Fédratinib (chlorhydrate) 100 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases ; Code
ATC : L01EJ02
Mécanisme d'action
Le fédratinib est un inhibiteur de kinases dont l'action est dirigée contre la janus kinase 2 (JAK2) et la tyrosine kinase-3 fms (FLT3) de type sauvage et activées par mutation. Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 avec une activité inhibitrice plus élevée pour JAK2 par rapport aux autres membres de la famille JAK1, JAK3 et TYK2. Le fédratinib a diminué la phosphorylation médiée par JAK-2 des protéines transductrices du signal et activatrices de la transcription (STAT3/5), et a inhibé la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo.
Effets pharmacodynamiques
Le fédratinib inhibe la phosphorylation du facteur transducteur de signal et activateur de la transcription (STAT)3 induite par les cytokines dans le sang total des patients atteints de myélofibrose. L'administration d'une dose unique de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib a entraîné une inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 environ deux heures après celle-ci, les valeurs étant revenues près de leur seuil initial dans un délai de 24 heures. Des niveaux d'inhibition similaires ont été obtenus à l'état d'équilibre pharmacocinétique au jour 15 du cycle 1, après l'administration
de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib, une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études cliniques principales (JAKARTA et JAKARTA2) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose. JAKARTA était une étude de phase III, randomisée, contrôlée par placebo, portant sur des patients naïfs d'inhibiteur de la JAK. JAKARTA2 était une étude à un seul bras portant sur des patients déjà traités par ruxolitinib.
JAKARTA : patients atteints de myélofibrose primitive, naïfs d'inhibiteur de la JAK
JAKARTA était une étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints de myélofibrose de risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou secondaire à une thrombocytémie essentielle avec splénomégalie et une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/l. Au total, 289 patients ont été randomisés afin de recevoir Inrebic à 500 mg (N = 97), 400 mg (N = 96) ou un placebo (n = 96) une fois par jour pendant au moins 24 semaines (6 cycles de 28 jours). Les patients recevant le placebo pouvaient changer de traitement après 24 semaines pour un traitement actif. La dose de 400 mg a semblé être mieux tolérée que la dose de 500 mg, moins de patients dans le bras 400 mg ayant rapporté des événements indésirables émergents du traitement (EIET) de grade 3 ou 4, des EIET entraînant une réduction ou une interruption de la dose, et des EIET menant à l'arrêt définitif du traitement. Cinquante-neuf pour cent (59 %) des patients étaient de sexe masculin et l'âge médian était de 65 ans (plage de 27 à 86 ans), dont 40 % âgés de 65 à 74 ans et 11 % âgés d'au moins 75 ans. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Cinquante-deux pour cent (52 %) des patients avaient un diagnostic à risque intermédiaire 2, et 48 % avaient un diagnostic de maladie à risque élevé. La numération médiane de l'hémoglobine à l'entrée dans l'étude était
de 10,2 g/dl (plage de 4,5 à 17,4 g/dl). La numération plaquettaire médiane était de 213,5 x 10⁹/l (plage de 23,0 à 1 155,0 x 10⁹/l) ; 16 3 % des patients avaient une numération plaquettaire
< 100 x 10⁹/l et 83,7 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/l. Les patients présentaient une longueur splénique médiane palpable de 15 cm (plage de 4 à 40 cm) à l'initiation, et un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) de 2 568,0 ml (plage de 316 à 8 244 ml) à l'initiation. (Le volume splénique médian normal est d'environ 215 ml).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients dont le volume splénique, mesuré par IRM ou TDM, et confirmé 4 semaines plus tard, avait diminué de ≥ 35 % à la semaine 24 (fin du cycle 6) par rapport à l'initiation.
Le critère d'évaluation secondaire principal était la proportion de patients avec une réduction du score total des symptômes (STS) ≥ 50 % à la fin du cycle 6, par rapport au score initial, mesuré par une version modifiée du journal du Formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF) v2.0.
