Evenity 105 mg, solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié et contrôlé par des médecins spécialisés dans la prise en charge de l'ostéoporose.
Posologie
La dose recommandée est de 210 mg de romosozumab (administrée en deux injections sous-cutanées de 105 mg chacune) une fois par mois pendant 12 mois.
Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D avant et pendant le traitement (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les patients traités par EVENITY doivent recevoir la notice et la carte d'alerte du patient.
Une fois le traitement par romosozumab terminé, il est recommandé de passer à un traitement inhibiteur de la résorption osseuse afin de prolonger le bénéfice obtenu par le romosozumab au-delà de 12 mois.
<i>Doses oubliées </i>
En cas d'oubli de la dose de romosozumab, l'administrer dès que possible. La dose suivante de romosozumab ne doit pas être administrée moins d'un mois après la dernière dose.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir également la rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). La calcémie doit faire l'objet d'une surveillance chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou sous dialyse (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun essai clinique n'a été réalisé pour évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique (voir
rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du romosozumab chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
<i>Voie sous-cutanée </i>
Pour administrer la dose de 210 mg, 2 injections sous-cutanées de 105 mg de romosozumab doivent être administrées dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras. La deuxième injection doit être administrée immédiatement après la première, mais à un site d'injection différent.
L'administration doit être effectuée par une personne formée aux techniques d'injection.
Pour les instructions concernant la manipulation avant administration et l'élimination du médicament, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Accident vasculaire cérébral, antécédent
Allaitement
Femme en âge de procréer
Grossesse
Hypocalcémie
Infarctus du myocarde, antécédent
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le romosozumab n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du romosozumab chez les femmes enceintes. Des malformations du squelette (notamment la syndactylie et la polydactylie) ont été observées, à une faible incidence, dans une seule étude sur le romosozumab chez le rat (voir rubrique 5.3). Le risque de malformation des doigts et des orteils en développement chez le fœtus humain suite à l'exposition au romosozumab est faible car chez l'homme, les doigts et les orteils se forment au cours du premier trimestre, période durant laquelle le transfert placentaire des immunoglobulines est limité.
Allaitement
Le romosozumab n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent.
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du romosozumab dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des quelques jours qui suivent la naissance, puis elles diminuent à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, le risque pour le nourrisson allaité au cours de cette période ne peut être exclu.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du romosozumab sur la fertilité chez les humains. Les études effectuées chez l'animal avec des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Le romosozumab n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer ou chez les femmes enceintes. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du romosozumab chez les femmes enceintes. Des malformations du squelette (notamment la syndactylie et la polydactylie) ont été observées, à une faible incidence, dans une seule étude sur le romosozumab chez le rat (voir rubrique 5.3). Le risque de malformation des doigts et des orteils en développement chez le fœtus humain suite à l'exposition au romosozumab est faible car chez l'homme, les doigts et les orteils se forment au cours du premier trimestre, période durant laquelle le transfert placentaire des immunoglobulines est limité.
Allaitement
Le romosozumab n'est pas indiqué chez les femmes qui allaitent.
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du romosozumab dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des quelques jours qui suivent la naissance, puis elles diminuent à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, le risque pour le nourrisson allaité au cours de cette période ne peut être exclu.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du romosozumab sur la fertilité chez les humains. Les études effectuées chez l'animal avec des rats mâles et femelles n'ont pas montré d'effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, médicaments agissant sur la structure osseuse et sur la minéralisation, Code ATC : M05BX06.
Mécanisme d'action
Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) qui se lie à la sclérostine et l'inhibe, augmentant ainsi la formation osseuse due à l'activation des cellules bordantes de l'os, ainsi que la production de matrice osseuse par les ostéoblastes et le recrutement des cellules ostéoprogénitrices. De plus, le romosozumab entraîne des changements dans l'expression des médiateurs des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption osseuse. Ensemble, ces deux effets d'augmentation de la formation osseuse et de diminution de la résorption osseuse entraînent une augmentation rapide de la masse osseuse trabéculaire et corticale, ainsi que des améliorations de la structure et de la résistance des os.
