Filgotinib (maléate) 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par le filgotinib doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de la rectocolite hémorragique.
Posologie
<i>Polyarthrite rhumatoïde </i>
La dose recommandée de filgotinib chez les patients adultes est de 200 mg une fois par jour.
Chez les adultes présentant un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), d'événement cardiovasculaire indésirable majeur et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4), la dose recommandée est de 100 mg une fois par jour et peut être augmentée à 200 mg une fois par jour en cas de contrôle insuffisant de la maladie. Pour un traitement à long terme, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.
<i>Rectocolite hémorragique </i>
<i>Traitement d'induction </i>
La dose recommandée de filgotinib en traitement d'induction est de 200 mg une fois par jour.
Pour les patients atteints de rectocolite hémorragique ne montrant pas un bénéfice thérapeutique adéquat au cours des 10 premières semaines de traitement, un traitement d'induction de 12 semaines supplémentaires par filgotinib 200 mg une fois par jour peut soulager davantage les symptômes (voir rubrique 5.1). Pour les patients n'ayant pas montré de bénéfice thérapeutique après 22 semaines de traitement, le traitement par filgotinib doit être interrompu.
<i>Traitement d'entretien </i>
La dose recommandée de filgotinib en traitement d'entretien est de 200 mg une fois par jour.
Chez les adultes présentant un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), d'événement cardiovasculaire indésirable majeur et de tumeur maligne (voir rubrique 4.4), la dose recommandée en traitement d'entretien est de 100 mg une fois par jour. En cas de poussée de la maladie, la dose peut être augmentée à 200 mg une fois par jour. Pour un traitement à long terme, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.
<i>Surveillance des paramètres biologiques, et instauration ou interruption du traitement </i>
Les recommandations concernant la surveillance des paramètres biologiques, et l'instauration ou l'interruption du traitement, sont fournies dans le Tableau 1. Si un patient présente une infection grave, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.4).
<b>Tableau 1 : Paramètres biologiques et recommandations de surveillance </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Paramètre biologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Recommandation de surveillance</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu de polynucléaires <br/>neutrophiles (NAN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le traitement ne doit pas être initié, <br/>ou doit être interrompu, si le NAN <br/>est < 1 x 10<sup>9 </sup>cellules/L. Le <br/>traitement peut être repris une fois <br/>que le NAN est revenu à une valeur <br/>supérieure à celle-ci.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Avant l'instauration du traitement, <br/>puis conformément à la prise en <br/>charge habituelle du patient</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre absolu des lymphocytes <br/>(NAL)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le traitement ne doit pas être initié, <br/>ou doit être interrompu, si le NAL <br/>est < 0,5 x 10<sup>9 </sup>cellules/L. Le <br/>traitement peut être repris une fois <br/>que le NAL est revenu à une valeur <br/>supérieure à celle-ci.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine (Hb)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le traitement ne doit pas être initié, <br/>ou doit être interrompu, si l'Hb est <br/>< 8 g/dL. Le traitement peut être <br/>repris une fois que l'Hb est revenue <br/>à une valeur supérieure à celle-ci.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Paramètres lipidiques</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Les patients doivent être pris en <br/>charge conformément aux <br/>recommandations cliniques <br/>internationales sur l'hyperlipidémie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 semaines après l'instauration du <br/>traitement, puis conformément aux <br/>recommandations cliniques <br/>internationales sur l'hyperlipidémie</td> </tr> </table>Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
<i>Polyarthrite rhumatoïde </i>
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 100 mg une fois par jour et peut être augmentée à 200 mg une fois par jour en cas de contrôle insuffisant de la maladie (voir rubrique 4.4). Pour un traitement à long terme, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.
<i>Rectocolite hémorragique </i>
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 200 mg une fois par jour en traitement d'induction et de 100 mg une fois par jour en traitement d'entretien (voir rubrique 4.4). En cas de poussée de la maladie, la dose peut être augmentée à 200 mg une fois par jour. Pour un traitement à long terme, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. Le filgotinib n'est pas recommandé chez les patients âgés de 75 ans et plus car on ne dispose d'aucune donnée dans cette population.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 mL/min). Une dose de 100 mg de filgotinib une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr 15 à
< 60 mL/min). Le filgotinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min) et son administration n'est, par conséquent, pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (grades A ou B de Child-Pugh). Le filgotinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (grade C de Child-Pugh) et son administration n'est, par conséquent, pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du filgotinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Jyseleca peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Il n'a pas été étudié si les comprimés pouvaient être divisés, écrasés, ou mâchés, et il est recommandé que les comprimés soient avalés en entier.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le filgotinib et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Sur la base des résultats obtenus chez l'animal, le filgotinib peut avoir un effet nocif sur le fœtus, par conséquent il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le filgotinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par conséquent, Jyseleca ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de la fertilité, une altération de la spermatogenèse et des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique 5.3). Les données provenant de deux études spécifiques de phase II (MANTA et MANTA RAy, n = 240) visant à évaluer l'innocuité testiculaire chez les hommes souffrant de maladies de l'arthritiques inflammatoires et de maladies inflammatoires de l'intestin n'ont pas révélé de différence, entre les groupes de traitement, pour la proportion de patients présentant une diminution d'au moins 50 % des paramètres spermatiques par rapport à l'inclusion, à la semaine 13 (critère principal combiné : filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) et à la semaine 26. En outre, les données n'ont pas montré de variations significatives des taux d'hormones sexuelles ni de variation par rapport à l'inclusion des paramètres spermatiques parmi les groupes de traitement. Globalement, ces données cliniques ne suggéraient pas d'effets liés au filgotinib sur la fonction testiculaire.
Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité chez les femelles.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le filgotinib et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Sur la base des résultats obtenus chez l'animal, le filgotinib peut avoir un effet nocif sur le fœtus, par conséquent il est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le filgotinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par conséquent, Jyseleca ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une baisse de la fertilité, une altération de la spermatogenèse et des effets histopathologiques sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique 5.3). Les données provenant de deux études spécifiques de phase II (MANTA et MANTA RAy, n = 240) visant à évaluer l'innocuité testiculaire chez les hommes souffrant de maladies de l'arthritiques inflammatoires et de maladies inflammatoires de l'intestin n'ont pas révélé de différence, entre les groupes de traitement, pour la proportion de patients présentant une diminution d'au moins 50 % des paramètres spermatiques par rapport à l'inclusion, à la semaine 13 (critère principal combiné : filgotinib 6,7 %, placebo 8,3 %) et à la semaine 26. En outre, les données n'ont pas montré de variations significatives des taux d'hormones sexuelles ni de variation par rapport à l'inclusion des paramètres spermatiques parmi les groupes de traitement. Globalement, ces données cliniques ne suggéraient pas d'effets liés au filgotinib sur la fonction testiculaire.
Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité chez les femelles.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA45
Mécanisme d'action
Le filgotinib est un inhibiteur de la famille des JAK qui est réversible et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux provenant des interactions entre des récepteurs de la membrane cellulaire et des cytokines ou des facteurs de croissance. JAK1 joue un rôle important dans la médiation des signaux des cytokines inflammatoires, JAK2 dans la médiation de la myélopoïèse et de l'érythropoïèse et JAK3 joue des rôles essentiels dans la lymphopoïèse et l'homéostasie immune. Dans la voie de signalisation, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Le filgotinib module ces voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des STAT. Dans les essais biochimiques, le filgotinib a inhibé préférentiellement l'activité de JAK1 et a montré une puissance > 5 fois pour JAK1 par rapport à JAK2, JAK3 et TYK2. Dans des tests cellulaires humains, le filgotinib inhibait préférentiellement la signalisation médiée par JAK1/JAK3 en aval des récepteurs hétérodimères de cytokines pour les interleukines IL-2, IL-4 et IL-15, IL-6 médiée par JAK1/2, et les interférons de type I médiés par JAK1/TYK2, avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokines qui envoient un signal par l'intermédiaire de paires JAK2 ou JAK2/TYK2. GS-829845, le métabolite principal du filgotinib, était environ 10 fois moins actif que le filgotinib dans les essais in vitro, alors qu'il affichait une activité inhibitrice préférentielle de JAK1 similaire. Dans un modèle de rat in vivo, l'effet pharmacodynamique global était principalement dû au métabolite.
Effets pharmacodynamiques
Inhibition de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6
Chez des sujets sains, l'administration du filgotinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6 dans le sang total. L'administration du filgotinib n'a pas affecté la phosphorylation de STAT5 induite par le GM-CSF associée à JAK2.
Immunoglobulines
Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les intervalles médians et interquartiles des valeurs des IgG, IgM et IgA sériques sont restés largement compris dans les limites normales de référence pendant les 24 semaines de traitement par le filgotinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Effets hématologiques
Dans les études FINCH 1, 2 et 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par le filgotinib a été associé à une légère augmentation transitoire de la NAL moyenne qui est restée comprise dans les limites normales de référence et est revenue progressivement avec la poursuite du traitement au niveau initial ou proche du niveau initial à la semaine 12. Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables et comprises dans les limites de la normale pendant
24 semaines de traitement par le filgotinib. Une légère diminution de la numération plaquettaire médiane est survenue au cours des 4 premières semaines de traitement par le filgotinib et est restée stable par la
suite pendant 24 semaines. La numération plaquettaire médiane est restée comprise dans les limites de la normale.
Dans l'étude SELECTION, chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables pendant les 58 semaines de traitement par le filgotinib.
Protéine C-réactive
Des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la deuxième semaine de traitement par le filgotinib et se sont maintenues pendant les 24 semaines de traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la sécurité du filgotinib administré une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III (FINCH 1, 2 et 3). Il s'agissait d'études multicentriques, randomisées, en double aveugle menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR)/de l'European League Against Rheumatism
(EULAR).
FINCH 1 était une étude de 52 semaines portant sur 1 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate au MTX. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, l'adalimumab toutes les 2 semaines, ou le placebo, en association avec une dose stable de MTX. À la semaine 24, les patients recevant le placebo ont été randomisés une nouvelle fois pour recevoir le filgotinib 100 mg ou 200 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.
FINCH 2 était une étude de 24 semaines portant sur 448 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARD biologiques. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, ou le placebo, en association avec une dose stable continue de DMARDs conventionnels synthétiques (csDMARD : MTX, hydroxychloroquine, sulfasalazine ou léflunomide). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.
FINCH 3 était une étude de 52 semaines portant sur 1 249 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et naïfs de MTX. Les patients ont reçu filgotinib 200 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 100 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 200 mg (monothérapie) une fois par jour, ou MTX seul une fois par semaine. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 24.
Réponse clinique
Des taux de réponse plus élevés par rapport au placebo ou au MTX ont été observés à la semaine 2 pour ACR20, et les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné des améliorations de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et le médecin, l'indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), l'évaluation de la douleur et la CRP ultra-sensible, comparativement au placebo ou au MTX. Dans deux des études de phase III (FINCH 1 et FINCH 2), la comparaison (versus placebo) a été effectuée en sus du MTX ou d'un ou plusieurs csDMARD (voir ci-dessus).
