Fidaxomicine 200 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Posologie
<i>Adultes </i>
Schéma standard
La dose recommandée est de 200 mg (un comprimé) deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours (voir rubrique 5.1).
DIFICLIR 40 mg/ml granulés pour suspension buvable peut être utilisé chez les patients adultes ayant des difficultés à avaler les comprimés.
Schéma prolongépulsé
Fidaxomicine 200 mg comprimé administré deux fois par jour du jour 1 au jour 5 (pas de prise de comprimé le jour 6) puis une fois tous les deux jours du jour 7 au jour 25 (voir rubrique 5.1).
Si une dose a été oubliée, elle doit être prise dès que possible ou, s'il est presque temps de prendre la dose suivante, le comprimé oublié ne doit pas être pris.
Populations particulières
<i>Population âgée </i>
Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Du fait des données cliniques limitées dans cette population, la fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire. Du fait des données cliniques limitées dans cette population, la fidaxomicine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La dose recommandée chez les patients pédiatriques pesant au moins 12,5 kg est de 200 mg à administrer deux fois par jour (une fois toutes les 12 heures) pendant 10 jours, en utilisant les comprimés pelliculés ou les granulés pour suspension buvable.
Une diminution des doses est recommandée chez les patients pesant moins de 12,5 kg. Se référer au RCP DIFICLIR 40mg/ml granulés pour suspension buvable.
Mode d'administration
DIFICLIR est utilisé par voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être administrés entiers avec de l'eau.
Ils peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Allergie aux macrolides
Colite pseudomembraneuse
Enfant: < 1 ans
Grossesse
Infection à Clostridioides difficile
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Nourrisson: < 6 mois
Source : ANSM
Interactions
fidaxomicine <> amiodaroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> ciclosporineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> clarithromycineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> dronédaroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> kétoconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> vérapamilAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
fidaxomicine <> érythromycineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la fidaxomicine pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de la fidaxomicine et de ses métabolites dans le lait maternel. Bien qu'aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/d'exclure le traitement par la fidaxomicine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Dans les études menées chez le rat, la fidaxomicine n'a pas eu d'effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la fidaxomicine pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de la fidaxomicine et de ses métabolites dans le lait maternel. Bien qu'aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/d'exclure le traitement par la fidaxomicine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Dans les études menées chez le rat, la fidaxomicine n'a pas eu d'effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux, antibiotiques.
Code ATC : A07AA12
Mécanisme d'action
La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques.
La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de
l'ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l'inhibition de l'enzyme d'E. coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l'activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
Rapport Pharmacocinétique / Pharmacodynamique (PK/PD)
La fidaxomicine étant un médicament d'action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi ; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.
Concentrations critiques
La fidaxomicine est un médicament d'action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques ; la détermination d'une concentration critique clinique n'est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.
Spectre d'activité antimicrobienne
La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur C. difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, pour C. difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n'a pas d'activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.
Effet sur la flore intestinale
Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a pas d'impact sur les concentrations fécales des Bacteroides ou des autres composants majeurs du microbiote chez les patients présentant une
ICD.
Mécanismes de résistance
Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n'a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n'a été identifiée avec les autres classes d'antibiotiques incluant les ß-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
Efficacité clinique chez les adultes
L'efficacité de la fidaxomicine a été évaluée dans deux études pivots de phase III, randomisées, en double-aveugle (études 003 et 004). La fidaxomicine a été comparée à la vancomycine administrée par voie orale. Le critère d'évaluation principal était la guérison clinique évaluée après 12 jours.
La non-infériorité de la fidaxomicine par rapport à la vancomycine a été démontrée dans les deux études (voir Tableau 2).
Tableau 2 Résultats combinés des études 003 et 004
*pour la différence de traitement
Le taux de récurrences survenant dans les 30 jours après traitement a été évalué en critère secondaire. Le taux de récurrences (y compris les rechutes) était significativement plus bas avec la fidaxomicine (14,1 % versus 26,0 %, IC à 95 % [-16,8 %, -6,8 %]). Cependant, ces essais n'ont pas été planifiés pour démontrer la prévention d'une réinfection par une nouvelle souche bactérienne.
