Fluarixtetra, suspension injectable en seringue préremplie. vaccin grippal inactivé à virion fragmenté

Classe pharmacothérapeutique : vaccin contre la grippe, code ATC : J07BB02.

Mécanisme d'action

FLUARIXTETRA permet une immunisation active contre quatre souches du virus de la grippe (deux sous-types A et deux lignées B) contenues dans le vaccin.

FLUARIXTETRA induit des anticorps humoraux contre les hémagglutinines. Ces anticorps neutralisent les virus de la grippe.

Il n'a pas été établi de seuil en anticorps inhibant l'hémagglutination (IH) corrélé à une protection contre la grippe après la vaccination par les vaccins grippaux inactivés. Cependant, les titres en anticorps IH ont été utilisés comme mesure de l'activité vaccinale. Dans certaines études de challenge chez l'Homme, des titres en anticorps IH ≥ 1:40 ont été associés à une protection contre la grippe chez jusqu'à 50 % des sujets.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité chez les enfants âgés de 6 à 35 mois

L'efficacité de FLUARIXTETRA a été évaluée durant les saisons grippales 2011 à 2014 au cours de l'étude clinique D-QIV-004, un essai randomisé, investigateurs en aveugle, contrôlé versus des vaccins non-grippaux. Des sujets sains âgés de 6 à 35 mois ont été randomisés (1:1) afin de recevoir soit FLUARIXTETRA (N=6 006) soit un vaccin contrôle non-grippal (N=6 012). Une dose (en cas d'antécédent de vaccination contre la grippe) ou deux doses de vaccin leur ont été administrées, à environ 28 jours d'intervalle.

L'efficacité de FLUARIXTETRA a été évaluée dans la prévention de la grippe (grippe modérée à sévère et grippe toute intensité) A et/ou B confirmée par RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction - amplification en chaîne par la polymérase après transcription inverse) quelle que soit la souche grippale saisonnière. Deux semaines après la vaccination et jusqu'à la fin de la saison grippale (environ 6 mois plus tard), des prélèvements nasaux ont été collectés à la suite d'un épisode pseudo-grippal, et testés pour la grippe A et/ou B par RT-PCR. Tous les prélèvements positifs par RT-PCR ont été testés sur culture cellulaire pour évaluer la viabilité et déterminer si les souches étaient apparentées aux souches vaccinales.

FLUARIXTETRA a atteint les critères prédéfinis des objectifs principaux et secondaires d'efficacité vaccinale, données présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : FLUARIXTETRA : Taux d'attaque et efficacité vaccinale chez des enfants âgés de 6 à 35 mois (cohorte pour l'efficacité conforme au protocole [ATP] - temps jusqu'à l'évènement)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="3"> FLUARIXTETRA </td> <td colspan="3"> Comparateur actif </td> <td colspan="2"> Efficacité vaccinale </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N </td> <td> n </td> <td> Taux d'attaque (n/N) (%) </td> <td> N </td> <td> n </td> <td> Taux d'attaque (n/N) (%) </td> <td> % </td> <td> IC </td> </tr> <tr> <td colspan="9"> Grippe toute intensité </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par RT-PCR </td> <td> 5 707 </td> <td> 344 </td> <td> 6,03 </td> <td> 5 697 </td> <td> 662 </td> <td> 11,62 </td> <td> 49,8 </td> <td> 41,8 ; 56,8 </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par culture </td> <td> 5 707 </td> <td> 303 </td> <td> 5,31 </td> <td> 5 697 </td> <td> 602 </td> <td> 10,57 </td> <td> 51,2 </td> <td> 44,1 ; 57,6 </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par culture, souches apparentées aux souches vaccinales </td> <td> 5 707 </td> <td> 88 </td> <td> 1,54 </td> <td> 5 697 </td> <td> 216 </td> <td> 3,79 </td> <td> 60,1 </td> <td> 49,1 ; 69,0 </td> </tr> <tr> <td colspan="9"> Grippe modérée à sévère </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par RT-PCR </td> <td> 5 707 </td> <td> 90 </td> <td> 1,58 </td> <td> 5 697 </td> <td> 242 </td> <td> 4,25 </td> <td> 63,2 </td> <td> 51,8 ; 72,3 </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par culture </td> <td> 5 707 </td> <td> 79 </td> <td> 1,38 </td> <td> 5 697 </td> <td> 216 </td> <td> 3,79 </td> <td> 63,8 </td> <td> 53,4 ; 72,2 </td> </tr> <tr> <td> Confirmée par culture, souches apparentées aux souches vaccinales </td> <td> 5 707 </td> <td> 20 </td> <td> 0,35 </td> <td> 5 697 </td> <td> 88 </td> <td> 1,54 </td> <td> 77,6 </td> <td> 64,3 ; 86,6 </td> </tr> <tr> <td> Maladie des voies respiratoires inférieures grippale confirmée par RT-PCR </td> <td> 5 707 </td> <td> 28 </td> <td> 0,49 </td> <td> 5 697 </td> <td> 61 </td> <td> 1,07 </td> <td> 54,0 </td> <td> 28,9 ; 71,0 </td> </tr> <tr> <td> Otite moyenne aigüe confirmée par RT-PCR </td> <td> 5 707 </td> <td> 12 </td> <td> 0,21 </td> <td> 5 697 </td> <td> 28 </td> <td> 0,49 </td> <td> 56,6 </td> <td> 16,7 ; 78,8 </td> </tr> </tbody></table>