Faible activité de la maladie et rémission
Dans les études de phase III, la proportion de patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD obtenant un faible niveau d'activité de la maladie et/ou une rémission
(DAS28-CRP ≤ 3,2 et DAS28-CRP < 2,6) aux semaines 12 et 24 était significativement plus élevée comparativement au placebo ou au MTX. Le filgotinib 200 mg était non inférieur à l'adalimumab à la semaine 12 pour DAS28-CRP ≤ 3,2 dans l'étude FINCH 1 (Tableau 3).
Tableau 3 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3
ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
# p ≤ 0,05 ; ## p ≤ 0,01 ; ### p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement). § p ≤ 0,05 ; §§ p ≤ 0,01 ; §§§ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, valeur p nominale) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
¶ p ≤ 0,05 ; ¶¶ p ≤ 0,01 ; ¶¶¶ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de supériorité, valeur p nominale) (analyse des ACR/20/50/70 et des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
Remarque : Les comparaisons ont été réalisées en sus d'un traitement de fond stable par MTX (FINCH 1) ou un ou plusieurs csDMARDs (FINCH 2).
Réponse radiographique
L'inhibition de la progression des lésions structurelles articulaires a été évaluée à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et FINCH 3.
Chez les patients qui présentaient une réponse inadéquate au MTX, le traitement par filgotinib plus MTX a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions articulaires structurelles comparée au placebo plus MTX à la semaine 24 (Tableau 4). Les analyses des scores d'érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux.
Tableau 4 : Réponse radiographique aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et 3
ADA : adalimumab ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
a Absence de progression définie par un changement du mTSS ≤ 0.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
Réponse fonctionnelle et résultats associés à l'état de santé
Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle telle que mesurée par le changement par rapport à l'inclusion du HAQ-DI (Tableau 5).
Tableau 5 : Changement moyen du HAQ-DI par rapport à l'inclusion aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3
ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
Les résultats associés à l'état de santé ont été évalués par le questionnaire abrégé sur la santé (Short Form health survey, SF-36). Les patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD ont démontré une amélioration numérique plus importante par rapport à l'inclusion du score résumé des composantes physiques du SF-36 ainsi que du score d'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (FACIT-F) comparativement au placebo plus MTX/csDMARD ou MTX aux semaines 12 et 24.
Efficacité à long terme
Dans une étude d'extension en ouvert à long terme de phase II (DARWIN 3), des réponses persistantes et durables ont été observées, et les réponses ACR20/50/70 se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 3 ans chez les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg en monothérapie ou en association au MTX.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la sécurité du filgotinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude de phase IIb/III combinée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (SELECTION) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2 ; sous-score de rectorragie ≥ 1 ; sous-score de fréquence des selles ≥ 1 ; et sous-score d'évaluation globale du médecin ≥ 2). L'étude SELECTION consistait en deux études d'induction (UC-1 et UC-2) suivies d'une étude d'entretien (UC-3), pour une durée totale de 58 semaines de traitement. Les patients étaient autorisés à utiliser des doses stables de traitements concomitants pour la rectocolite hémorragique, notamment des aminosalicylates oraux, des corticoïdes oraux (dose équivalente à la prednisone jusqu'à 30 mg/jour) et des immunomodulateurs (azathioprine, 6-MP ou méthotrexate).
UC-1 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 659 patients atteints de rectocolite hémorragique naïfs de traitement biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes ou aux immunomodulateurs. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 245), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 277) ou un placebo
(N = 137). À l'inclusion, 56 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 24 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 23 % des immunomodulateurs uniquement, 7 % des corticoïdes et des immunomodulateurs, et 47 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.
UC-2 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 689 patients atteints de rectocolite hémorragique préalablement traités par un agent biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou au vedolizumab. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 262), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 285) ou un placebo (N = 142). À l'inclusion, 78 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 85 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF, 52 % n'avaient pas répondu au vedolizumab et 43 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF et au vedolizumab ; 36 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 13 % des immunomodulateurs
uniquement, 10 % des corticoïdes et des immunomodulateurs et 41 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.
Le critère d'évaluation principal pour UC-1 et UC-2 était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 10. La rémission clinique était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la rémission du score Mayo, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 10.
UC-3 était une étude d'entretien de 47 semaines menée auprès de 558 patients atteints de rectocolite hémorragique ayant obtenu une réponse clinique ou une rémission à la semaine 10 avec le filgotinib dans UC-1 (N = 320) ou UC-2 (N = 238). La réponse clinique était définie comme une diminution du score Mayo de ≥ 3 points et une diminution ≥ 30 % par rapport au score à l'inclusion, accompagnée d'une diminution du sous-score de rectorragie de ≥ 1 point ou d'un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1. Les patients ont été de nouveau randomisés à la semaine 11 pour recevoir leur dose d'induction de filgotinib ou un placebo jusqu'à la semaine 58. Comme dans UC-1 et UC-2, les patients étaient autorisés à utiliser des doses orales stables d'aminosalicylates ou d'immunomodulateurs ; cependant, une diminution progressive des corticoïdes était requise trois semaines après l'entrée dans cette étude. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 58. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la rémission du score Mayo, le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 58.