Effets pharmacodynamiques
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, le romosozumab augmente le propeptide N-terminal du procollagène de type 1 (procollagen Type 1 N terminal propeptide, P1NP), un marqueur de formation osseuse, avec un pic correspondant à une augmentation d'environ 145 % par rapport au placebo 2 semaines après le début du traitement, suivie d'un retour aux taux du placebo au 9ème mois et d'une diminution d'environ 15 % en dessous les valeurs du placebo au 12ème mois. Le romosozumab
diminue le télopeptide C du collagène de type 1 (collagen C-telopeptide, CTX), un marqueur de résorption osseuse, avec une réduction maximale d'environ 55 % par rapport au placebo 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés inférieurs aux taux du placebo et étaient environ 25 % inférieurs au placebo au 12ème mois.
Après l'interruption du traitement par romosozumab chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, les taux de P1NP sont revenus aux valeurs initiales dans les 12 mois ; les taux de CTX ont augmenté au-dessus des valeurs initiales dans les 3 mois et sont revenus aux valeurs initiales au 12ème mois, reflétant la réversibilité de l'effet. Avec la reprise du traitement par romosozumab (chez un nombre limité de patients) après 12 mois de traitement par placebo, les niveaux d'augmentation de P1NP et de diminution de CTX par le romosozumab étaient similaires à ceux observés pendant le traitement initial.
Efficacité dans des essais cliniques
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
L'efficacité et la sécurité du romosozumab ont été évaluées dans deux études pivots, une étude contrôlée versus alendronate (ARCH) et une étude contrôlée versus placebo (FRAME).
Étude 20110142 (ARCH)
L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées ont été évaluées dans une étude de supériorité, multicentrique, internationale, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée versus alendronate chez 4 093 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans (âge moyen de 74,3 ans) ayant des antécédents de fracture de fragilité.
Les femmes incluses avaient soit un T-score de densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ≤ -2,50, et au moins une fracture vertébrale modérée ou sévère ; ou au moins 2 fractures vertébrales légères ; soit un T-score de DMO au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ≤ -2,00, et au moins 2 fractures vertébrales modérées ou sévères, ou une fracture de l'extrémité proximale du fémur survenue entre 3 et 24 mois avant la randomisation.
Les T-scores de DMO moyens initiaux au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur étaient respectivement de -2,96, -2,80 et -2,90. 96,1 % des femmes avaient une fracture vertébrale à l'entrée dans l'étude et 99,0 % des femmes avaient une fracture ostéoporotique antérieure. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir en aveugle pendant 12 mois des injections sous-cutanées du romosozumab une fois par mois ou de l'alendronate par voie orale une fois par semaine. Après la période de 12 mois en double aveugle, les femmes incluses dans les deux bras sont passées à l'alendronate tout en maintenant l'insu de leur traitement initial. L'analyse principale a été réalisée lorsque toutes les femmes avaient terminé la visite de l'étude du 24ème mois et que les événements de fracture clinique ont été confirmés pour au moins 330 femmes et se sont produits après une période de suivi médian dans l'étude d'environ 33 mois. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne de calcium et de vitamine D.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24ème mois et l'incidence des fractures cliniques (fractures non vertébrales et fractures vertébrales cliniques) lors de l'analyse principale.
Effet sur les nouvelles fractures vertébrales, les fractures cliniques, non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures.
Comme indiqué dans le tableau 1, le romosozumab a réduit l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24ème mois (valeur de p ajustée < 0,001) et l'incidence des fractures cliniques lors de l'analyse principale (valeur de p ajustée < 0,001), ainsi que l'incidence des fractures non vertébrales lors de l'analyse principale (valeur de p ajustée = 0,040) par rapport au traitement par alendronate seul. Le tableau 1 montre également la réduction du risque des fractures non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures jusqu'à l'analyse principale, aux 12ème et 24ème mois.
Tableau 1. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales, de fractures cliniques, non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose
a Réduction du risque absolu et réduction du risque relatif d'après la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les strates d'âge, le T-score de DMO au niveau de la hanche totale (≤ -2,5 ; > -2,5) et la présence d'une fracture vertébrale sévère à l'entrée dans l'étude. Les comparaisons de traitement sont basées sur un modèle de régression logistique ajusté.
b Les fractures cliniques comprennent toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et les fractures vertébrales douloureuses. Les comparaisons de traitement sont basées sur le modèle de Cox à risques proportionnels.
c N.A. : non disponible car les patients ont des expositions différentes lors de l'analyse principale.
d Les fractures ostéoporotiques majeures comprennent les fractures de la hanche, de l'avant-bras, de l'humérus et les fractures vertébrales cliniques.
