Erleada 60 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, antiandrogènes, Code ATC : L02BB05
Mécanisme d'action
L'apalutamide est un inhibiteur sélectif du récepteur aux androgènes (RA), administré par voie orale, qui se lie directement au domaine de liaison du ligand du RA. L'apalutamide empêche la translocation nucléaire du RA, inhibe la liaison à l'ADN, ralentit la transcription médiée par le RA, et n'a pas d'activité agoniste sur le récepteur aux androgènes. L'apalutamide diminue la prolifération cellulaire
tumorale et augmente l'apoptose entraînant une activité antitumorale puissante. Un métabolite majeur, le N-desméthyl apalutamide, représente un tiers de l'activité in vitro de l'apalutamide.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'apalutamide à la dose de 240 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude multicentrique, en ouvert, non contrôlée, à un seul bras, consacrée au QT, menée chez
45 patients atteint de CRPC. A l'état d'équilibre, la variation moyenne maximum du QTcF par rapport à la référence était de 12,4 ms (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90 % : 16,0 ms). Une analyse exposition/QT a suggéré une augmentation du QTcF dépendante de la concentration d'apalutamide et de son métabolite actif.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'apalutamide ont été évaluées au cours de deux études de phase 3 randomisées, contrôlées versus placebo : l'étude ARN-509-003 (nmCRPC) et l'étude 56021927PCR3002 (mHSPC).
TITAN: Cancer de la Prostate Métastatique Hormonosensible (mHSPC)
TITAN était une étude clinique multicentrique, multinationale, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, au cours de laquelle 1 052 patients atteints de mHSPC ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit l'apalutamide par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour (N = 525) soit un placebo une fois par jour (N = 527). Tous les patients devaient présenter au moins une métastase osseuse à la scintigraphie osseuse au Technetium^99m. Les patients étaient exclus si la localisation des métastases était limitée aux ganglions lymphatiques ou aux viscères (par exemple, foie ou poumon). Tous les patients inclus dans l'étude TITAN ont reçu un traitement concomitant par analogue de la GnRH ou avaient précédemment subi une orchidectomie bilatérale. Environ 11 % des patients avaient reçu un traitement préalable par docétaxel (maximum de 6 cycles, dernière dose ≤
2 mois avant la randomisation et réponse maintenue avant la randomisation). Les critères d'exclusion incluaient la présence de métastases cérébrales connues ; un traitement antérieur par un autre antiandrogène de nouvelle génération (par exemple enzalutamide), par un inhibiteur du CYP17 (par exemple l'acétate d'abiratérone), par une immunothérapie (par exemple sipuleucel-T), par un agent radiopharmaceutique ou par un autre traitement du cancer de la prostate ; ou des antécédents de convulsions ou un état pouvant prédisposer à des convulsions. Les patients ont été stratifiés selon leur score de Gleason au diagnostic, l'utilisation précédente de docétaxel, et la région géographique. Les patients atteints de mHSPC haut et bas volume étaient éligibles pour cette étude. Une maladie de haut volume était définie par la présence de métastases viscérales et d'au moins 1 lésion osseuse ou par la présence d'au moins 4 lésions osseuses, avec au moins 1 lésion osseuse en dehors de la colonne vertébrale ou du bassin. Une maladie de bas volume était définie par la présence de lésion(s) osseuse(s) ne répondant pas à la définition du haut volume.
Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 68 ans (intervalle : 43-94), et 23 % des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante : 68 % de patients d'origine ethnique caucasienne, 22 % de patients d'origine ethnique asiatique et 2 % de patients d'origine ethnique noire. Soixante-trois pourcent (63 %) des patients avaient une maladie de haut volume et 37 % une maladie de bas volume. Seize pourcent (16 %) des patients avaient déjà subi une intervention chirurgicale, une radiothérapie de la prostate ou les deux. Une majorité de patients avaient un score de Gleason de 7 ou plus (92 %). Soixante-huit pourcent (68 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogénique de première génération au stade non métastatique. Bien que les critères de résistance à la castration n'aient pas été déterminés à l'inclusion, 94% des patients ont présenté une diminution de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) entre l'initiation du traitement par suppression androgénique (ADT) et la première dose d'apalutamide ou du placebo. Tous les patients inclus excepté un dans le groupe placebo avaient un Indice de Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Parmi les patients ayant arrêté le traitement à l'étude (N = 271 dans le bras placebo et N = 170
dans le bras Erleada), le motif d'arrêt le plus fréquent dans les deux bras était la progression de la maladie. La proportion de patients ayant reçu par la suite un autre traitement anticancéreux était plus importante dans le bras placebo (73 %) comparé au bras Erleada (54 %).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression radiologique (rPFS). Les résultats d'efficacité de TITAN sont résumés dans le tableau 2 et sur les figures 1 et 2.
Tableau 2: Résumé des résultats d'efficacité – Population mHSPC en intention de traiter
(TITAN)