Résultats cliniques
Dans les études UC-1 et UC-2, une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 10 par rapport au placebo (Tableau 6). Une proportion significativement plus importante de patients naïfs de traitement biologique (UC-1) ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 10, par rapport au placebo (Tableau 6).
L'efficacité dans le groupe filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative à la semaine 10, que ce soit dans UC-1 ou UC-2.
Tableau 6 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la semaine 10 dans les études d'induction UC-1 et UC-2.
IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
a Préalablement traités par un agent biologique = Patients ayant déjà présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du TNF ou au vedolizumab.
b Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1.
c Analyse de sous-groupe basée sur les patients en échec de traitement par un inhibiteur du TNF et par le vedolizumab.
d La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
e La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
f La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.
La proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse clinique était respectivement de 66,5 % et 53,1 %, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg, contre 46,7 % et 17,6 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo à la semaine 10.
Dans l'étude d'entretien (UC-3), une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ou le filgotinib 100 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique est présentée dans le Tableau 7. Une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, un maintien de la rémission clinique, une rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Les principaux résultats secondaires d'efficacité du traitement par filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'étaient pas statistiquement significatifs à la semaine 58.
Tableau 7 : Proportion de patients ayant répondu aux critères d'efficacité à la semaine 58 dans l'étude d'entretien UC-3.
IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
a Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction pour atteindre 0 ou 1.
b Analyse de sous-groupe basée sur la participation des patients à UC-1 (naïfs de traitement biologique) ou UC-2 (préalablement traités par un agent biologique ; inhibiteur du TNF et/ou vedolizumab).
c La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
d Une rémission clinique durable était définie comme une rémission clinique à la fois à la semaine 10 et à la semaine 58.
e La rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes était définie comme une rémission clinique à la semaine 58 chez les patients qui étaient sous corticoïdes à l'inclusion dans UC 3 et n'ayant pas reçu de corticoïdes pendant au moins 6 mois avant la semaine 58.
f La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
g La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.
Réponse endoscopique
La réponse endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1. La proportion de patients dans UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse endoscopique était respectivement de 33,9% et 17,2%, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 20,4 % et 7,7 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo, à la semaine 10. Dans UC-3, 40,7 % des patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 15,3 % des patients ayant reçu le placebo ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 58.
Résultats concernant la qualité de vie liée à la santé (QVLS)
Les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ont rapporté une augmentation (amélioration) du score total et des scores des quatre domaines du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin ([IBDQ] symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la semaine 10 dans UC-1 et UC-2, et à la semaine 58 dans UC-3.
Étude d'extension à long terme
Les patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique ou de rémission à la semaine 10 dans UC-1 ou UC-2 avaient la possibilité de recevoir du filgotinib 200 mg en ouvert dans l'étude SELECTION LTE. Après 12 semaines de traitement supplémentaire par filgotinib 200 mg dans l'étude SELECTION LTE, la proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une rémission du score Mayo partiel était respectivement de 17,1 % (12/70) et 16,7 % (15/90), et une réponse du score Mayo partiel était obtenue respectivement par 65,7 % (46/70) et 62,2 % (56/90). La rémission du score Mayo partiel était définie comme un score Mayo partiel ≤ 1 et la réponse au score Mayo partiel était définie comme une réduction de ≥ 2 du score Mayo partiel et une réduction d'au moins 30 % par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction, avec une diminution concomitante de ≥ 1 du sous-score de rectorragie ou un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le filgotinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le filgotinib est un inhibiteur de la famille des JAK qui est réversible et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux provenant des interactions entre des récepteurs de la membrane cellulaire et des cytokines ou des facteurs de croissance. JAK1 joue un rôle important dans la médiation des signaux des cytokines inflammatoires, JAK2 dans la médiation de la myélopoïèse et de l'érythropoïèse et JAK3 joue des rôles essentiels dans la lymphopoïèse et l'homéostasie immune. Dans la voie de signalisation, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et des activateurs de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Le filgotinib module ces voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des STAT. Dans les essais biochimiques, le filgotinib a inhibé préférentiellement l'activité de JAK1 et a montré une puissance > 5 fois pour JAK1 par rapport à JAK2, JAK3 et TYK2. Dans des tests cellulaires humains, le filgotinib inhibait préférentiellement la signalisation médiée par JAK1/JAK3 en aval des récepteurs hétérodimères de cytokines pour les interleukines IL-2, IL-4 et IL-15, IL-6 médiée par JAK1/2, et les interférons de type I médiés par JAK1/TYK2, avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokines qui envoient un signal par l'intermédiaire de paires JAK2 ou JAK2/TYK2. GS-829845, le métabolite principal du filgotinib, était environ 10 fois moins actif que le filgotinib dans les essais in vitro, alors qu'il affichait une activité inhibitrice préférentielle de JAK1 similaire. Dans un modèle de rat in vivo, l'effet pharmacodynamique global était principalement dû au métabolite.
Effets pharmacodynamiques
Inhibition de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6
Chez des sujets sains, l'administration du filgotinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT1 induite par l'IL-6 dans le sang total. L'administration du filgotinib n'a pas affecté la phosphorylation de STAT5 induite par le GM-CSF associée à JAK2.