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, un traitement par romosozumab de 12 mois suivi par l'alendronate pendant 12 mois a augmenté la DMO par rapport à l'alendronate seul, au 12ème mois et au 24ème mois (valeur de p < 0,001) (voir Tableau 2).
Après 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales chez 98 % des femmes ménopausées.
Tableau 2. Variation moyenne en pourcentage de la DMO à l'entrée dans l'étude par rapport aux 12ème et 24ème mois chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose
Les moyennes et les intervalles de confiance sont basés sur des patients pour lesquels des données étaient disponibles. Les valeurs manquantes de la DMO à la visite d'entrée dans l'étude et du pourcentage de changement de la DMO entre la visite d'entrée dans l'étude et les visites aux 12ème et 24ème mois ont été imputées à l'aide d'un modèle ANCOVA construit à partir des données du groupe contrôle.
a Nombre de femmes randomisées
b valeur de p < 0,001
La différence significative de la DMO obtenue au cours des 12 premiers mois a été maintenue jusqu'au 36ème mois lors de la transition vers l'alendronate ou la poursuite du traitement par alendronate. Des différences de traitement ont été observées au 6ème mois au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
Étude 20070337 (FRAME)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique ont été évaluées dans une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles menée chez 7 180 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans (âge moyen de 70,9 ans). 40,8 % des femmes incluses étaient atteintes d'ostéoporose sévère avec fracture à l'entrée dans l'étude.
Les co-critères primaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux 12ème et 24ème mois.
Le romosozumab a réduit l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 12ème mois (réduction du risque absolu : 1,3 % (IC à 95 % [0,79 ; 1,80]), réduction du risque relatif : 73 % (IC à 95 %[53 ; 84]), valeur de p ajustée < 0,001) et après la transition vers le dénosumab jusqu'au
24ème mois (réduction du risque absolu : 1,89 % (IC à 95 % [1,30 ; 2,49]), réduction du risque relatif : 75 % (IC à 95 % [60 ; 84]), valeur de p ajustée < 0,001).
Femmes en transition d'une thérapie par bisphosphonates
Étude 20080289 (STRUCTURE)
La sécurité et l'efficacité du romosozumab chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose sévère en transition d'un traitement par bisphosphonates (92,7 % dans le groupe tériparatide et 88,1 % dans le groupe romosozumab avaient pris un traitement par alendronate au cours des 3 années précédentes) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en ouvert menée chez
436 femmes ménopausées âgées de 56 à 90 ans (âge moyen de 71,5 ans) par rapport au tériparatide.
La variable d'efficacité principale était la variation en pourcentage de la DMO (densité minérale osseuse) au niveau de la hanche totale entre l'entrée dans l'étude et le 12ème mois. Le romosozumab a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de la hanche totale au 12ème mois par rapport au tériparatide (moyenne des différences de traitement par rapport au tériparatide : 3,4 % (IC à 95 % [2,8 ; 4,0], valeur de p < 0,0001). L'essai ne visait pas à estimer l'effet sur les fractures, toutefois sept fractures ont été observées dans le groupe romosozumab et neuf dans le groupe tériparatide.
Histologie osseuse et histomorphométrie
Dans une sous-étude sur l'histologie osseuse, 154 échantillons de biopsie osseuse transiliaque ont été prélevés chez 139 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose aux 2ème et 12ème mois (dans l'étude FRAME). Les évaluations histologiques qualitatives ont montré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels, un os lamellaire normal sans signe de défauts de minéralisation, d'os tissé, de fibrose médullaire ou d'anomalie médullaire cliniquement significative chez les patients traités par romosozumab.
Les évaluations histomorphométriques des biopsies aux 2ème et 12ème mois chez les femmes ont montré une augmentation des paramètres de formation osseuse et une diminution des paramètres de résorption osseuse tandis que le volume osseux et l'épaisseur trabéculaire étaient supérieurs dans le groupe romosozumab par rapport au groupe placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le romosozumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'ostéoporose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le romosozumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2) qui se lie à la sclérostine et l'inhibe, augmentant ainsi la formation osseuse due à l'activation des cellules bordantes de l'os, ainsi que la production de matrice osseuse par les ostéoblastes et le recrutement des cellules ostéoprogénitrices. De plus, le romosozumab entraîne des changements dans l'expression des médiateurs des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption osseuse. Ensemble, ces deux effets d'augmentation de la formation osseuse et de diminution de la résorption osseuse entraînent une augmentation rapide de la masse osseuse trabéculaire et corticale, ainsi que des améliorations de la structure et de la résistance des os.