IC : Intervalle de confiance

Enfants ayant reçu des vaccins contrôles non-grippaux adaptés à leur âge

Nombre de sujets inclus dans la cohorte ATP testée pour l'efficacité - temps jusqu'à l'évènement. Cette cohorte a inclus les sujets remplissant tous les critères d'éligibilité, qui ont été suivis pour évaluer l'efficacité et respectant le protocole de l'étude jusqu'à la fin de l'épisode de grippe

Nombre de sujets qui ont rapporté au moins un épisode de grippe durant la période de suivi

Intervalle de confiance à 97,5 %

Intervalle de confiance à 95 %

Cas de grippe toute intensité définis comme un syndrome pseudo-grippal (syndrome défini par de la fièvre ≥ 38°C associée à au moins un des symptômes suivants : toux, nez qui coule, congestion nasale ou difficulté respiratoire) ou la conséquence d'une infection grippale (otite moyenne aigüe ou maladie des voies respiratoires inférieures).

Grippe modérée à sévère était une sous-catégorie des cas de grippe, avec présence d'au moins un des symptômes suivants : fièvre > 39°C, otite moyenne aigüe ou infection des voies respiratoires inférieures diagnostiquée par un médecin, complications extra-pulmonaires sévères diagnostiquées par un médecin, hospitalisation en soins intensifs ou nécessité d'un supplément en oxygène durant plus de 8 heures

Des analyses exploratoires ont été conduites sur la cohorte totale de sujets vaccinés, incluant 12 018 sujets (N=6 006 pour FLUARIXTETRA, N=6 012 pour le groupe contrôle). FLUARIXTETRA a été efficace dans la prévention de la grippe modérée à sévère causée par chacune des 4 souches (tableau 2), même quand il y avait une discordance antigénique significative pour 2 des 4 souches vaccinales (A/H3N2 et B/Victoria).

Tableau 2 : FLUARIXTETRA : Taux d'attaque et efficacité vaccinale contre la grippe modérée à sévère due à la grippe par type et sous-type A et par type et lignée B, confirmée par RT-PCR, chez des enfants âgés de 6 à 35 mois (cohorte totale de sujets vaccinées)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="3"> FLUARIXTETRA </td> <td colspan="3"> Comparateur actif </td> <td colspan="2"> Efficacité vaccinale </td> </tr> <tr> <td> Souche </td> <td> N </td> <td> n </td> <td> Taux d'attaque (n/N) (%) </td> <td> N </td> <td> n </td> <td> Taux d'attaque (n/N) (%) </td> <td> % </td> <td> IC 95 % </td> </tr> <tr> <td> A </td> <td colspan="8"> </td> </tr> <tr> <td> H1N1 </td> <td> 6 006 </td> <td> 13 </td> <td> 0,22 </td> <td> 6 012 </td> <td> 46 </td> <td> 0,77 </td> <td> 72,1 </td> <td> 49,9 ; 85,5 </td> </tr> <tr> <td> H3N2 </td> <td> 6 006 </td> <td> 53 </td> <td> 0,88 </td> <td> 6 012 </td> <td> 112 </td> <td> 1,86 </td> <td> 52,7 </td> <td> 34,8 ; 66,1 </td> </tr> <tr> <td> B </td> <td colspan="8"> </td> </tr> <tr> <td> Victoria </td> <td> 6 006 </td> <td> 3 </td> <td> 0,05 </td> <td> 6 012 </td> <td> 15 </td> <td> 0,25 </td> <td> 80,1 </td> <td> 39,7 ; 95,4 </td> </tr> <tr> <td> Yamagata </td> <td> 6 006 </td> <td> 22 </td> <td> 0,37 </td> <td> 6 012 </td> <td> 73 </td> <td> 1,21 </td> <td> 70,1 </td> <td> 52,7 ; 81,9 </td> </tr> </tbody></table>