Immunoglobulines
Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les intervalles médians et interquartiles des valeurs des IgG, IgM et IgA sériques sont restés largement compris dans les limites normales de référence pendant les 24 semaines de traitement par le filgotinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Effets hématologiques
Dans les études FINCH 1, 2 et 3 chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par le filgotinib a été associé à une légère augmentation transitoire de la NAL moyenne qui est restée comprise dans les limites normales de référence et est revenue progressivement avec la poursuite du traitement au niveau initial ou proche du niveau initial à la semaine 12. Dans les études FINCH 1, 2 et 3, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables et comprises dans les limites de la normale pendant
24 semaines de traitement par le filgotinib. Une légère diminution de la numération plaquettaire médiane est survenue au cours des 4 premières semaines de traitement par le filgotinib et est restée stable par la
suite pendant 24 semaines. La numération plaquettaire médiane est restée comprise dans les limites de la normale.
Dans l'étude SELECTION, chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les valeurs d'hémoglobine médianes sont restées stables pendant les 58 semaines de traitement par le filgotinib.
Protéine C-réactive
Des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la deuxième semaine de traitement par le filgotinib et se sont maintenues pendant les 24 semaines de traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et pendant les 58 semaines de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la sécurité du filgotinib administré une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase III (FINCH 1, 2 et 3). Il s'agissait d'études multicentriques, randomisées, en double aveugle menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR)/de l'European League Against Rheumatism
(EULAR).
FINCH 1 était une étude de 52 semaines portant sur 1 755 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate au MTX. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, l'adalimumab toutes les 2 semaines, ou le placebo, en association avec une dose stable de MTX. À la semaine 24, les patients recevant le placebo ont été randomisés une nouvelle fois pour recevoir le filgotinib 100 mg ou 200 mg une fois par jour jusqu'à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.
FINCH 2 était une étude de 24 semaines portant sur 448 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARD biologiques. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour, le filgotinib 100 mg une fois par jour, ou le placebo, en association avec une dose stable continue de DMARDs conventionnels synthétiques (csDMARD : MTX, hydroxychloroquine, sulfasalazine ou léflunomide). Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 12.
FINCH 3 était une étude de 52 semaines portant sur 1 249 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et naïfs de MTX. Les patients ont reçu filgotinib 200 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 100 mg une fois par jour plus MTX une fois par semaine, filgotinib 200 mg (monothérapie) une fois par jour, ou MTX seul une fois par semaine. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 24.
Réponse clinique
Des taux de réponse plus élevés par rapport au placebo ou au MTX ont été observés à la semaine 2 pour ACR20, et les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné des améliorations de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d'articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et le médecin, l'indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), l'évaluation de la douleur et la CRP ultra-sensible, comparativement au placebo ou au MTX. Dans deux des études de phase III (FINCH 1 et FINCH 2), la comparaison (versus placebo) a été effectuée en sus du MTX ou d'un ou plusieurs csDMARD (voir ci-dessus).
Faible activité de la maladie et rémission
Dans les études de phase III, la proportion de patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD obtenant un faible niveau d'activité de la maladie et/ou une rémission
(DAS28-CRP ≤ 3,2 et DAS28-CRP < 2,6) aux semaines 12 et 24 était significativement plus élevée comparativement au placebo ou au MTX. Le filgotinib 200 mg était non inférieur à l'adalimumab à la semaine 12 pour DAS28-CRP ≤ 3,2 dans l'étude FINCH 1 (Tableau 3).
Tableau 3 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3
| FINCH 1 Patients avec RI au MTX |
FINCH 2 Patients avec RI au bDMARD |
FINCH 3 Patients jamais traités par MTX |
|||||||||
| Traitement | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
ADA | PBO | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
PBO | FIL 200 mg + MTX |
FIL 100 mg + MTX |
FIL 200 mg mono |
MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Semaine | |||||||||||
| ACR20 (pourcentage de patients) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (pourcentage de patients) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| ACR70 (pourcentage de patients) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (pourcentage de patients) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (pourcentage de patients) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| CDAI, changement (moyen) par rapport à l'inclusion | |||||||||||
| 12 | -26,0††† | -23,3††† | -23,5 | - 20,3 |
-26,2††† | -23,8††† | - 17,3 |
-27,8††† | -26,1††† | -27,5††† | -22,7 |
| 24 | -30,6††† | -28,6††† | -28,4 | - 26,3 |
-30,9††† | -27,8†† | - 25,4 |
-31,3††† | -30,0††† | -31,3††† | -28,2 |
| 52 | -32,9 | -30,9 | -31,6 | − | − | − | − | -33,8††† | -31,9† | -33,6††† | -31,2 |
ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
# p ≤ 0,05 ; ## p ≤ 0,01 ; ### p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement). § p ≤ 0,05 ; §§ p ≤ 0,01 ; §§§ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de non-infériorité, valeur p nominale) (analyse des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
¶ p ≤ 0,05 ; ¶¶ p ≤ 0,01 ; ¶¶¶ p ≤ 0,001 contre adalimumab pour FINCH 1 (test de supériorité, valeur p nominale) (analyse des ACR/20/50/70 et des comparaisons par paires DAS28-CRP ≤ 3,2 et < 2,6 uniquement).
Remarque : Les comparaisons ont été réalisées en sus d'un traitement de fond stable par MTX (FINCH 1) ou un ou plusieurs csDMARDs (FINCH 2).
Réponse radiographique
L'inhibition de la progression des lésions structurelles articulaires a été évaluée à l'aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire, aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et FINCH 3.
Chez les patients qui présentaient une réponse inadéquate au MTX, le traitement par filgotinib plus MTX a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions articulaires structurelles comparée au placebo plus MTX à la semaine 24 (Tableau 4). Les analyses des scores d'érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux.