Description de la population de patients dans les essais cliniques pivots menés chez les adultes
Au cours des deux essais cliniques pivots menés chez des patients atteints d'une ICD, 47,9 % (479/999) des patients (population per protocole) étaient âgés de 65 ans et plus et 27,5 % (275/999) des patients ont reçu des traitements antibiotiques concomitants pendant la durée de l'étude. A l'inclusion, 24 % des patients présentaient au moins un des trois critères qui permettent d'évaluer la gravité de la maladie, à savoir : température corporelle > 38,5°C, taux de leucocytes > 15 000 ou créatinine ≥ 1,5 mg/dl. Les patients présentant une colite fulminante et ceux ayant des épisodes multiples d'ICD (définis comme plus d'un épisode antérieur au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
Essai mené avec le schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine (EXTEND)
EXTEND était une étude menée en ouvert, randomisée qui a comparé un schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine à la vancomycine administrée par voie orale. Le critère d'évaluation principal était la guérison clinique persistante 30 jours après la fin du traitement (Jour 55 pour la fidaxomicine, Jour 40 pour la vancomycine). La guérison clinique persistante 30 jours après la fin du traitement était significativement plus élevée pour la fidaxomicine vs. la vancomycine (voir Tableau 3).
Tableau 3 Résultats de l'étude EXTEND
*pour la différence de traitement
Description de la population de patients dans l'essai mené avec le schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine
L'essai a été mené chez des adultes âgés de 60 ans et plus. L'âge médian des patients était de 75 ans. 72% (257/356) avait reçu d'autres antibiotiques au cours des 90 derniers jours. 36,5 % avait une infection grave.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la fidaxomicine chez des patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique, en aveugle pour l'investigateur, randomisée, menée en groupes parallèles, dans laquelle 148 patients ont été randomisés soit dans le bras fidaxomicine soit dans le bras vancomycine selon un ratio 2 :1. Au total, 30,49, 40 et 29 patients ont été randomisés dans les groupes d'âges respectivement, de la naissance à < 2 ans, 2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans. La réponse clinique confirmée 2 jours après la fin du traitement était similaire entre le groupe fidaxomicine et le groupe vancomycine (77,6% versus 70,5% avec une différence de 7,5% et un IC à 95% pour la différence de [-7,4%, 23,9%]). Le taux de récurrences 30 jours après la fin du traitement était numériquement plus bas avec la fidaxomicine (11,8% versus 29,0%), mais la différence n'est pas statistiquement significative (différence de -15,8% et un IC à 95% pour la différence de [-34,5%, 0,5%]). Les deux traitements présentaient un profil de sécurité d'emploi similaire.
Code ATC : A07AA12
Mécanisme d'action
La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques.
La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de
l'ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l'inhibition de l'enzyme d'E. coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l'activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de C. difficile in vitro.
Rapport Pharmacocinétique / Pharmacodynamique (PK/PD)
La fidaxomicine étant un médicament d'action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi ; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.
Concentrations critiques
La fidaxomicine est un médicament d'action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques ; la détermination d'une concentration critique clinique n'est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-C. difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.
Spectre d'activité antimicrobienne
La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur C. difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, pour C. difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n'a pas d'activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.
Effet sur la flore intestinale
Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a pas d'impact sur les concentrations fécales des Bacteroides ou des autres composants majeurs du microbiote chez les patients présentant une
ICD.
Mécanismes de résistance
Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n'a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n'a été identifiée avec les autres classes d'antibiotiques incluant les ß-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.
Efficacité clinique chez les adultes
L'efficacité de la fidaxomicine a été évaluée dans deux études pivots de phase III, randomisées, en double-aveugle (études 003 et 004). La fidaxomicine a été comparée à la vancomycine administrée par voie orale. Le critère d'évaluation principal était la guérison clinique évaluée après 12 jours.
La non-infériorité de la fidaxomicine par rapport à la vancomycine a été démontrée dans les deux études (voir Tableau 2).
