Fintepla 2,2 mg/ml, solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX26
Mécanisme d'action
La fenfluramine est un agent induisant la libération de sérotonine, ce qui stimule ainsi de multiples sous-types de récepteurs 5-HT grâce à la libération de sérotonine. La fenfluramine peut réduire les crises d'épilepsie en agissant comme un agoniste de certains récepteurs sérotoninergiques spécifiques dans le cerveau, dont les récepteurs 5-HT1D, 5-HT2A, et 5-HT2C, et en agissant également sur le récepteur sigma-1. Le mode d'action précis de la fenfluramine dans le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut n'est pas connu.
Efficacité clinique
Syndrome de Dravet
Enfants et jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet
L'efficacité de la fenfluramine chez les enfants et les jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, multicentriques et contrôlées versus placebo
(1501, 1502, 1504).
L'étude 1 (N = 119) et l'étude 3 (N = 143) sont les analyses prospectives et fusionnées des
119 premiers patients recrutés (étude 1) et des autres patients recrutés ultérieurement (étude 3) dans le cadre de deux études identiques en double aveugle et contrôlées versus placebo, ZX008-1501 et ZX008-1502. Les études 1501 et 1502 ont été menées en parallèle et leur design était identique : études multicentriques à 3 bras, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlées versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 2 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines, pour un total de 14 semaines de traitement. Les patients prenant du stiripentol n'étaient pas inclus dans ces études. Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir l'une des deux doses de fenfluramine (0,7 mg/kg/jour ou 0,2 mg/kg/jour, avec une dose maximale de 26 mg/jour) ou un placebo. L'âge moyen (écart-type) des patients recrutés était de 9,0 (4,7) ans dans l'étude 1 et de 9,3 (4,7) ans dans l'étude 3, avec un âge allant de 2 à 18 ans. La majorité des patients était âgée de 6 ans ou plus (73,9 % dans l'étude 1 et 74,6 % dans l'étude 3). Tous les patients de l'étude étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou avec ou sans régime cétogène. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (≥25% au total) étaient le valproate, le clobazam, le topiramate et le lévétiracétam.
Dans l'étude 1, la fréquence médiane à l'inclusion des crises convulsives par période de 28 jours était de 34,0, 17,5 et 21,2 dans les groupes placebo, fenfluramine 0,2 mg/kg/jour et fenfluramine 0,7 mg/kg/jour, respectivement. Dans l'étude 3, la fréquence médiane à l'inclusion des crises convulsives par période de 28 jours était de 12,7, 18,0 et 13,0 dans les groupes placebo, fenfluramine 0,2 mg/kg/jour et fenfluramine 0,7 mg/kg/jour, respectivement.
Tableau 5. Syndrome de Dravet : Résultats de l'étude 1 et de l'étude 3 concernant les critères primaires d'efficacité et certains critères secondaires d'efficacité

		Étude 1			Étude 3
		Placeb o	0,2 mg/kg/ jour de fenfluramin e	0,7 mg/kg/ jour de fenfluramin e	Placeb o	0,2 mg/kg/ jour de fenfluramin e	0,7 mg/kg/ jour de fenfluramin e
Fréquence des crises convulsive s Période d'entretie n	N Fréquence initiale médiane (min, max)	40 34,0 (3,3, 147,3)	39 17,5 (4,8, 623,5)	40 21,2 (4,9, 127,0)	48 12,7 (4,0, 229,3)	46 18,0 (4,0, 1464,0)	48 13,0 (2,7, 2700,7)
	N À la fin de la période d'entretien . Fréquence médiane (min, max)	39 25,7 (3,6, 204,7)	39 17,1 (0,0, 194,3)	40 4,9 (0, 105,5)	48 10,6 (1,0, 139,0)	46 7,6 (0,0, 2006,8)	48 3,2 (0,0, 3651,7)
	Réduction de la fréquence moyenne	-	36,7 % p = 0,016	67,3 % p < 0,001	-	49,3 % p < 0,0001	65,7 % p < 0,0001
	mensuelle des crises convulsive s ajustée par rapport à l'inclusion par rapport au placebo
% de réduction des crises convulsive s Période d'entretie n	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 50 % des crises convulsive s mensuelles - changeme nt par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1 Risque relatif	4 (10,3 %)	17 (43,6 %) TE = 33,3 % RR : 4,25	29 (72,5 %) TE = 62,2 % RR : 7,07	4 (8,3 %)	21 (45,7 %) TE = 37,3 % RR=5,48 %	33 (68,8 %) TE = 60,4 % RR :8,25
	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 75 % des crises convulsive s mensuelles - changeme nt par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1 Risque relatif	2 (5,1 % )	10 (25,6 %) TE = 20,5 % RR : 5,00	21 (52,5 %) TE = 47,4 % RR : 10,24	2 (4,2 %)	9 (19,6 %) TE = 15,4 % RR :4,70	23 (47,9 %) TE = 43,7 % RR : 11,50
	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 100 % des crises convulsive s	0 (0 %)	6 (15,4 %) TE = 15,4 %	6 (15,0 %) TE = 15,0 %	0 (0 %)	1 (2,2 %)	10 (20,8 %)