Tableau 4 : Réponse radiographique aux semaines 24 et 52 dans les études FINCH 1 et 3
| FINCH 1 Patients avec RI au MTX |
FINCH 3 Patients jamais traités par MTX |
|||||||
| Traitement | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
ADA | PBO | FIL 200 mg + MTX |
FIL 100 mg + MTX |
FIL 200 mg mono |
MTX |
| + MTX | ||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Semaine | ||||||||
| Score total de Sharp modifié (mTSS), changement moyen (ET) par rapport à l'inclusion | ||||||||
| 24 | 0,13 (0,94)*** |
0,17 (0,91)*** |
0,16 (0,95) |
0,37 (1,42) |
0,21 (1,68) |
0,22 (1,53) |
-0,04 (1,71)†† |
0,51 (2,89) |
| 52 | 0,21 (1,43) |
0,50 (2,10) |
0,58 (3,62) |
− | 0,31 (1,81)††† |
0,23 (1,11)†† |
0,33 (1,90)†† |
0,81 (3,09) |
| Proportion de patients sans progression radiographiquea | ||||||||
| 24 | 88 %** | 86 % | 86 % | 81 % | 81 %† | 77 % | 83 %† | 72 % |
| 52 | 88 % | 81 % | 82 % | − | 81 %†† | 76 % | 77 % | 71 % |
ADA : adalimumab ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
a Absence de progression définie par un changement du mTSS ≤ 0.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
Réponse fonctionnelle et résultats associés à l'état de santé
Le traitement par le filgotinib 200 mg a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle telle que mesurée par le changement par rapport à l'inclusion du HAQ-DI (Tableau 5).
Tableau 5 : Changement moyen du HAQ-DI par rapport à l'inclusion aux semaines 12, 24 et 52 dans les études FINCH 1, 2 et 3
| Changement moyen par rapport à l'inclusion | |||||||||||
| FINCH 1 Patients avec RI au MTX |
FINCH 2 Patients avec RI au bDMARD |
FINCH 3 Patients jamais traités par MTX |
|||||||||
| Traitement | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
ADA | PBO | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
PBO | FIL 200 mg + MTX |
FIL 100 mg + MTX |
FIL 200 mg mono |
MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Semaine | |||||||||||
| Indice d'incapacité selon le questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI) | |||||||||||
| Score à l'inclusion |
1,59 | 1,55 | 1,59 | 1,63 | 1,70 | 1,64 | 1,65 | 1,52 | 1,56 | 1,56 | 1,60 |
| 12 | -0,69*** | -0,56*** | -0,61 | -0,42 | -0,55*** | -0,48*** | -0,23 | -0,85††† | -0,77††† | -0,76††† | -0,61 |
| Changement moyen par rapport à l'inclusion | |||||||||||
| FINCH 1 Patients avec RI au MTX |
FINCH 2 Patients avec RI au bDMARD |
FINCH 3 Patients jamais traités par MTX |
|||||||||
| Traitement | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
ADA | PBO | FIL 200 mg |
FIL 100 mg |
PBO | FIL 200 mg + MTX |
FIL 100 mg + MTX |
FIL 200 mg mono |
MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| N | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| 24 | -0,82††† | -0,75††† | -0,78 | -0,62 | -0,75††† | -0,60†† | -0,42 | -0,94*** | -0,90** | -0,89† | -0,79 |
| 52 | -0,93 | -0,85 | -0,85 | − | − | − | − | -1,00††† | -0,97 | -0,95† | -0,88 |
ADA : adalimumab ; bDMARD : DMARD biologique ; csDMARD : DMARD synthétique conventionnel ; DMARD : (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; FIL : filgotinib ; RI : réponse inadéquate ; mono : monothérapie ; MTX : méthotrexate ; PBO : placebo.
* p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 contre placebo (différence statistiquement significative avec ajustement pour multiplicité).
† p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 contre placebo (contre MTX pour FINCH 3) (valeur p nominale).
Les résultats associés à l'état de santé ont été évalués par le questionnaire abrégé sur la santé (Short Form health survey, SF-36). Les patients traités par le filgotinib 200 mg plus MTX ou un autre csDMARD ont démontré une amélioration numérique plus importante par rapport à l'inclusion du score résumé des composantes physiques du SF-36 ainsi que du score d'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (FACIT-F) comparativement au placebo plus MTX/csDMARD ou MTX aux semaines 12 et 24.
Efficacité à long terme
Dans une étude d'extension en ouvert à long terme de phase II (DARWIN 3), des réponses persistantes et durables ont été observées, et les réponses ACR20/50/70 se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 3 ans chez les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg en monothérapie ou en association au MTX.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la sécurité du filgotinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude de phase IIb/III combinée, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (SELECTION) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2 ; sous-score de rectorragie ≥ 1 ; sous-score de fréquence des selles ≥ 1 ; et sous-score d'évaluation globale du médecin ≥ 2). L'étude SELECTION consistait en deux études d'induction (UC-1 et UC-2) suivies d'une étude d'entretien (UC-3), pour une durée totale de 58 semaines de traitement. Les patients étaient autorisés à utiliser des doses stables de traitements concomitants pour la rectocolite hémorragique, notamment des aminosalicylates oraux, des corticoïdes oraux (dose équivalente à la prednisone jusqu'à 30 mg/jour) et des immunomodulateurs (azathioprine, 6-MP ou méthotrexate).
UC-1 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 659 patients atteints de rectocolite hémorragique naïfs de traitement biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance aux corticoïdes ou aux immunomodulateurs. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 245), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 277) ou un placebo
(N = 137). À l'inclusion, 56 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 24 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 23 % des immunomodulateurs uniquement, 7 % des corticoïdes et des immunomodulateurs, et 47 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.