IC : Intervalle de Confiance

Enfants ayant reçu des vaccins contrôles non-grippaux adaptés à leur âge

Nombre de sujets inclus dans la cohorte totale de sujets vaccinés

Nombre de sujets ayant rapporté au moins un épisode de grippe modérée à sévère durant la période de suivi

La proportion de souches antigéniquement apparentées était respectivement de 84,8 %, 2,6 %, 14,3 % et 66,6 %, pour A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria, et B/Yamagata

De plus, pour les cas de grippe toute intensité confirmée par RT-PCR, FLUARIXTETRA a diminué le risque de visites chez le médecin généraliste de 47 % (Risque Relatif (RR) : 0,53 [IC 95 % : 0,46 ; 0,61] soit 310 versus 583 visites) et aux urgences de 79 % (RR : 0,21 [IC 95 % : 0,09 ; 0,47] soit 7 versus 33 visites). L'utilisation d'antibiotiques a été diminuée de 50 % (RR : 0,50 [IC 95 % : 0,42 ; 0,60] soit pour 172 versus 341 sujets).

Efficacité chez l'adulte de 18 à 64 ans

Une étude clinique réalisée chez plus de 7 600 sujets en République Tchèque et en Finlande a évalué l'efficacité de FLUARIX dans la prévention de la grippe A et/ou B confirmée par culture, pour les souches antigéniquement apparentées à celles du vaccin.

Les sujets étaient surveillés pour tout syndrome pseudo-grippal, qui devait être confirmé par culture (voir tableau 3 pour les résultats). Le syndrome pseudo-grippal était défini comme au moins un symptôme général (fièvre ≥ 37,8°C et/ou myalgies) et au moins un symptôme respiratoire (toux et/ou maux de gorge).

Tableau 3 : Taux d'attaque et efficacité vaccinale contre la grippe A ou B confirmée chez des adultes de 18 à 64 ans (cohorte totale vaccinée)

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> </td> <td> Taux d'attaque (n/N) </td> <td colspan="3"> Efficacité vaccinale (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N </td> <td> n </td> <td> % </td> <td> % </td> <td> LI </td> <td> LS </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Grippe confirmée par culture, de souche antigéniquement apparentée </td> </tr> <tr> <td> FLUARIX </td> <td> 5 103 </td> <td> 49 </td> <td> 1,0 </td> <td> 66,9 </td> <td> 51,9 </td> <td> 77,4 </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 2 549 </td> <td> 74 </td> <td> 2,9 </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Toute grippe confirmée par culture (apparentée, non apparentée et non typée) </td> </tr> <tr> <td> FLUARIX </td> <td> 5 103 </td> <td> 63 </td> <td> 1,2 </td> <td> 61,6 </td> <td> 46,0 </td> <td> 72,8 </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 2 549 </td> <td> 82 </td> <td> 3,2 </td> <td> - </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> </tbody></table>

n/N : nombre de cas/nombre total de sujets

IC : Intervalle de Confiance

LI : Limite Inférieure

LS : Limite Supérieure

Aucun cas de grippe A/New Caledonia/20/1999 (H1N1) ou B/Malaysia/2506/2004, confirmé par culture, et antigéniquement apparenté, dans le groupe FLUARIX et placebo n'a été rapporté

Sur les 22 cas supplémentaires, 18 étaient non apparentés et 4 étaient non typés. Quinze des 22 cas étaient de type A (H3N2) (11 cas dans le groupe FLUARIX et 4 dans le groupe placebo)

Dans cette étude, l'immunogénicité a aussi été évaluée.

Tableau 4 : Moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) et taux de séroconversion après vaccination

<table> <tbody><tr> <td> Adultes de 18 à 64 ans </td> <td> FLUARIX N=291 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> MGT (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A/H1N1 </td> <td> 541,0 (451,0 ; 649,0) </td> </tr> <tr> <td> A/H3N2 </td> <td> 133,2 (114,6 ; 154,7) </td> </tr> <tr> <td> B (Victoria) </td> <td> 242,8 (210,7 ; 279,7) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A/H1N1 </td> <td> 76,3 % (71,0 ; 81,1) </td> </tr> <tr> <td> A/H3N2 </td> <td> 73,9 % (68,4 ; 78,8) </td> </tr> <tr> <td> B (Victoria) </td> <td> 85,2 % (80,6 ; 89,1) </td> </tr> </tbody></table>

IC : Intervalle de Confiance

contenant A/H1N1, A/H3N2 et B (lignée Victoria)

Les taux de séroprotection après vaccination ont été de 97,6 % contre A/H1N1, 86,9 % contre A/H3N2 et 96,2 % contre B (Victoria).