	mensuelles - changeme nt par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1
Intervalle sans crise le plus long (médian) Ajustement posologique + période d'entretien		9,5 jours	15,0 jours p = 0,035	25,0 jours p < 0,001	10,0 jours	18,5 jours p = 0,0002	30 jours p < 0,0001

*La taille de l'effet (TE) (Différence de risque) est calculée comme pourcentage du « traitement actif/placebo » ; RR : risque relatif
L'étude 2 (dénommée étude 1504) (N = 87) était une étude à 2 bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 3 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines pour un total de 15 semaines de traitement. Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine (maximum 17 mg/jour) ou un placebo, en adjuvant de leur traitement standard stable de stiripentol (en association avec du clobazam et/ou du valproate) et éventuellement d'autres médicaments antiépileptiques. L'âge moyen (écart-type) des patients participant à l'étude 2 était de 9,1 ans (4,80), avec un âge allant de 2 à 19 ans. La majorité des patients avait 6 ans ou plus (72,4 %) et une minorité avait moins de 6 ans (27,6 %), était de sexe masculin (57,5 %) et, lorsque cela a été précisé, de race blanche (59,8 %). Tous les participants étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, incluant le stiripentol, avec ou sans stimulation du nerf vagal et/ou avec ou sans régime cétogène. La fréquence médiane initiale des crises convulsives pour 28 jours était respectivement de 10,7 et 14,3 dans le groupe placebo et le groupe traité par 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine.
Tableau 6. Syndrome de Dravet : Résultats de l'étude 2 (dénommée étude ZX008-1504) concernant les critères primaires d'efficacité et certains critères secondaires d'efficacité

		Étude 2
		Placebo + stiripentol	0,4 mg/kg/jour de fenfluramine + stiripentol
Fréquence des crises convulsives Période d'entretien	N Fréquence initiale médiane (min, max)	44 10,7 (2,7, 162,7)	43 14,3 (2,7, 213,3)
	N À la fin de la période d'entretien. Fréquence médiane (min, max)	44 11,4 (0,7, 169,3)	42 3,9 (0,0, 518,0)
	Réduction de la fréquence moyenne mensuelle des crises convulsives ajustée par rapport à l'inclusion par comparaison avec le placebo	-	54,9 % p < 0,001
% de réduction des crises convulsives	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 50 % des crises	4 (9,1 %)	23 (54,8 %) TE = 45,7

		Étude 2
		Placebo + stiripentol	0,4 mg/kg/jour de fenfluramine + stiripentol
Période d'entretien	convulsives mensuelles - changement par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1 Risque relatif		RR : 6,02
	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 75 % des crises convulsives mensuelles - changement par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1 Risque relatif	2 (4,5 %)	17 (40,5 %) TE = 36,0 % RR : 8,90
	Nombre (%) de patients présentant une réduction ≥ 100 % des crises convulsives mensuelles - changement par rapport à l'inclusion Taille de l'effet1	0 (0 %)	2 (4,8 %) TE = 4,8 %
Intervalle sans crise le plus long (médian) Ajustement posologique + période d'entretien		13,0 jours	22,0 jours p = 0,004
1 TE: taille de l'effet (différence de risque) calculée comme le pourcentage «traitement actif/placebo» ; RR: Risque relatif

