Ertapénem (sodique) 1 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

Concentrations plasmatiques
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusion intraveineuse unique de30 minutes d'une dose de 1 g chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de
155 microgrammes/mL (C_max) à 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 microgrammes/mL12 heures après traitement, et 1 microgramme/mL 24 heures après traitement.
L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d'ertapénème chez l'adulte augmentepresque proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses 0,5 à 2 g.
Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénème chez l'adulte après l'administration de doses intraveineusesmultiples allant de 0,5 à 2 g par jour.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusion intraveineuse unique de
₃₀ minutes d'une dose de 15 _{mg/kg (jus}qu'à une dose maximum de 1 _{g) chez des patients âgés de}
3 à 23 mois étaient de 103,8 microgrammes/mL (C_max) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion),13,5 microgrammes/mL 6 heures après traitement, et 2,5 microgrammes/mL 12 heures aprèstraitement.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusion intraveineuse unique de30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de
2 à 12 ans étaient de 113,2 microgrammes/mL (C_max) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion),12,8 microgrammes/mL 6 heures après traitement, et 3,0 microgrammes/mL 12 heures aprèstraitement.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusion intraveineuse unique de
_{30 minute}s d'une do_{se de 20} mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 _{g) chez des patients âgés de}
13 à 17 ans étaient de 170,4 microgrammes/mL (C_max) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion),7,0 microgrammes/mL 12 heures après traitement, et 1,1 microgramme/mL 24 heures après traitement.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusion intraveineuse unique de30 minutes d'une dose de 1 g chez trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient de
155,9 microgrammes/mL (C_max) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), et
6,2 microgrammes/mL 12 heures après traitement.
Distribution
Chez l'homme, l'ertapénème est fortement lié aux protéines plasmatiques. Chez des adultes jeunessains (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l'ertapénème diminue à mesure que laconcentration plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatiqueapproximative < 50 microgrammes/mL, à 92 % environ pour une concentration plasmatiqueapproximative de 155 microgrammes/mL (concentration moyenne obtenue à la fin d'une perfusion de1 g par voie intraveineuse).
Le volume de distribution (V_dss) de l'ertapénème est d'environ 8 litres chez l'adulte (0,11 litre/kg),d'environ 0,2 litre/kg chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez lesadolescents âgés de 13 à 17 ans.
_{Les concentrations d}'ertapénème obtenues chez l'adulte dans le liquide phlycténulaire à c_{haque temps}
de prélèvement le troisième jour après une administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 gont montré un ratio de l'ASC dans le liquide phlycténulaire : l'ASC dans le plasma est de 0,61.
Des études in vitro indiquent que l'ertapénème ne déplace pas d'une façon notable les médicamentsfortement liés aux protéines circulantes (warfarine, éthinyl estradiol, et noréthindrone). La
_{modification de la liaison était < 12} % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénème après une
dose de 1 g. In-vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) a diminué de 91 %
_{approximativement à 87 % approximativ}ement la fraction de liaison de l'ertapénème dans le plasma à
la fin de la perfusion chez des sujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets decette modification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquement significative due au
déplacement de l'ertapénème par un autre médicament ou au déplacement d'un autre médicament parl'ertapénème est peu probable.
Les études in vitro indiquent que l'ertapénème n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de lavinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénème n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.
Biotransformation
Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénèmeradiomarqué, la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) composée d'ertapénème. Lemétabolite principal de l'ertapénème est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêta-lactame par la déhydropeptidase-1.
Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénème n'inhibe pasle métabolisme médié par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.
Elimination
Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénème radiomarqué à des adultes jeunessains (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur80 % retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangée d'ertapénème etenviron 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.
Chez des adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et des patients âgés de 13 à 17 ans, traités par unedose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vieplasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures. Lesconcentrations moyennes d'ertapénème retrouvées dans les urines dépassent 984 microgrammes/mLau cours de la période 0 à 2 heures après l'administration et elles dépassent 52 microgrammes/mL aucours de la période 12 à 24 heures après l'administration.
Populations particulières
Sexe
Les concentrations plasmatiques d'ertapénème sont comparables chez l'homme et la femme.
Personnes âgées
Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d'ertapénème, les concentrationsplasmatiques sont légèrement plus élevées (environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnesâgées saines (^ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 a_{ns). En l'abs}e_{nce d'i}nsuffisance rénalesévère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Les concentrations plasmatiques d'ertapénème sont comparables chez les patients adolescents de
13 à 17 ans et les adultes après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.
Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez des patients âgés de 13 à
₁₇ ans et chez des jeunes adultes sains, après administration d'une d_{ose de 20 mg/kg (ju}squ'à u_{ne dose}
maximum de 1 g). Afin d'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients decette tranche d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, ensupposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenuaprès une dose de 1 g une fois par jour chez des patients âgés de 13 à 17 ans est comparable à celui desadultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pour l'ASC, la concentration en fin de perfusion et laconcentration au milieu de l'intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respectivement.
Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse
d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénème chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux
_{concentrations plasmatiques au milieu de} l'intervalle de doses après administration intraveineuse
d'une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voir concentrations plasmatiques). La clairanceplasmatique (mL/min/kg) de l'ertapénème chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ 2 foisplus élevée comparée à celle des adultes. A la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC et les
concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans,
étaient comparables à celles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 g
d'ertapénème.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'ertapénème chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas étéétablie. En raison de l'ampleur limitée du métabolisme hépatique de l'ertapénème, aucune
_{modification de la pharmacocinétique de l}'ertapénème par insuffisance hépatique n'est attendue. Par
conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g d'ertapénème chez l'adulte, les ASC de
l'ertapénème total (lié et non lié) et de l'ertapénème n_{on lié sont similaires chez les patients ayant une}
insuffisance rénale légère (Cl_cr : 60 à 90 mL/min/1,73 m²) et chez les sujets sains (âgés de 25 à 82 ans).
Les ASC de l'ertapénème total et de l'ertapénème non lié augmentent chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (Cl_cr : 31 à 59 mL/min/1,73 m²) d'environ 1,5 fois et 1,8 fois,
_{respectivement par rappo}rt aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénème total et de l'ertapénème non lié
augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Cl_cr : 5 à 30 mL/min/1,73 m²)d'environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénème
total et de l'ertapénème non lié augmentent chez les patients qui nécessitent une hémodialyse
d'environ 2,9 fois et 6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets sains.
Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g immédiatement avant une séanced'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée sont retrouvés dans le dialysat. Il n'y a pas dedonnées chez les enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.
Il n'y a pas d_{e données} appropriées de tolérance et d'efficacité de l'ertapénème chez des patients ayant
une insuffisance rénale sévère et les patients nécessitant une hémodialyse pour justifier unerecommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénème ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité d'emploi,de toxicité en administrations répétées, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de
_développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Cependant, une diminution du
nombre des polynucléaires neutrophiles est survenue chez les rats ayant reçu des doses élevées
d'ertapénème, cett_{e dimi}nution n'a pas été considérée c_{omme étant un problème significatif de}sécurité d'emploi.
Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer le potentiel carcinogène del'ertapénème.