UC-2 était une étude d'induction de 11 semaines menée auprès de 689 patients atteints de rectocolite hémorragique préalablement traités par un agent biologique et qui présentaient une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou au vedolizumab. Les patients ont reçu le filgotinib 200 mg une fois par jour (N = 262), le filgotinib 100 mg une fois par jour (N = 285) ou un placebo (N = 142). À l'inclusion, 78 % des patients avaient un sous-score endoscopique de 3 ; 85 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF, 52 % n'avaient pas répondu au vedolizumab et 43 % n'avaient pas répondu à au moins un inhibiteur du TNF et au vedolizumab ; 36 % recevaient des corticoïdes oraux uniquement, 13 % des immunomodulateurs
uniquement, 10 % des corticoïdes et des immunomodulateurs et 41 % ne recevaient ni corticoïdes ni immunomodulateurs.
Le critère d'évaluation principal pour UC-1 et UC-2 était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 10. La rémission clinique était définie par un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1. Les principaux critères secondaires d'efficacité comprenaient la rémission du score Mayo, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 10.
UC-3 était une étude d'entretien de 47 semaines menée auprès de 558 patients atteints de rectocolite hémorragique ayant obtenu une réponse clinique ou une rémission à la semaine 10 avec le filgotinib dans UC-1 (N = 320) ou UC-2 (N = 238). La réponse clinique était définie comme une diminution du score Mayo de ≥ 3 points et une diminution ≥ 30 % par rapport au score à l'inclusion, accompagnée d'une diminution du sous-score de rectorragie de ≥ 1 point ou d'un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1. Les patients ont été de nouveau randomisés à la semaine 11 pour recevoir leur dose d'induction de filgotinib ou un placebo jusqu'à la semaine 58. Comme dans UC-1 et UC-2, les patients étaient autorisés à utiliser des doses orales stables d'aminosalicylates ou d'immunomodulateurs ; cependant, une diminution progressive des corticoïdes était requise trois semaines après l'entrée dans cette étude. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 58. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la rémission du score Mayo, le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, la rémission endoscopique et la rémission histologique à la semaine 58.
Résultats cliniques
Dans les études UC-1 et UC-2, une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 10 par rapport au placebo (Tableau 6). Une proportion significativement plus importante de patients naïfs de traitement biologique (UC-1) ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 10, par rapport au placebo (Tableau 6).
L'efficacité dans le groupe filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative à la semaine 10, que ce soit dans UC-1 ou UC-2.
Tableau 6 : Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la semaine 10 dans les études d'induction UC-1 et UC-2.
| Critère d'évaluation n (%) |
UC-1 Naïfs de traitement biologique N = 659 |
UC-2 Préalablement traités par un agent biologique a N = 689 |
||||
| FIL 200 mg N = 245 |
Placebo N = 137 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
FIL 200 mg N = 262 |
Placebo N = 142 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
|
| Rémission clinique b |
64 (26,1 %) |
21 (15,3 %) |
10,8 % (2,1 %, 19,5 %) p = 0,0157 |
30 (11,5 %) |
6 (4,2 %) |
7,2 % (1,6 %, 12,8 %) p = 0,0103 |
| Échec de traitement par TNF et vedolizumab c |
- | - | - | 8/120 (6,7 %) |
1/64 (1.6%) |
- |
| Rémission du score Mayo d |
60 (24,5 %) |
17 (12,4 %) |
12,1 % (3,8 %, 20,4 %) p = 0,0053 |
25 (9,5 %) |
6 (4,2%) |
5,3 % (−0,1 %, 10,7 %) |
| Critère d'évaluation n (%) |
UC-1 Naïfs de traitement biologique N = 659 |
UC-2 Préalablement traités par un agent biologique a N = 689 |
||||
| FIL 200 mg N = 245 |
Placebo N = 137 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
FIL 200 mg N = 262 |
Placebo N = 142 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
|
| Rémission endoscopique e |
30 (12,2 %) |
5 (3,6 %) |
8,6 % (2,9 %, 14,3 %) p = 0,0047 |
9 (3,4 %) |
3 (2,1 %) |
1,3 % (−2,5 %, 5,1 %) |
| Rémission histologique f |
86 (35,1 %) |
22 (16,1 %) |
19,0 % (9,9 %, 28,2 %) p < 0,0001 |
52 (19,8 %) |
12 (8,5 %) |
11,4 % (4,2 %, 18,6 %) |
IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
a Préalablement traités par un agent biologique = Patients ayant déjà présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un inhibiteur du TNF ou au vedolizumab.
b Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score endoscopique de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion pour atteindre 0 ou 1.
c Analyse de sous-groupe basée sur les patients en échec de traitement par un inhibiteur du TNF et par le vedolizumab.
d La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
e La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
f La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.
La proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse clinique était respectivement de 66,5 % et 53,1 %, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg, contre 46,7 % et 17,6 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo à la semaine 10.
Dans l'étude d'entretien (UC-3), une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ou le filgotinib 100 mg a obtenu une rémission clinique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique est présentée dans le Tableau 7. Une proportion significativement plus importante de patients ayant reçu le filgotinib 200 mg a obtenu une rémission du score Mayo, un maintien de la rémission clinique, une rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes, une rémission endoscopique et une rémission histologique à la semaine 58 par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Les principaux résultats secondaires d'efficacité du traitement par filgotinib 100 mg par rapport au placebo n'étaient pas statistiquement significatifs à la semaine 58.
