Epysqli 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA25
L'eculizumab est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG_2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l'activation de la voie terminale du complément. L'anticorps eculizumab contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité
greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. L'eculizumab est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d'environ 148 kDa.
Epysqli est produit dans un système d'expression d'une lignée cellulaire CHO et purifié par chromatographie d'affinité et d'échange d'ions. Le procédé de fabrication de la substance active en vrac comprend également des étapes spécifiques d'inactivation et de suppression virale.
Epysqli est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'eculizumab, la substance active d'Epysqli, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, en inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et en empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L'eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l'opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
Chez les patients, l'eculizumab inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l'hémolyse intravasculaire induite.
Chez la majorité des patients, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ
35 microgrammes/mL suffisent à une inhibition presque complète de l'hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.
L'administration chronique d'eculizumab a entraîné une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique induite par le complément.
Efficacité et sécurité cliniques
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
La sécurité et l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d'une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d'HPN ont été également traités par l'eculizumab dans le cadre d'une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par l'eculizumab. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab était de 600 mg tous les
7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l'étude. L'eculizumab était administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d'HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l'histoire naturelle de l'HPN chez les patients non traités par l'eculizumab et pour caractériser l'évolution clinique des patients traités par l'eculizumab.
Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec confirmation par cytométrie en flux d'au moins 10 % de cellules HPN et dont le taux de plaquettes était d'au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe eculizumab (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d'observation initiale destinée à confirmer le besoin de transfusion de globules rouges et à identifier le taux d'hémoglobine (la valeur de référence) qui définirait les résultats en termes de stabilisation de l'hémoglobine et de besoin transfusionnel chez chaque patient. La valeur de référence de l'hémoglobine était inférieure ou égale à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieure ou égale à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients chez lesquels un taux d'hémoglobine supérieur à la valeur de référence sans recours à des transfusions était maintenu pendant les 26 semaines) et les besoins transfusionnels. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l'état de santé.
L'hémolyse était surveillée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage d'érythrocytes HPN était surveillé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticoïdes systémiques lors de l'inclusion ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (voir tableau 3).
Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont le taux de plaquettes était d'au moins
30 000/microlitre ont reçu l'eculizumab pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticoïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002
C04-001 C04-002
_Paramètre Placebo Eculizumab Eculizumab
N = 44 N = 43 N = 97
Âge moyen (ET) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
Sexe - Féminin (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
Antécédent d'aplasie médullaire ou de SMD
(_%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
Anticoagulants concomitants (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
Traitements concomitants par
corticoïdes/immunosuppresseurs (%) ^{16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)}
Arrêt du traitement 10 2 1
Concentrés érythrocytaires au cours des
12 mois précédents [médiane (1^er trim., 17,0 (13,5 25,0) 18,0 (12,0 24,0) 8,0 (4,0 24,0) 3^e trim.)]
Taux moyen d'Hb (g/dL) (valeur de référence) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) S/O (écart-type)
Taux de LDH avant traitement (médiane, 2 234,5 2 032,0 2 051,0
UI/L)
Hémoglobine libre à l'inclusion (médiane, 46,2 40,5 34,9
mg/dL)
Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par l'eculizumab ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l'hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l'anémie comme l'indique l'augmentation de la stabilisation de l'hémoglobine et la diminution du besoin de transfusions de globules rouges par rapport aux patients recevant le placebo (voir tableau 4). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de globules rouges avant l'étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par l'eculizumab, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de l'eculizumab sur les événements thrombotiques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 inclus ont terminé l'étude (un patient est décédé des suites d'un événement thrombotique). La réduction de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s'est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l'épargne transfusionnelle, une réduction du besoin de transfusion de globules rouges et une diminution de la fatigue (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Valeur p	Eculizumab N = 97	Valeur p
Pourcentage de patients dont les taux d'hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l'étude	0	49	< 0,001	S/O
Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
Aire sous la courbe du taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L x jour)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dL)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT-Fatigue (taille de l'effet)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

*Les résultats de l'étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.
Parmi les 195 patients ayant participé aux études C04-001, C04-002 et à d'autres études initiales, les patients atteints d'HPN traités par l'eculizumab ont été inclus dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une réduction de l'hémolyse intravasculaire pendant une durée totale d'exposition à l'eculizumab allant de 10 à 54 mois. Le traitement par l'eculizumab a entraîné une réduction du taux d'événements thrombotiques par rapport à la même période de temps précédant le traitement.
Toutefois, ce résultat a été observé dans des études cliniques non contrôlées.
Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d'évaluer l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN sans antécédents de transfusions de culots globulaires. Ces patients présentaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5 × LSN) et la présence d'un ou plusieurs des symptômes cliniques associés, à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), événement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.
Dans le registre HPN, une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par l'eculizumab. À 6 mois, les patients sans antécédents de transfusions de culots globulaires traités par l'eculizumab avaient des taux de LDH significativement (p < 0,001) réduits par rapport à l'inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/L ; tableau 5). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion et traités par l'eculizumab ont présenté des améliorations cliniquement significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniquement significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d'HPN n'ayant pas d'antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

M07-001
Paramètres	Traités par l'eculizumab Aucune transfusion
Taux de LDH à l'inclusion (médiane, UI/L)	N = 43 1 447
Taux de LDH à 6 mois (médiane, UI/L)	N = 36 305
Score FACIT-Fatigue à l'inclusion (médiane)	N = 25 32
Score FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane)	N = 31 44

Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.
Population pédiatrique
Dans l'étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d'HPN, avec d'un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par l'eculizumab.
Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l'hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin de transfusions sanguines ont aussi été constatées, ainsi qu'une tendance à une amélioration globale de l'état général. L'efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN semble concorder avec celle observée chez les patients adultes atteints d'HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 4 et
6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique HPN de l'étude M07-005

		Valeur p
	Moyenne (écart-type)	Test des rangs signés de Wilcoxon	Test t apparié
Variation du taux de LDH à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale (U/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
Aire sous la courbe du taux de LDH (ASC LDH) (U/L × jour)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Variation du taux d'hémoglobine libre plasmatique à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale (mg/dL)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Variation de la taille du clone érythrocytaire de type III (pourcentage des cellules anormales) par rapport à la valeur initiale	1,80 (358,1)
Variation du score de l'échelle générique du PedsQLTM 4.0 (patients) à la semaine 12 par rapport au score initial	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Variation du score de l'échelle générique du PedsQLTM 4.0 (parents) à la semaine 12 par rapport au score initial	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Variation du score de l'échelle multidimensionnelle de fatigue PedsQLTM (patients) à la semaine 12 par rapport au score initial	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
		Valeur p
	Moyenne (écart-type)	Test des rangs signés de Wilcoxon	Test t apparié
Variation du score de l'échelle multidimensionnelle de fatigue PedsQLTM (parents) à la semaine 12 par rapport au score initial	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289