Critère	Erleada N=525	Placebo N=527
Survie globale primairea
Décès (%)	83 (16 %)	117 (22 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	NE (NE - NE)	NE (NE - NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b	0,671 (0,507 - 0,890)
p-valuec	0,0053
Survie globale actualiséed
Décès (%)	170 (32 %)	235 (45 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	NE (NE - NE)	52 (42, NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b	0,651 (0,534 – 0,793)
p-valuec,e	< 0,0001
Survie sans progression radiologique
Progression de la maladie ou décès (%)	134 (26 %)	231 (44 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	NE (NE - NE)	22,08 (18,46 - 32,92)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b	0,484 (0,391 - 0,600)
p-valuec	<0,0001

^a Basée sur l'analyse intermédiaire prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 22 mois.
^b Le Hazard Ratio est dérivé d'un modèle à risques proportionnels. Un Hazard Ratio < 1 est en faveur du traitement actif.^c La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le score de Gleason au diagnostic (≤ 7 vs > 7), sur la région (AN/UE vs autres pays) et sur l'utilisation précédente de docétaxel (Oui vs Non).
^d Durée médiane de suivi de 44 mois.
^e Cette valeur de p est nominale plutôt que d'être utilisée pour un test statistique formel.
NE = Non évaluable
Une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la rPFS a été démontrée chez les patients randomisés pour recevoir Erleada comparé aux patients randomisés pour recevoir le placebo dans l'analyse primaire. Une analyse actualisée de l'OS a été réalisée au moment de l'analyse finale de l'étude, lorsque 405 décès ont été observés avec un suivi médian de 44 mois. Les résultats de cette analyse actualisée étaient cohérents avec ceux de l'analyse intermédiaire prédéfinie. L'amélioration de l'OS a été démontrée même si 39 % des patients du bras placebo ont reçu Erleada après le crossover, avec une durée médiane de traitement de 15 mois après passage à Erleada.
Une amélioration similaire de la rPFS a été observée dans les différents sous-groupes de patients, notamment avec maladie de haut ou bas volume, stade métastatique au diagnostic (M0 ou M1), utilisation précédente de docétaxel (oui ou non), âge (< 65 ans, ≥ 65 ans ou ≥ 75 ans), PSA à l'inclusion supérieur à la médiane (oui ou non) et nombre de lésions osseuses (≤ 10 ou > 10).
Une amélioration similaire de l'OS a été observée dans les différents sous-groupes de patients, notamment avec maladie de haut ou bas volume, stade métastatique au diagnostic (M0 ou M1), et score de Gleason au diagnostic (≤ 7 ou > 7).
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (OS) actualisée ; Population mHSPC en intention de traiter (TITAN)
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Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiologique (rPFS) : Population mHSPC en intention de traiter (TITAN)
Le traitement par Erleada a retardé de façon statistiquement significative l'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,391, IC = 0,274 - 0,558 ; p < 0,0001), avec 61% de réduction du risque pour les sujets du bras Erleada comparé au bras placebo.
SPARTAN: Cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (nmCRPC)
Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle (Étude ARN-509-003), au total,
1 207 patients atteints d'un nmCRPC ont été randomisés selon un rapport de 2:1 en vue de recevoir apalutamide par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT) (castration médicale ou castration chirurgicale antérieure) ou un placebo avec ADT. Les patients inclus avaient un temps de doublement du PSA, antigène spécifique de la prostate (PSADT) ≤ 10 mois, et étaient considérés à haut risque de maladie métastatique imminente et de décès dû au cancer de la prostate. Tous les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale ont reçu un traitement par ADT de manière continue pendant toute l'étude. Les résultats concernant le PSA étaient en aveugle et n'ont pas été utilisés pour l'arrêt du traitement. Les patients randomisés dans l'un ou l'autre des bras devaient poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie, définie par une revue de l'imagerie, centralisée indépendante en aveugle (BICR, blinded central imaging review), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement.
Les caractéristiques démographiques des patients et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle : 48-97), et 26 % des patients étaient âgés d'au moins 80 ans. La distribution selon l'origine ethnique était la suivante : 66 % de patients d'origine ethnique caucasienne, 5,6 % de patients d'origine ethnique noire, 12 % de patients d'origine ethnique asiatique et 0,2 % d'autres origines ethniques. Soixante-dix-sept pourcent (77 %)
des patients dans les deux bras de traitement avaient déjà subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie de la prostate. Une majorité de patients avaient un score de Gleason de 7 ou plus (81 %). Quinze pourcent (15 %) des patients avaient des ganglions lymphatiques pelviens < 2 cm à l'inclusion dans l'étude. Soixante-treize pourcent (73 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par un antiandrogénique de première génération ; 69 % des patients avaient reçu du bicalutamide et 10 % avaient reçu du flutamide. Tous les patients inclus avaient une maladie non métastatique confirmée par la revue d'imagerie centralisée indépendante en aveugle et un Indice de Performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude.
La survie sans métastase (MFS) était le critère d'évaluation principal, définie comme étant le délai entre la randomisation et la première preuve de métastase à distance, osseuse ou du tissu mou, confirmée par la revue d'imagerie centralisée indépendante (BICR) ou le décès toutes causes confondues, selon le premier évènement survenu. Le traitement par Erleada a amélioré de manière significative la MFS. Erleada a réduit le risque relatif de métastases à distance ou de décès de 70 % par rapport au placebo (HR = 0,30 ; IC à 95 % : 0,24-0,36 ; p < 0,0001). La MFS médiane était de 41 mois avec Erleada et de 16 mois avec le placebo (voir Figure 3). Une amélioration constante de la MFS avec Erleada a été observée pour tous les sous-groupes prédéfinis, incluant l'âge, l'origine, la région du monde, le statut nodal, le nombre d'hormonothérapies antérieures, la valeur du PSA à l'inclusion, le temps de doublement du PSA, l'indice ECOG à l'inclusion et l'utilisation d'un traitement d'épargne osseuse.
Figure 3: Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans métastase (MFS) dans
l'Étude ARN-509-003
Mois depuis la randomisation
Placebo Apalutamide