Tableau 7 : Proportion de patients ayant répondu aux critères d'efficacité à la semaine 58 dans l'étude d'entretien UC-3.
| Critère d'évaluation n (%) |
Induction FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mg N = 199 |
Placebo N = 98 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
|
| Rémission clinique a b | 74 (37,2%) |
11 (11,2%) |
26.0% (16.0%, 35.9%) p < 0.0001 |
| Naïfs de traitement biologique |
52/107 (48,6%) |
9/54 (16,7%) |
- |
| Préalablement traités par un agent biologique |
22/92 (23,9%) |
2/44 (4,5%) |
- |
| Critère d'évaluation n (%) |
Induction FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mg N = 199 |
Placebo N = 98 |
Différence de traitement et IC à 95 % |
|
| Rémission du score Mayo c | 69 (34,7%) |
9 (9,2%) |
25,5% (16,0%, 35,0%) p < 0,0001 |
| Maintien de la rémission clinique d b |
36 (18,1%) |
5 (5,1%) |
13,0% (5,3%, 20,6%) p = 0,0024 |
| Naïfs de traitement biologique |
25/107 (23,4%) |
4/54 (7,4%) |
- |
| Préalablement traités par un agent biologique |
11/92 (12,0%) |
1/44 (2,3%) |
- |
| Rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes e b |
25/92 (27,2%) |
3/47 (6,4%) |
20,8% (7,7%, 33,9%) p = 0,0055 |
| Naïfs de traitement biologique |
18/43 (41,9%) |
2/22 (9,1%) |
- |
| Préalablement traités par un agent biologique |
7/49 (14,3%) |
1/25 (4,0%) |
- |
| Rémission endoscopique f | 31 (15,6%) |
6 (6,1%) |
9,5% (1,8%, 17,1%) p = 0,0157 |
| Rémission histologique g | 76 (38,2%) |
13 (13,3%) |
24,9% (14,6%, 35,2%) p < 0,0001 |
IC : intervalle de confiance ; FIL : filgotinib ; Score Mayo : score de la clinique Mayo.
a Critère d'évaluation principal. La rémission clinique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 (un sous-score de 0 étant défini comme normal ou une maladie inactive et un sous-score de 1 étant défini comme la présence d'un érythème, une diminution de la trame vasculaire et l'absence de fragilité), un sous-score de rectorragie de 0 (absent) et une diminution d'au moins un point du sous-score de fréquence des selles par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction pour atteindre 0 ou 1.
b Analyse de sous-groupe basée sur la participation des patients à UC-1 (naïfs de traitement biologique) ou UC-2 (préalablement traités par un agent biologique ; inhibiteur du TNF et/ou vedolizumab).
c La rémission du score Mayo était définie comme un score ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1.
d Une rémission clinique durable était définie comme une rémission clinique à la fois à la semaine 10 et à la semaine 58.
e La rémission clinique de 6 mois sans corticoïdes était définie comme une rémission clinique à la semaine 58 chez les patients qui étaient sous corticoïdes à l'inclusion dans UC 3 et n'ayant pas reçu de corticoïdes pendant au moins 6 mois avant la semaine 58.
f La rémission endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0.
g La rémission histologique était évaluée à l'aide des scores histologiques de Geboes et définie comme suit : grade 0 pour les scores ≤ 0,3, grade 1 pour les scores ≤ 1,1, grade 2a pour les scores ≤ 2A.3, grade 2b pour les scores 2B.0, grade 3 pour les scores de 3,0, grade 4 pour les scores de 4,0 et grade 5 pour les scores de 5,0.
Réponse endoscopique
La réponse endoscopique était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1. La proportion de patients dans UC-1 et UC-2 ayant obtenu une réponse endoscopique était respectivement de 33,9% et 17,2%, pour les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 20,4 % et 7,7 %, respectivement, pour les patients ayant reçu le placebo, à la semaine 10. Dans UC-3, 40,7 % des patients ayant reçu le filgotinib 200 mg contre 15,3 % des patients ayant reçu le placebo ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 58.
Résultats concernant la qualité de vie liée à la santé (QVLS)
Les patients ayant reçu le filgotinib 200 mg ont rapporté une augmentation (amélioration) du score total et des scores des quatre domaines du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin ([IBDQ] symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la semaine 10 dans UC-1 et UC-2, et à la semaine 58 dans UC-3.
Étude d'extension à long terme
Les patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique ou de rémission à la semaine 10 dans UC-1 ou UC-2 avaient la possibilité de recevoir du filgotinib 200 mg en ouvert dans l'étude SELECTION LTE. Après 12 semaines de traitement supplémentaire par filgotinib 200 mg dans l'étude SELECTION LTE, la proportion de patients des études UC-1 et UC-2 ayant obtenu une rémission du score Mayo partiel était respectivement de 17,1 % (12/70) et 16,7 % (15/90), et une réponse du score Mayo partiel était obtenue respectivement par 65,7 % (46/70) et 62,2 % (56/90). La rémission du score Mayo partiel était définie comme un score Mayo partiel ≤ 1 et la réponse au score Mayo partiel était définie comme une réduction de ≥ 2 du score Mayo partiel et une réduction d'au moins 30 % par rapport au score à l'inclusion dans l'étude d'induction, avec une diminution concomitante de ≥ 1 du sous-score de rectorragie ou un sous-score de rectorragie absolu de 0 ou 1.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le filgotinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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