Entécavir 1 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques, code ATC : J05AF10.

Mécanisme d'action

L'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en sa forme triphosphate active, dotée d'une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir triphosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. La constante d'inhibition (Ki) de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de KI de 18 à 40 μM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules de la lignée HepG2 (KI > 160 μM).

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (concentration efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules humaines de lignée HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur médiane de la CE50 de l'entécavir contre le VHB résistant à la lamivudine (rtL180M et rtM204V) était de 0,026 μM (intervalle : 0,010-0,059 μM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont conservé une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entécavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH-1 utilisant une variété de cellules et certaines conditions de culture a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 μM ; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entécavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de fortes concentrations d'entécavir. Les variants du VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de sensibilité à l'entécavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais d'associations anti-VHB sur cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTI ou de l'emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M de la transcriptase inverse ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés associés à une résistance à l'entécavir en rtT184, rtS202 ou rtM250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir dans les cultures cellulaires. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202C, G ou I ; et/ou rtM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C confèrent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. Les mutations de résistance à l'entécavir isolées au niveau des codons rtT184, rtS202, et rtM250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entécavir, et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons de patients séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison de l'inhibiteur à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Efficacité et sécurité clinique

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés contre comparateur actif chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite B chronique avec maladie hépatique compensée et mise en évidence d'une réplication virale.

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée) pour tous les critères d'efficacité. Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une meilleure amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. À l'inclusion, un taux d'ALAT ≥ 2 fois la LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à de meilleurs taux de réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml) chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="4"> Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> AgHBe positifs (étude 022) </td> <td colspan="2"> AgHBe négatifs (étude 027) </td> </tr> <tr> <td> ETV 0,5 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> <td> ETV 0,5 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 314 </td> <td> 314 </td> <td> 296 </td> <td> 287 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration histologique </td> <td> 72 %\* </td> <td> 62 % </td> <td> 70 %\* </td> <td> 61 % </td> </tr> <tr> <td> Diminution du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 39 % </td> <td> 35 % </td> <td> 36 % </td> <td> 38 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 8 % </td> <td> 10 % </td> <td> 12 % </td> <td> 15 % </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 354 </td> <td> 355 </td> <td> 325 </td> <td> 313 </td> </tr> <tr> <td> Réduction de la charge virale (log10 copies/ml) </td> <td> -6,86\* </td> <td> -5,39 </td> <td> -5,04\* </td> <td> -4,53 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB indétectable (&lt; 300 copies/ml en PCR)c </td> <td> 67 %\* </td> <td> 36 % </td> <td> 90 %\* </td> <td> 72 % </td> </tr> <tr> <td> Normalisation de l'ALAT (≤ 1 fois la LSN) </td> <td> 68 %\* </td> <td> 60 % </td> <td> 78 %\* </td> <td> 71 % </td> </tr> <tr> <td> Séroconversion HBe </td> <td> 21 % </td> <td> 18 % </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> \* Valeur p versus lamivudine &lt; 0,05 Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) Critère principal PCR à l'aide du système Roche Cobas Amplicor (limite inférieure de quantification : 300 copies/ml) </td> </tr> </tbody></table>

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), dont 85 % présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion, les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="2"> Patients résistants à la lamivudine </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> AgHBe positifs (étude 026) </td> </tr> <tr> <td> ETV 1,0 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 124 </td> <td> 116 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration histologique </td> <td> 55 %\* </td> <td> 28 % </td> </tr> <tr> <td> Diminution du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 34 %\* </td> <td> 16 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 11 % </td> <td> 26 % </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 141 </td> <td> 145 </td> </tr> <tr> <td> Réduction de la charge virale (log10 copies/ml) </td> <td> -5,11\* </td> <td> -0,48 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB indétectable (&lt; 300 copies/ml en PCR) </td> <td> 19 %\* </td> <td> 1 % </td> </tr> <tr> <td> Normalisation de l'ALAT (≤ 1 fois la LSN) </td> <td> 61 %\* </td> <td> 15 % </td> </tr> <tr> <td> Séroconversion HBe </td> <td> 8 % </td> <td> 3 % </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> \* Valeur p versus lamivudine &lt; 0,05 Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) Critère principal. PCR à l'aide du système Roche Cobas Amplicor (limite inférieure de quantification : 300 copies/ml) </td> </tr> </tbody></table>

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement était arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints, soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou un taux d'ALAT < 1,25 fois la LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques continuaient le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique recevaient un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique

Patients AgHBe positifs (étude 022)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour la normalisation de l'ALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour la normalisation de l'ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte de l'AgHBs).

À la fin du traitement, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation de l'ALAT (≤ 1 fois la LSN) était mise en évidence chez 79 % des patients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation de l'ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation de l'ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), à la fin du traitement, 96 % des 26 patients traités par l'entécavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. À la fin du traitement, une normalisation de l'ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités par l'entécavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont atteint les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. À la 48 semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique

57 patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme en roll-over ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l'entécavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak ≥ 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois la LSN. Tous les 57 patients demeuraient AgHBs positifs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026)

Un traitement par l'entécavir pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation de l'ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation de l'ALAT (≤ 1 fois la LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entécavir corrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4, randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d'un traitement par l'entécavir (ETV, n = 216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standard du VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évalués dans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite de CHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatique liée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y compris les décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite des néoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337 ; HR = 0,93 [0,8-1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin non HCC (ETV n = 95, non-ETV n = 81 ; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Les événements rapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHC étaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV.