Sujets à risque

Placebo

Apalutamide

En tenant compte de toutes les données, les patients traités par Erleada et ADT ont montré une amélioration significative par rapport à ceux traités par ADT seule pour les critères d'évaluation secondaires suivants : temps jusqu'à métastase (HR = 0,28 ; IC à 95 % : 0,23-0,34 ; p < 0,0001), survie sans progression (PFS) (HR = 0,30 ; IC à 95 % : 0,25-0,36 ; p < 0,0001), temps jusqu'à progression symptomatique (HR = 0,57 ; IC à 95 % : 0,44-0,73 ; p < 0,0001) ; survie globale (OS) (HR = 0,78 ; IC à 95 % : 0,64-0,96 ; p = 0,0161) et temps jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49-0,81 ; p = 0,0002).
Le temps jusqu'à progression symptomatique a été défini comme étant le délai entre la randomisation et l'apparition d'un événement associé d'ordre squelettique, des douleurs/symptômes nécessitant l'instauration d'un nouveau traitement anticancéreux systémique, ou la progression d'une tumeur locorégionale nécessitant une radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Bien que le nombre global d'évènements soit petit, la différence entre les deux bras était suffisamment grande pour être statistiquement significative. Le traitement par Erleada diminue le risque de progression symptomatique de 43 % par comparaison au placebo (HR = 0,567 ; IC à 95 % : 0,445-0,725 ;
p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression symptomatique n'a été atteint dans aucun des groupes de traitement.
Avec un temps de suivi médian de 52,0 mois, les résultats montrent que le traitement par Erleada réduit significativement le risque de décès de 22 % par comparaison au placebo (HR = 0,784 ; IC à 95 % : 0,643-0,956 ; p bilatéral = 0,0161). L'OS médian était de 73,9 mois dans le bras Erleada et de 59,9 mois dans le bras placebo. La limite alpha préspécifiée (p ≤ 0,046) a été rencontrée et la signification statistique a été atteinte. Cette amélioration a été démontrée bien que 19 % des patients du bras placebo aient reçu Erleada comme traitement ultérieur.
Figure 4: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (OS) dans l'Étude ARN-509-003 lors de l'analyse finale
Le traitement par Erleada réduit significativement le risque d'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique de 37 % par comparaison au placebo (HR = 0,629, IC à 95 % : 0,489-0,808 ; p = 0,0002) démontrant une amélioration statistiquement significative sous Erleada par rapport au placebo. Le temps médian jusqu'à l'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique n'a été atteint dans aucun bras de traitement.
La PFS-2, définie comme étant le délai jusqu'au décès ou à la progression de la maladie selon le PSA, la radiographie ou une progression des symptômes sous ou après un premier traitement ultérieur) était plus longue chez les patients traités par Erleada que chez ceux ayant reçu le placebo. Les résultats démontrent une réduction de 44 % du risque de PFS-2 sous Erleada par rapport au placebo
(HR = 0,565 ; IC à 95 % : 0,471-0,677 ; p < 0,0001).
Il n'y avait aucun effet péjoratif sur la qualité de vie globale liée à la santé suite à l'addition d'Erleada à l'ADT et que de faibles, mais non cliniquement significatives, différences dans la variation par rapport au J0 en faveur d'Erleada observés à l'analyse du FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) score total et sous-scores.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Erleada dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de cancer de la prostate avancé. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.