Tableau 2 Résultats combinés des études 003 et 004
| Per Protocole (PP) | Fidaxomicine (200mg 2 fois/jour pendant 10 jours) |
Vancomycine (125mg 4 fois/jour pendant 10 jours) |
Intervalle de confiance à 95%* |
| Guérison clinique | 91,9% (442/481 patients) |
90,2% (467/518 patients) |
(-1.8, 5.3) |
| Intention de traiter modifiée (mITT) |
Fidaxomicine (200mg 2 fois/jour) |
Vancomycine (125mg 4 fois/jour) |
Intervalle de confiance à 95%* |
| Guérison clinique | 87,9% (474/539 patients) |
86,2% (488/566 patients) |
(-2.3, 5.7) |
*pour la différence de traitement
Le taux de récurrences survenant dans les 30 jours après traitement a été évalué en critère secondaire. Le taux de récurrences (y compris les rechutes) était significativement plus bas avec la fidaxomicine (14,1 % versus 26,0 %, IC à 95 % [-16,8 %, -6,8 %]). Cependant, ces essais n'ont pas été planifiés pour démontrer la prévention d'une réinfection par une nouvelle souche bactérienne.
Description de la population de patients dans les essais cliniques pivots menés chez les adultes
Au cours des deux essais cliniques pivots menés chez des patients atteints d'une ICD, 47,9 % (479/999) des patients (population per protocole) étaient âgés de 65 ans et plus et 27,5 % (275/999) des patients ont reçu des traitements antibiotiques concomitants pendant la durée de l'étude. A l'inclusion, 24 % des patients présentaient au moins un des trois critères qui permettent d'évaluer la gravité de la maladie, à savoir : température corporelle > 38,5°C, taux de leucocytes > 15 000 ou créatinine ≥ 1,5 mg/dl. Les patients présentant une colite fulminante et ceux ayant des épisodes multiples d'ICD (définis comme plus d'un épisode antérieur au cours des 3 mois précédents) ont été exclus de ces études.
Essai mené avec le schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine (EXTEND)
EXTEND était une étude menée en ouvert, randomisée qui a comparé un schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine à la vancomycine administrée par voie orale. Le critère d'évaluation principal était la guérison clinique persistante 30 jours après la fin du traitement (Jour 55 pour la fidaxomicine, Jour 40 pour la vancomycine). La guérison clinique persistante 30 jours après la fin du traitement était significativement plus élevée pour la fidaxomicine vs. la vancomycine (voir Tableau 3).
Tableau 3 Résultats de l'étude EXTEND
| Intention de traiter modifiée (mITT) |
Fidaxomicine (200mg 2 fois/jour pendant 5 jours puis 200mg tous les 2 jours) |
Vancomycine (125mg 4 fois/jour pendant 10 jours) |
Intervalle de confiance à 95%* |
| Guérison clinique 30 jours après la fin du traitement |
70,1% (124/177 patients) |
59,2% (106/179 patients) |
(1.0, 20.7) |
*pour la différence de traitement
Description de la population de patients dans l'essai mené avec le schéma prolongé-pulsé de fidaxomicine
L'essai a été mené chez des adultes âgés de 60 ans et plus. L'âge médian des patients était de 75 ans. 72% (257/356) avait reçu d'autres antibiotiques au cours des 90 derniers jours. 36,5 % avait une infection grave.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la fidaxomicine chez des patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans ont été évaluées dans une étude multicentrique, en aveugle pour l'investigateur, randomisée, menée en groupes parallèles, dans laquelle 148 patients ont été randomisés soit dans le bras fidaxomicine soit dans le bras vancomycine selon un ratio 2 :1. Au total, 30,49, 40 et 29 patients ont été randomisés dans les groupes d'âges respectivement, de la naissance à < 2 ans, 2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans. La réponse clinique confirmée 2 jours après la fin du traitement était similaire entre le groupe fidaxomicine et le groupe vancomycine (77,6% versus 70,5% avec une différence de 7,5% et un IC à 95% pour la différence de [-7,4%, 23,9%]). Le taux de récurrences 30 jours après la fin du traitement était numériquement plus bas avec la fidaxomicine (11,8% versus 29,0%), mais la différence n'est pas statistiquement significative (différence de -15,8% et un IC à 95% pour la différence de [-34,5%, 0,5%]). Les deux traitements présentaient un profil de sécurité d'emploi similaire.
Source : EMA
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