Effets pharmacodynamiques
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, le romosozumab augmente le propeptide N-terminal du procollagène de type 1 (procollagen Type 1 N terminal propeptide, P1NP), un marqueur de formation osseuse, avec un pic correspondant à une augmentation d'environ 145 % par rapport au placebo 2 semaines après le début du traitement, suivie d'un retour aux taux du placebo au 9ème mois et d'une diminution d'environ 15 % en dessous les valeurs du placebo au 12ème mois. Le romosozumab
diminue le télopeptide C du collagène de type 1 (collagen C-telopeptide, CTX), un marqueur de résorption osseuse, avec une réduction maximale d'environ 55 % par rapport au placebo 2 semaines après le début du traitement. Les taux de CTX sont restés inférieurs aux taux du placebo et étaient environ 25 % inférieurs au placebo au 12ème mois.
Après l'interruption du traitement par romosozumab chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, les taux de P1NP sont revenus aux valeurs initiales dans les 12 mois ; les taux de CTX ont augmenté au-dessus des valeurs initiales dans les 3 mois et sont revenus aux valeurs initiales au 12ème mois, reflétant la réversibilité de l'effet. Avec la reprise du traitement par romosozumab (chez un nombre limité de patients) après 12 mois de traitement par placebo, les niveaux d'augmentation de P1NP et de diminution de CTX par le romosozumab étaient similaires à ceux observés pendant le traitement initial.
Efficacité dans des essais cliniques
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
L'efficacité et la sécurité du romosozumab ont été évaluées dans deux études pivots, une étude contrôlée versus alendronate (ARCH) et une étude contrôlée versus placebo (FRAME).
Étude 20110142 (ARCH)
L'efficacité et la sécurité du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées ont été évaluées dans une étude de supériorité, multicentrique, internationale, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée versus alendronate chez 4 093 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans (âge moyen de 74,3 ans) ayant des antécédents de fracture de fragilité.
Les femmes incluses avaient soit un T-score de densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ≤ -2,50, et au moins une fracture vertébrale modérée ou sévère ; ou au moins 2 fractures vertébrales légères ; soit un T-score de DMO au niveau de la hanche totale ou du col du fémur ≤ -2,00, et au moins 2 fractures vertébrales modérées ou sévères, ou une fracture de l'extrémité proximale du fémur survenue entre 3 et 24 mois avant la randomisation.
Les T-scores de DMO moyens initiaux au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur étaient respectivement de -2,96, -2,80 et -2,90. 96,1 % des femmes avaient une fracture vertébrale à l'entrée dans l'étude et 99,0 % des femmes avaient une fracture ostéoporotique antérieure. Les femmes ont été randomisées (1:1) pour recevoir en aveugle pendant 12 mois des injections sous-cutanées du romosozumab une fois par mois ou de l'alendronate par voie orale une fois par semaine. Après la période de 12 mois en double aveugle, les femmes incluses dans les deux bras sont passées à l'alendronate tout en maintenant l'insu de leur traitement initial. L'analyse principale a été réalisée lorsque toutes les femmes avaient terminé la visite de l'étude du 24ème mois et que les événements de fracture clinique ont été confirmés pour au moins 330 femmes et se sont produits après une période de suivi médian dans l'étude d'environ 33 mois. Les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne de calcium et de vitamine D.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24ème mois et l'incidence des fractures cliniques (fractures non vertébrales et fractures vertébrales cliniques) lors de l'analyse principale.
Effet sur les nouvelles fractures vertébrales, les fractures cliniques, non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures.
Comme indiqué dans le tableau 1, le romosozumab a réduit l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 24ème mois (valeur de p ajustée < 0,001) et l'incidence des fractures cliniques lors de l'analyse principale (valeur de p ajustée < 0,001), ainsi que l'incidence des fractures non vertébrales lors de l'analyse principale (valeur de p ajustée = 0,040) par rapport au traitement par alendronate seul. Le tableau 1 montre également la réduction du risque des fractures non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures jusqu'à l'analyse principale, aux 12ème et 24ème mois.