Immunogénicité chez les enfants et les adultes

L'immunogénicité de FLUARIXTETRA a été évaluée en termes de moyenne géométrique des titres (MGT) en anticorps IH 28 jours après la dernière dose (pour les enfants) et au Jour 21 (pour les adultes) et de taux de séroconversion IH (multiplication par au moins 4 des titres en anticorps ou titres ≥ 40 pour les sujets avec des titres indétectables [< 10] avant vaccination).

Dans l'étude D-QIV-004 (enfants âgés de 6 à 35 mois), l'évaluation a été menée sur un sous-groupe de 1 332 enfants (753 dans le groupe FLUARIXTETRA et 579 dans le groupe contrôle). Les résultats sont présentés dans le tableau 5.

L'effet de la primovaccination par 2 doses de FLUARIXTETRA (administrées dans l'étude D-QIV 004) a été évalué en mesurant la réponse immunitaire après une nouvelle vaccination par une dose de FLUARIXTETRA, un an après (vaccination réalisée dans l'étude D-QIV-009). Cette étude a démontré que 7 jours après la vaccination, une mémoire immunitaire a été induite chez ces enfants de 6 à 35 mois pour les 4 souches vaccinales.

La non-infériorité immunologique de FLUARIXTETRA versus FLUARIX a été évaluée chez des enfants dans l'étude D-QIV-003 (environ 900 enfants âgés de 3 ans à moins de 18 ans dans chaque groupe de traitement, qui ont reçu une ou deux doses de l'un ou l'autre des vaccins) et chez des adultes dans l'étude D-QIV-008 (environ 1 800 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont reçu une dose de FLUARIXTETRA et environ 600 sujets qui ont reçu une dose de FLUARIX). Dans les deux études, FLUARIXTETRA a induit une réponse immunitaire contre les 3 souches communes aux 2 vaccins, non-inférieure à celle obtenue avec FLUARIX, et une réponse immunitaire supérieure contre la souche B additionnelle incluse dans FLUARIXTETRA. Les résultats sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 : FLUARIXTETRA : MGT post-vaccination et taux de séroconversion chez les enfants (âgés de 6 à 35 mois et de 3 ans à moins de 18 ans) et chez les adultes âgés de 18 ans et plus (cohorte conforme au protocole)