Adultes
La population atteinte du syndrome de Dravet dans l'étude 1 et l'étude 2 était composée essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 7 patients adultes âgés de 18 à 19 ans (3,4 %). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population adulte atteinte du syndrome de Dravet sont limitées.
Données d'essais menés en ouvert
Les patients atteints du syndrome de Dravet qui ont participé à l'étude 1 et à l'étude 2 ont pu entrer dans une étude d'extension en ouvert (étude 5). L'objectif principal de l'étude en ouvert était d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme de la fenfluramine à des doses de 0,2 à 0,7 mg/kg/jour, la dose de fenfluramine pouvant être ajustée pour optimiser le traitement. Les données concernent 330 patients qui ont participé à l'étude en ouvert et qui ont reçu de la fenfluramine pendant une période allant jusqu'à 3 ans (durée médiane du traitement : 631 jours ; intervalle : 7-1 086). Au total, 23 % des sujets ont interrompu leur participation à l'étude pendant la période de traitement d'extension en ouvert, dont 15 % en raison d'un manque d'efficacité et 1 % en raison d'événements indésirables.
Syndrome de Lennox-Gastaut
Enfants et adultes atteints du syndrome de Lennox-Gastaut
L'efficacité de la fenfluramine pour le traitement des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients âgés de 2 à 35 ans a été évaluée dans une étude randomisée, en double insu et contrôlée versus placebo (étude 4, partie 1).
L'étude 4, partie 1, a comparé une dose de 0,7 mg/kg/jour (N = 87) et une dose de 0,2 mg/kg/jour
(N = 89) (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 26 mg/kg) de fenfluramine avec un placebo. Les patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut et étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène. L'étude comprenait une période d'inclusion de 4 semaines, au cours de laquelle les patients devaient présenter
au minimum 8 crises avec chute sous un traitement antiépileptique stable. Les crises avec chute comprenaient : les crises tonico-cloniques généralisées, tonico-cloniques secondaires généralisées, toniques, avec chute ou tonico-atoniques, dont il a été confirmé qu'elles entraînaient des chutes. La période d'inclusion a été suivie d'une randomisation, d'une période de titration de 2 semaines puis d'une période d'entretien de 12 semaines, pendant laquelle la dose de fenfluramine est restée stable.
Dans l'étude 4, partie 1, 99 % des patients prenaient entre 1 et 4 médicaments antiépileptiques concomitants. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (chez au moins 25 % des patients) étaient le clobazam (45,2 %), la lamotrigine (33,5 %) et le valproate
(55,9 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 4, partie 1, était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion, des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant les périodes combinées de titration et d'entretien de 14 semaines (c.-à-d. la période de traitement) dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo. Les principaux critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients qui obtenaient une réduction ≥ 50 % par rapport à l'inclusion, des crises avec chute sur une période de 28 jours pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo, et la proportion de patients qui obtenaient une amélioration (minime, importante ou très importante) sur l'échelle Impression clinique globale - amélioration (Clinical Global Impression, Improvement, CGI-I) telle qu'évaluée par l'investigateur principal pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo.
Dans l'étude 4, partie 1, le pourcentage de variation médian par rapport à l'inclusion (réduction), des crises avec chute sur une période de 28 jours était significativement plus élevée pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo (tableau 6). Une réduction des crises avec chute a été observée dans les 2 semaines suivant le début du traitement par la fenfluramine, et l'effet est resté constant pendant la période de traitement de 14 semaines.
Parmi les patients qui présentaient ≥ 124 crises avec chutes sur une période de 28 jours à l'inclusion dans l'étude, la réduction de la fréquence des crises avec chute était de -19,98 %, -7,37 %, -11,21 % pour les patients des groupes fenfluramine 0,7 mg/kg/jour, fenfluramine 0,2 mg/kg/jour et placebo, respectivement.
Tableau 7. Syndrome de Lennox-Gastaut : résultats de critères d'évaluation sélectionnés dans l'étude 4, partie 1 (période d'entretien)