Tableau 1. Effet du romosozumab sur l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales, de fractures cliniques, non vertébrales, de la hanche et ostéoporotiques majeures chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose
| Proportion des femmes présentant une fracture |
Réduction du risque absolu (%) (IC à 95 %) |
Réduction du risque relatif (%) (IC à 95 %) |
||
| Alendronate/ Alendronate (%) |
Romosozumab/ Alendronate (%) |
|||
| Nouvelle vertébrale | ||||
| Jusqu'au 12ème mois | 85/1 703 (5,0) |
55/1 696 (3,2) |
1,84 [0,51 ; 3,17] |
36 [11 ; 54] |
| Jusqu'au 24ème moisa | 147/1 834 (8,0) |
74/1 825 (4,1) |
4,03 [2,50 ; 5,57] |
50 [34 ; 62] |
| Cliniqueb | ||||
| Jusqu'au 12ème mois | 110/2 047 (5,4) |
79/2 046 (3,9) |
1,8 [0,5 ; 3,1] |
28 [4 ; 46] |
| Analyse principale (suivi médian d'environ 33 mois) |
266/2 047 (13,0) |
198/2 046 (9,7) |
N.A.c | 27 [12 ; 39] |
| Non vertébrale | ||||
| Jusqu'au 12ème mois | 95/2 047 (4,6) |
70/2 046 (3,4) |
1,4 [0,1 ; 2,6] |
26 [-1 ; 46] |
| Analyse principale (suivi médian d'environ 33 mois) |
217/2 047 (10,6) |
178/2 046 (8,7) |
N.A. c | 19 [1 ; 34] |
| Hanche | ||||
| Jusqu'au 12ème mois | 22/2 047 (1,1) |
14/2 046 (0,7) |
0,3 [-0,3 ; 0,9] |
36 [-26 ; 67] |
| Analyse principale (suivi médian d'environ 33 mois) |
66/2 047 (3,2) |
41/2 046 (2,0) |
N.A.c | 38 [8 ; 58] |
| Ostéoporotique majeured | ||||
| Jusqu'au 12ème mois | 85/2 047 (4,2) |
61/2 046 (3,0) |
1,4 [0,3 ; 2,5] |
28 [-1 ; 48] |
| Analyse principale (suivi médian d'environ 33 mois) |
209/2 047 (10,2) |
146/2 046 (7,1) |
N.A.c | 32 [16 ; 45] |
a Réduction du risque absolu et réduction du risque relatif d'après la méthode de Mantel-Haenszel ajustée pour les strates d'âge, le T-score de DMO au niveau de la hanche totale (≤ -2,5 ; > -2,5) et la présence d'une fracture vertébrale sévère à l'entrée dans l'étude. Les comparaisons de traitement sont basées sur un modèle de régression logistique ajusté.
b Les fractures cliniques comprennent toutes les fractures symptomatiques, y compris les fractures non vertébrales et les fractures vertébrales douloureuses. Les comparaisons de traitement sont basées sur le modèle de Cox à risques proportionnels.
c N.A. : non disponible car les patients ont des expositions différentes lors de l'analyse principale.
d Les fractures ostéoporotiques majeures comprennent les fractures de la hanche, de l'avant-bras, de l'humérus et les fractures vertébrales cliniques.
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, un traitement par romosozumab de 12 mois suivi par l'alendronate pendant 12 mois a augmenté la DMO par rapport à l'alendronate seul, au 12ème mois et au 24ème mois (valeur de p < 0,001) (voir Tableau 2).
Après 12 mois de traitement, le romosozumab a augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales chez 98 % des femmes ménopausées.
