Eskétamine (chlorhydrate) 5 mg/ml solution injectable

Contrairement aux différences pharmacodynamiques, les propriétés pharmacocinétiques des énantiomères de la kétamine sont très similaires, il n'existe pas de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'eskétamine et du chlorhydrate de kétamine racémique (±). Par conséquent, l'expérience acquise sur les propriétés pharmacocinétiques du chlorhydrate de kétamine racémique (dénommé kétamine ci-dessous) peut servir de référence.

La pharmacocinétique de la kétamine est linéaire.

Distribution

Après l'administration d'un bolus intraveineux, la kétamine est rapidement distribuée dans les tissus fortement perfusés (par exemple, le cœur, les poumons et le cerveau), suivis par les muscles et les tissus périphériques, puis par le tissu adipeux ; les concentrations maximales sont atteintes en 1 minute. Les concentrations dans le tissu cérébral sont environ 6,5 fois plus élevées que dans le plasma.

La kétamine passe à travers le placenta.

Elle se résorbe rapidement (demi-vie de résorption : 2 à 17 minutes) après administration intramusculaire dans le muscle deltoïde. L'eskétamine présente un profil plasmatique biphasique, avec une phase de distribution durant 45 minutes et une demi-vie de distribution de 10 à 15 minutes, qui correspond cliniquement à l'effet anesthésique (environ 20 minutes). Après une injection intraveineuse en bolus de 1 mg/kg d'eskétamine, les concentrations plasmatiques sont d'environ 2,6 μg/ml après 1 minute et 0,9 μg/ml après 5 minutes.

Après une dose intramusculaire de 0,5 mg/kg d'eskétamine, la concentration plasmatique maximale d'eskétamine est d'environ 0,14 μg/ml après 25 minutes.

La biodisponibilité de la kétamine est de 93% après administration intramusculaire. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 47%.

Métabolisme

Le métabolisme est rapide et en grande partie complet. La clairance métabolique est donc élevée (200 à 1500 ml/min). Par N-déméthylation, on obtient de la (±) -norkétamine (via le système du cytochrome P-450) et un dérivé de (±) -cyclohexénone résultant de la déshydratation. Ils représentent respectivement environ 1/3 à 1/10 et 1/10 à 1/100 de l'effet anesthésiant de la kétamine. Dans les microsomes hépatiques humains, le CYP3A4 est la principale enzyme responsable de la N-déméthylation de la kétamine en norkétamine, les enzymes CYP2B6 et CYP2C9 étant des contributeurs mineurs.

La demi-vie d'élimination de la kétamine est comprise entre 79 minutes (après perfusion continue) et 186 minutes (après administration intraveineuse à faible dose), et est de 240 min pour la (±) -norkétamine.

La kétamine et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins. Après administration de H-kétamine, 91 à 97% de l'activité radicale totale ont été retrouvés dans les urines et seulement 3% dans les fèces au cours des 120 h qui suivent. Dans les 72 h, seulement 2,3% ou 1,6% de la dose est excrétée dans les urines sous forme de kétamine libre ou sous forme de (±) -norkétamine libre et 16% de la dose sous forme de déhydronokétamine.

Dans une étude clinique (7 à 8 patients par groupe), les concentrations plasmatiques de la molécule sous forme inchangée ainsi que des métabolites I (norkétamine) et II (dérivé de la cyclohexénone) ont été mesurées après administration intraveineuse de 2 mg/kg de racémate de kétamine, 1 mg/kg d'eskétamine et 3 mg/kg de (R) -kétamine. Dans tous les cas, les courbes des concentrations plasmatiques de la molécule sous forme inchangée ainsi que des métabolites I et II sont essentiellement parallèles, c'est-à-dire sans différences pharmacocinétiques apparentes. De même, les profils de sevrage étaient comparables dans les trois groupes.

Dans deux études plus récentes, la similitude du profil pharmacocinétique de l'eskétamine avec celui de la kétamine racémique et de la (R) -kétamine a été confirmée.

L'eskétamine est éliminée plus rapidement avec une plus grande clairance totale que la (R) -kétamine et la forme racémique, ce qui permet une utilisation clinique mieux contrôlée.

Toxicité aiguë et chronique

Dans les études avec administration intraveineuse unique et répétée, les symptômes de toxicité étaient dus à des effets pharmacodynamiques exagérés de l'eskétamine.

Des études sur des animaux ont montré que la kétamine racémique peut provoquer la mort des cellules neuronales induite par un antagoniste NMDA (apoptose) chez les animaux juvéniles lorsqu'elle est utilisée à fortes doses et/ou sur une longue période. L'eskétamine utilise la même structure cible pharmacologique. La pertinence de ces résultats pour l'usage humain n'est pas connue.

Potentiel mutagène et inducteur de tumeurs

Des études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n'ont révélé aucun signe de potentiel génotoxique. Aucune étude à long terme sur la cancérogénicité n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études sur la toxicité de la reproduction, une augmentation de la mortalité postnatale jusqu'au jour 4 post-partum a été trouvée dans une étude péri/postnatale chez le rat dans tous les groupes de dose, cette augmentation est probablement imputable à des soins insuffisants apportés aux petits par les mères.

Les autres paramètres de reproduction n'ont été affectés dans aucun groupe de dose. De même, il n'y a eu aucune influence sur les parents de la génération F1 et leur comportement reproducteur.

Aucunes propriétés tératogènes n'ont été rapportées.