	Placebo (N = 87)	Fenfluramine 0,7 mg/kg/jour (N = 87)
Critères d'évaluation principaux : Variation en pourcentage par rapport à l'inclusion des DSF pendant ENT
Statistiques résumées des fréquences des crises avec chute a
Médiane à l'inclusion	53,00	82,00
Médiane pendant ENT	47,33	55,73
Variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion pendant ENT	-7,28	-27,16
Modèle non paramétrique b
Valeur de p pour la comparaison avec le placebo	—	0,0018
Estimation HL pour la différence médiane (A-P)
Estimation (Erreur type)	—	-20 (5,795)
IC à 95 %	—	-31,61, -8,89
Principaux critères d'évaluation secondaires : pourcentage de patients avec une réduction ≥ 50 % par rapport à l'inclusion des DSF (taux de répondeurs à 50 %) pendant ENT
Réduction ≥ 50 % des DSF, n (%)	11 (12.6)	27 (31,4)
Valeur de p pour la comparaison avec le placebo c		0,0044
Principaux critères d'évaluation secondaires : pourcentage de patients avec amélioration d du score CGI-I de l'investigateur à la fin de ENT
Patients avec un score de 1, 2 ou 3, n (%)	27 (33,8)	39 (48,8)
Valeur de p vs placebo e		0,0567

ANCOVA = analyse de la covariance ; A-P = groupe de traitement actif-groupe placebo ;CGI I = Clinical Global Impression – Improvement (Impression clinique globale - Amélioration) ; IC = intervalle de confiance ; DSF = drop seizure frequency (fréquence des crises avec chute) sur une période de 28 jours ; HL = Hodges-Lehmann ; ET : erreur type ; T+ENT = périodes de titration et d'entretien
a Les valeurs à l'inclusion, T+ENT et de la variation en pourcentage par rapport à l'inclusion pour la fréquence des crises d'épilepsie pour 28 jours sont présentées dans l'échelle originale.
b Les résultats sont basés sur un modèle ANCOVA non paramétrique avec un groupe de traitement (3 niveaux) et des strates de poids (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) comme facteurs, l'intervalle de la fréquence des crises à l'inclusion comme covariable et l'intervalle de la variation en pourcentage par rapport à l'inclusion dans la fréquence des crises d'épilepsie pendant le traitement comme réponse
c Basé sur un modèle de régression logistique qui comprenait une variable de réponse catégorielle (réduction d'un point de pourcentage obtenue, oui ou non), des strates de groupes de poids (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) et la valeur initiale des DSF comme covariable.
d Amélioration minime, importante ou très importante
e Basée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel comparant un traitement actif à un placebo, après ajustement pour les strates de poids
Le pourcentage de réduction médian par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pour la dose la plus faible de fenfluramine (0,2 mg/kg/jour) pendant la période d'entretien n'a pas atteint de significativité statistique par rapport au placebo (variation médiane de la fréquence des crises avec chute par rapport à l'inclusion pendant la période d'entretien entre le groupe fenfluramine à 0,2 mg/kg/jour et le groupe placebo: -11,48 [IC à 95 % -26,61, 3,31]).
Le type de crise d'épilepsie avec le plus grand pourcentage de variation médian par rapport à l'inclusion dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo était les crises tonico-cloniques généralisées (-45,7 % pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour [n = 38] contre 3,7 % pour le groupe placebo [n = 38]).
Les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut ayant terminé l'étude 4, partie 1 pouvaient participer à la partie 2, une étude d'extension en ouvert de 52 semaines à dose variable. L'objectif principal de la partie 2 de l'étude 4 était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme de la fenfluramine à des doses de 0,2 mg/kg/jour à 0,7 mg/kg/jour. Tous les patients ont reçu de la fenfluramine 0,2 mg/kg/jour pendant 1 mois, puis la dose a été titrée pour optimiser le traitement.
Parmi les 172 patients atteints de SLG traités par Fintepla pendant ≥ 12 mois, 46,5 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de 0,4 à < 0,6 mg/kg/jour, 33,7 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne ≥ 0,6 mg/kg/jour et 19,8 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de > 0 à < 0,4 mg/kg/jour.
Les données sont rapportées pour 247 patients inclus dans la partie 2 de l'étude 4 ayant reçu de la fenfluramine pendant une durée médiane de 364 jours (intervalle : 19-542 jours). Au total,
143 patients avaient terminé l'étude, 19 patients participaient encore à l'étude et 85 patients étaient sortis de l'étude. La raison la plus fréquente de l'arrêt du traitement était le manque d'efficacité (55 [22,3 %]), les événements indésirables (13 [5,3 %]) et la sortie d'étude du patient (13 [5,3 %]).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisés avec Fintepla dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du syndrome de Dravet (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).