique.
Les résultats d'efficacité (date de gel des données : 3 juin 2020) pour Enhertu (n = 126) versus chimiothérapie choisie par le médecin (n = 62) étaient un taux de réponse globale confirmée de 39,7 % (IC à 95 % : 31,1 ; 48,8) versus 11,3 % (IC à 95 % : 4,7 ; 21,9). Le taux de réponse complète était de 7,9 % versus 0 % et le taux de réponse partielle de 31,7 % versus 11,3 %. Les autres résultats d'efficacité pour Enhertu versus chimiothérapie choisie par le médecin étaient une DR médiane de 12,5 mois (IC à 95 % : 5,6 ; NE) versus 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 ; 4,9). La SSP médiane était de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,9) versus 3,5 mois (IC à 95 % : 2,0 ; 4,3 ; hazard ratio = 0,47 [IC à 95 % : 0,31 ; 0,71]). Une analyse de la SG, prédéfinie au moment où 133 décès auraient été observés, a montré un bénéfice en termes de survie dans le groupe traité par Enhertu par rapport au groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin (hazard ratio = 0,60). La SG médiane était de
12,5 mois (IC à 95 % : 10,3 ; 15,2) dans le groupe traité par Enhertu et de 8,9 mois (IC à 95 % : 6,4 ; 10,4) dans le groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de cancer du sein, de CBNPC et de cancer de l'estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
alopécie
alvéolite
anémie
aphte
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation des transaminases
cervicalgie
constipation
contracture musculaire
céphalée
céphalée d'origine sinusienne
diarrhée
diminution de l'appétit
diminution de l'hématocrite
diminution de l'hémoglobine
diminution de la FEVG
diminution de la fraction d'éjection
diminution de la kaliémie
diminution du nombre d'hématie
diminution du nombre de lymphocytes
diminution du nombre de neutrophiles
diminution du nombre de plaquette
diminution du nombre des leucocytes
dorsalgie
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
douleur aux extrémités
douleur gastrointestinale
douleur musculosquelettique
douleur musculosquelettique thoracique
douleur osseuse
dysfonction ventriculaire gauche
dyspepsie
dyspnée
fatigue
fibrose pulmonaire
fonction hépatique anormale
grippe
gêne abdominale
gêne dans un membre
hypokaliémie
infection des voies aériennes supérieures
infiltration pulmonaire
insuffisance cardiaque
insuffisance cardiaque congestive
insuffisance respiratoire
insuffisance respiratoire aiguë
leucopénie
lymphangite
lymphopénie
léthargie
malaise
masse pulmonaire
migraine
myalgie
nausée
neutropénie
perte de poids
pharyngite
pneumonie organisée
pneumopathie inflammatoire
pneumopathie interstitielle diffuse
rhinite
rhinopharyngite
sensation vertigineuse
sinusite
stomatite
syndrome grippal
test hépatique anormal
thrombopénie
toux
ulcération buccale
vomissement
vésicule de la muqueuse buccale
épistaxis
érosion de la muqueuse buccale
éruption buccale
état fébrile
Source : ANSM
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Source : BDPM
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