La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi des tumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu de l'entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement anti-VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entécavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). À l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log10 copies et le taux sérique moyen d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l'initiation de l'étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères d'évaluation de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48 :

Le délai de survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du décès (selon l'événement survenant en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) chez les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) pendant l'étude étaient respectivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 % pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 % pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART

L'entécavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés par le VIH/VHB recevant de l'entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entécavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une résistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude à bras unique menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82 % de sujets de sexe masculin, de 39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans ; 89 % des patients étaient AgHBe négatifs au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. Sur ces 60 patients, 49 patients ont reçu de l'lgHB pendant plus de 6 mois. À la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

Population pédiatrique

L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteints d'hépatite B chronique, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des taux d'ALAT élevés. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et de la maladie à VHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes d'âge. À l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN du VHB était de 8,1 log10 UI/ml et le taux moyen d'ALAT était de 103 U/l pour l'ensemble de la population de l'étude. Les résultats pour les principaux critères d'efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous :

L'évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection chronique par le VHB, AgHBe positifs et naïfs de traitement par un analogue nucléosidique. Ces deux études pivots fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'année 1 et 180 patients traités et suivis sur l'année 2. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à la semaine 96 ou un taux d'ADN du VHB > 50 UI/ml à la semaine 48 ou 96. Pendant l'année 2, une résistance génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée de résistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l'adulte

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de traitement par un analogue nucléosidique) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont été suivi pour détecter une résistance.

Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Émergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Année 1 </td> <td> Année 2 </td> <td> Année 3 </td> <td> Année 4 </td> <td> Année 5 </td> </tr> <tr> <td> Patients traités et suivis pour la résistance </td> <td> 663 </td> <td> 278 </td> <td> 149 </td> <td> 121 </td> <td> 108 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Patients présentant dans l'année désignée : </td> </tr> <tr> <td> - une émergence de résistance génotypique à l'entécavir </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> - une résistance génotypique à l'entécavir avec rebond virologique </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Probabilité cumulée : </td> </tr> <tr> <td> - d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,5 % </td> <td> 1,2 % </td> <td> 1,2 % </td> <td> 1,2 % </td> </tr> <tr> <td> - de résistance génotypique à l'entécavir avec rebond virologique </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,8 % </td> <td> 0,8 % </td> <td> 0,8 % </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Les résultats reflètent l'utilisation de l'entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients l'année 3 et chez tous les patients les années 4 et 5, ainsi que de l'association thérapeutique d'entécavir + lamivudine (suivie par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients l'année 3 et sur une semaine chez 1 des 121 patients l'année 4 dans une étude de roll over. Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). Patients porteurs également de mutations de résistance à la lamivudine. Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. </td> </tr> </tbody></table>

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I ± rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Émergence de résistance génotypique à l'entécavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Année 1 </td> <td> Année 2 </td> <td> Année 3 </td> <td> Année 4 </td> <td> Année 5 </td> </tr> <tr> <td> Patients traités et suivis pour la résistance </td> <td> 187 </td> <td> 146 </td> <td> 80 </td> <td> 52 </td> <td> 33 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Patients présentant dans l'année désignée : </td> </tr> <tr> <td> - une émergence de résistance génotypique à l'entécavir </td> <td> 11 </td> <td> 12 </td> <td> 16 </td> <td> 6 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> - une résistance génotypique à l'entécavir avec rebond virologique </td> <td> 2 </td> <td> 14 </td> <td> 13 </td> <td> 9 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Probabilité cumulée : </td> </tr> <tr> <td> - d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir </td> <td> 6,2 % </td> <td> 15 % </td> <td> 36,3 % </td> <td> 46,6 % </td> <td> 51,45 % </td> </tr> <tr> <td> - de résistance génotypique à l'entécavir avec rebond virologique </td> <td> 1,1 % </td> <td> 10,7 % </td> <td> 27 % </td> <td> 41,3 % </td> <td> 43,6 % </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Les résultats reflètent l'utilisation de l'association thérapeutique d'entécavir + lamivudine (suivi par un traitement par l'entécavir au long cours) sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients l'année 3, sur une période médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients l'année 4, et sur une période de 16 semaines chez 1 des 33 patients l'année 5 dans une étude de roll over. Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). Patients porteurs également de mutations de résistance à la lamivudine. Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. Résistance à l'entécavir quelle que soit l'année d'apparition ; rebond virologique dans l'année désignée </td> </tr> </tbody></table>

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN du VHB < 10 log10 copies/ml à l'initiation, 64 % (9/14) ont atteint un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entécavir (probabilité cumulée 18,8 % jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN du VHB < 10 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus 60,5 % [n = 135]).

Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3 :

Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1 461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.