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Enfants âgés de 6 à 35 mois (D-QIV-004) </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="2"> FLUARIXTETRA </td> <td colspan="2"> Contrôle </td> </tr> <tr> <td> N=750-753 </td> <td> N'=742-746 </td> <td> N=578-579 </td> <td> N'=566-568 </td> </tr> <tr> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A/H1N1 </td> <td> 165,3 (148,6 ; 183,8) </td> <td> 80,2 % (77,2 ; 83,0) </td> <td> 12,6 (11,1 ; 14,3) </td> <td> 3,5 % (2,2 ; 5,4) </td> </tr> <tr> <td> A/H3N2 </td> <td> 132,1 (119,1 ; 146,5) </td> <td> 68,8 % (65,3 ; 72,1) </td> <td> 14,7 (12,9 ; 16,7) </td> <td> 4,2 % (2,7 ; 6,2) </td> </tr> <tr> <td> B (Victoria) </td> <td> 92,6 (82,3 ; 104,1) </td> <td> 69,3 % (65,8 ; 72,6) </td> <td> 9,2 (8,4 ; 10,1) </td> <td> 0,9 % (0,3 ; 2,0) </td> </tr> <tr> <td> B (Yamagata) </td> <td> 121,4 (110,1 ; 133,8) </td> <td> 81,2 % (78,2 ; 84,0) </td> <td> 7,6 (7,0 ; 8,3) </td> <td> 2,3 % (1,2 ; 3,9) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Enfants âgés de 3 à &lt; 18 ans (D-QIV-003) </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="2"> FLUARIXTETRA </td> <td colspan="2"> FLUARIX </td> </tr> <tr> <td> N=791 </td> <td> N'=790 </td> <td> N=818 </td> <td> N'=818 </td> </tr> <tr> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A/H1N1 </td> <td> 386,2 (357,3 ; 417,4) </td> <td> 91,4 % (89,2 ; 93,3) </td> <td> 433,2 (401,0 ; 468,0) </td> <td> 89,9 % (87,6 ; 91,8) </td> </tr> <tr> <td> A/H3N2 </td> <td> 228,8 (215,0 ; 243,4) </td> <td> 72,3 % (69,0 ; 75,4) </td> <td> 227,3 (213,3 ; 242,3) </td> <td> 70,7 % (67,4 ; 73,8) </td> </tr> <tr> <td> B (Victoria) </td> <td> 244,2 (227,5 ; 262,1) </td> <td> 70,0 % (66,7 ; 73,2) </td> <td> 245,6 (229,2 ; 263,2) </td> <td> 68,5 % (65,2 ; 71,6) </td> </tr> <tr> <td> B (Yamagata) </td> <td> 569,6 (533,6 ; 608,1) </td> <td> 72,5 % (69,3 ; 75,6) </td> <td> 224,7 (207,9 ; 242,9) </td> <td> 37,0 % (33,7 ; 40,5) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Adultes âgés de 18 ans et plus (D-QIV-008) </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="2"> FLUARIXTETRA </td> <td colspan="2"> FLUARIX </td> </tr> <tr> <td> N=1 809 </td> <td> N'=1 801 </td> <td> N=608 </td> <td> N'=605 </td> </tr> <tr> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> <td> MGT (IC 95 %) </td> <td> Taux de séroconversion (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td> A/H1N1 </td> <td> 201,1 (188,1 ; 215,1) </td> <td> 77,5 % (75,5 ; 79,4) </td> <td> 218,4 (194,2 ; 245,6) </td> <td> 77,2 % (73,6 ; 80,5) </td> </tr> <tr> <td> A/H3N2 </td> <td> 314,7 (296,8 ; 333,6) </td> <td> 71,5 % (69,3 ; 73,5) </td> <td> 298,2 (268,4 ; 331,3) </td> <td> 65,8 % (61,9 ; 69,6) </td> </tr> <tr> <td> B (Victoria) </td> <td> 404,6 (386,6 ; 423,4) </td> <td> 58,1 % (55,8 ; 60,4) </td> <td> 393,8 (362,7 ; 427,6) </td> <td> 55,4 % (51,3 ; 59,4) </td> </tr> <tr> <td> B (Yamagata) </td> <td> 601,8 (573,3 ; 631,6) </td> <td> 61,7 % (59,5 ; 64,0) </td> <td> 386,6 (351,5 ; 425,3) </td> <td> 45,6 % (41,6 ; 49,7) </td> </tr> </tbody></table>

IC : Intervalle de Confiance

N = Nombre de sujets avec des résultats post-vaccinaux disponibles (pour les MGT)

N' = Nombre de sujets avec des résultats pré- et post-vaccinaux disponibles (pour les taux de séroconversion)

Vaccins contrôles non-grippaux

Résultats sur la sous-cohorte d'immunogénicité

La souche B (Yamagata) n'était pas incluse dans FLUARIX

Administration concomitante avec des vaccins pneumococciques polyosidiques:

Dans l'étude clinique D-QIV-010 incluant 356 adultes âgés de 50 ans et plus, à risque de complications liées aux maladies grippales et pneumococciques, les sujets ont reçu FLUARIXTETRA et un vaccin pneumococcique polyosidique à 23 valences de façon concomitante ou séquentielle. Lors de l'analyse principale pré-spécifiée au protocole, la réponse immunitaire était non inférieure entre les deux groupes de traitement pour les 4 souches de FLUARIXTETRA et les 6 sérotypes pneumococciques vaccinaux (1, 3, 4, 7F, 14 et 19A). Sur la base d'une analyse descriptive, la réponse immunitaire était comparable entre les groupes pour 6 sérotypes pneumococciques vaccinaux additionnels (5, 6B, 9V, 18C, 19F et 23 F), avec respectivement des taux de séroprotection de 91,7 % à 100 % et de 90,7 % à 100 % pour les groupes administration séquentielle et administration concomitante).

Co-administration avec le vaccin contre le zona avec adjuvant (Shingrix) :

Dans l'étude clinique Zoster-004, 828 adultes âgés de 50 ans et plus ont été randomisés pour recevoir 2 doses de Shingrix à 2 mois d'intervalle, administrées avec une dose de FLUARIXTETRA, soit en même temps que la première dose (N=413), soit de manière non concomitante (N=415). Les réponses en anticorps à chaque vaccin étaient similaires, qu'ils soient co-administrés ou non. De plus, la non-infériorité immunologique entre l'administration concomitante et non concomitante a été démontrée pour les quatre souches incluses dans FLUARIXTETRA en termes de MGT en anticorps IH.