Tableau 2. Variation moyenne en pourcentage de la DMO à l'entrée dans l'étude par rapport aux 12ème et 24ème mois chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose
| Alendronate/Alendronate Moyenne (IC à 95 %) N = 2 047a |
Romosozumab/Alendronate Moyenne (IC à 95 %) N = 2 046a |
Différence entre les traitements alendronate à alendronate |
|
| Au 12ème mois | |||
| Rachis lombaire |
5,0 [4,8 ; 5,2] | 12,4 [12,1 ; 12,7] | 7,4b [7,0 ; 7,8] |
| Hanche totale | 2,9 [2,7 ; 3,1] | 5,8 [5,6 ; 6,1] | 2,9b [2,7 ; 3,2] |
| Col du fémur | 2,0 [1,8 ; 2,2] | 4,9 [4,6 ; 5,1] | 2,8b [2,5 ; 3,2] |
| Au 24ème mois | |||
| Rachis lombaire |
7,2 [6,9 ; 7,5] | 14,0 [13,6 ; 14,4] | 6,8b [6,4 ; 7,3] |
| Hanche totale | 3,5 [3,3 ; 3,7] | 6,7 [6,4 ; 6,9] | 3,2b [2,9 ; 3,6] |
| Col du fémur | 2,5 [2,3 ; 2,8] | 5,7 [5,4 ; 6,0] | 3,2b [2,8 ; 3,5] |
Les moyennes et les intervalles de confiance sont basés sur des patients pour lesquels des données étaient disponibles. Les valeurs manquantes de la DMO à la visite d'entrée dans l'étude et du pourcentage de changement de la DMO entre la visite d'entrée dans l'étude et les visites aux 12ème et 24ème mois ont été imputées à l'aide d'un modèle ANCOVA construit à partir des données du groupe contrôle.
a Nombre de femmes randomisées
b valeur de p < 0,001
La différence significative de la DMO obtenue au cours des 12 premiers mois a été maintenue jusqu'au 36ème mois lors de la transition vers l'alendronate ou la poursuite du traitement par alendronate. Des différences de traitement ont été observées au 6ème mois au niveau du rachis lombaire, de la hanche totale et du col du fémur.
Étude 20070337 (FRAME)
L'efficacité et la sécurité d'emploi du romosozumab dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique ont été évaluées dans une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles menée chez 7 180 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans (âge moyen de 70,9 ans). 40,8 % des femmes incluses étaient atteintes d'ostéoporose sévère avec fracture à l'entrée dans l'étude.
Les co-critères primaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'aux 12ème et 24ème mois.
Le romosozumab a réduit l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 12ème mois (réduction du risque absolu : 1,3 % (IC à 95 % [0,79 ; 1,80]), réduction du risque relatif : 73 % (IC à 95 %[53 ; 84]), valeur de p ajustée < 0,001) et après la transition vers le dénosumab jusqu'au
24ème mois (réduction du risque absolu : 1,89 % (IC à 95 % [1,30 ; 2,49]), réduction du risque relatif : 75 % (IC à 95 % [60 ; 84]), valeur de p ajustée < 0,001).
Femmes en transition d'une thérapie par bisphosphonates
Étude 20080289 (STRUCTURE)
La sécurité et l'efficacité du romosozumab chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose sévère en transition d'un traitement par bisphosphonates (92,7 % dans le groupe tériparatide et 88,1 % dans le groupe romosozumab avaient pris un traitement par alendronate au cours des 3 années précédentes) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en ouvert menée chez
436 femmes ménopausées âgées de 56 à 90 ans (âge moyen de 71,5 ans) par rapport au tériparatide.
La variable d'efficacité principale était la variation en pourcentage de la DMO (densité minérale osseuse) au niveau de la hanche totale entre l'entrée dans l'étude et le 12ème mois. Le romosozumab a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de la hanche totale au 12ème mois par rapport au tériparatide (moyenne des différences de traitement par rapport au tériparatide : 3,4 % (IC à 95 % [2,8 ; 4,0], valeur de p < 0,0001). L'essai ne visait pas à estimer l'effet sur les fractures, toutefois sept fractures ont été observées dans le groupe romosozumab et neuf dans le groupe tériparatide.
Histologie osseuse et histomorphométrie
Dans une sous-étude sur l'histologie osseuse, 154 échantillons de biopsie osseuse transiliaque ont été prélevés chez 139 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose aux 2ème et 12ème mois (dans l'étude FRAME). Les évaluations histologiques qualitatives ont montré une architecture et une qualité osseuses normales à tous les points temporels, un os lamellaire normal sans signe de défauts de minéralisation, d'os tissé, de fibrose médullaire ou d'anomalie médullaire cliniquement significative chez les patients traités par romosozumab.
Les évaluations histomorphométriques des biopsies aux 2ème et 12ème mois chez les femmes ont montré une augmentation des paramètres de formation osseuse et une diminution des paramètres de résorption osseuse tandis que le volume osseux et l'épaisseur trabéculaire étaient supérieurs dans le groupe romosozumab par rapport au groupe placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le romosozumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'ostéoporose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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