Les analyses de la diminution du volume splénique sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Pourcentage des patients ayant obtenu une réduction du volume splénique depuis l'initiation jusqu'à la fin du cycle 6, dans l'étude de phase III JAKARTA (population en intention de traiter [ITT])

Volume et taille de la rate à la fin du cycle 6	Inrebic 400 mg N = 96 n (%)	Placebo N = 96 n (%)
Volume splénique
Nombre (%) de patients avec une réduction du volume splénique de 35 % ou plus à la fin du cycle 6	45 (46,9)	1 (1,0)
Intervalle de confiance à 95 %	36,9 ; 56,9	0,0 ; 3,1
Valeur de p	p < 0,0001
Nombre (%) de patients avec une réduction du volume splénique de 35 % ou plus à la fin du cycle 6 (avec une imagerie de suivi 4 semaines plus tard)	35 (36,5)	1 (1,0)
Intervalle de confiance à 95 %	26,8 ; 46,1	0,0 ; 3,1
Valeur de p	p < 0,0001

Une plus grande proportion de patients dans le groupe Inrebic 400 mg a atteint une réduction du volume splénique de ≥ 35 % par rapport à l'initiation, indépendamment de la présence ou de l'absence de mutation JAK^V617F.
Selon les estimations du modèle Kaplan-Meier, la durée médiane de la réponse splénique était
de 18,2 mois pour le groupe Inrebic 400 mg.
Le MFSAF modifié comprenant 6 symptômes clés associés à la MF : sueurs nocturnes, démangeaisons, gêne abdominale, satiété rapide, douleur sous les côtes gauches et douleurs osseuses ou musculaires. Les symptômes étaient mesurés sur une échelle de 0 (douleur absente) à 10 (pire douleur imaginable).
Le pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95 %) avec une réduction ≥ 50 % du score total des symptômes à la fin du cycle 6 était de 40,4 % (36/89, IC à 95 % : 30,3 % ; 50,6 %) dans le bras Inrebic 400 mg et de 8,6 % (7/81, IC à 95 % : 2,5 % ; 14,8 %) dans le bras placebo.
JAKARTA2 : patients atteints de myélofibrose ayant reçu un traitement par ruxolitinib
JAKARTA2 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, portant sur des patients précédemment exposés au ruxolitinib avec un diagnostic de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle soit intermédiaire 1 accompagnée de symptômes, intermédiaire 2, ou à haut risque en plus d'une splénomégalie et d'une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/l. Un total de 97 patients qui avaient déjà été fortement traités (79 % des patients avaient reçu ≥ 2 traitements antérieurs et 13 % avaient reçu ≥ 4 traitements antérieurs) ont été inclus et ont commencé un traitement par Inrebic 400 mg une fois par jour, avec la possibilité d'une augmentation de la dose jusqu'à 600 mg. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients étaient de sexe masculin et l'âge médian était de 67 ans (plage de 38 à 83 ans), dont 46 % âgés de 65 à 74 ans et 17 % âgés d'au moins 75 ans. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez
et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Seize pour cent (16 %) des patients avaient un diagnostic intermédiaire 1 avec des symptômes, 49 % avaient un diagnostic intermédiaire 2, et 35 % avaient un diagnostic de maladie à risque élevé. Le taux médian d'hémoglobine à l'inclusion était
de 9,8 g/dl (plage de 6,8 à 15,3 g/dl). La numération plaquettaire médiane était de 147,0 x 10⁹/l (plage de 48,0 à 929,0 x 10⁹/l) à l'initiation ; 34,0 % des patients avaient une numération
plaquettaire < 100 x 10⁹/l et 66,0 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 10⁹/l. Les patients présentaient une longueur splénique médiane palpable de 18 cm (plage de 5 à 36 cm) à l'initiation, et un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) de 2 893,5 ml (plage de 737 à 7 815 ml) à l'initiation.
La durée médiane de l'exposition antérieure au ruxolitinib était de 10,7 mois (plage
de 0,1 à 62,4 mois). Soixante-et-onze pour cent (71 %) des patients avaient reçu des doses quotidiennes de 30 mg ou 40 mg de ruxolitinib avant l'entrée dans l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients dont le volume splénique, mesuré par IRM ou TDM,avait diminué de ≥ 35 % à la fin du cycle 6 par rapport à l'initiation.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, le pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95 %) ayant obtenu une réduction du volume splénique ≥ 35 %, évaluée par IRM ou TDM à la dose de 400 mg à la fin du cycle 6 était de 22,7 % (22/97, IC à 95 % : 14,8 % ; 32,3 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Inrebic dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la myélofibrose (MF) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).