Fluticasone propionate 250 µg/dose + salmétérol (xinafoate) 50 µg/dose poudre pour inhalation en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments, à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL ARROW AIRMASTER contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents. Les mécanismes d'action respectifs de ces deux principes actifs sont présentés ci-après.

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β2‑adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les réactions systémiques indésirables sont limitées comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Efficacité et sécurité clinique

Les études décrites ci-dessous (GOAL et SMART) ont été réalisées avec la même combinaison à dose fixe, le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone, mais ont étudié un produit précédemment autorisé ; les études décrites n'ont pas été réalisées avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL ARROW AIRMASTER.

Études cliniques conduites avec l'association propionate de fluticasone/salmétérol dans l'asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), réalisée chez 3 416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la sécurité et l'efficacité du propionate de fluticasone/salmétérol à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre l'objectif de prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'un contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus élevée du médicament de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par salmétérol/propionate de fluticasone que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un bon contrôle* de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par salmétérol/propionate de fluticasone que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de bon contrôle* a été de 16 jours pour les sujets traités par salmétérol/propionate de fluticasone et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours avec salmétérol/propionate de fluticasone et de 23 jours avec les CSI.

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Pourcentage de patients atteignant le Bon Contrôle\* (BC) et le Contrôle Total\*\* (CT) de l'asthme sur 12 mois </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Traitement avant inclusion dans l'étude </td> <td colspan="2"> PF/Salmétérol </td> <td colspan="2"> PF </td> </tr> <tr> <td> BC </td> <td> CT </td> <td> BC </td> <td> CT </td> </tr> <tr> <td> Aucun CSI (β2 CDA seul) </td> <td> 78 % </td> <td> 50 % </td> <td> 70 % </td> <td> 40 % </td> </tr> <tr> <td> CSI à faible dose (≤ 500 µg de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 75 % </td> <td> 44 % </td> <td> 60 % </td> <td> 28 % </td> </tr> <tr> <td> CSI à dose moyenne (&gt; 500 à 1 000 µg de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 62 % </td> <td> 29 % </td> <td> 47 % </td> <td> 16 % </td> </tr> <tr> <td> Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur) </td> <td> 71 % </td> <td> 41 % </td> <td> 59 % </td> <td> 28 % </td> </tr> </tbody></table>

*Bon contrôle de l'asthme : 2 jours par semaine maximum avec un score des symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme « présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée »), utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

**Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que le propionate de fluticasone/salmétérol 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de salmétérol/propionate de fluticasone pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de salmétérol/propionate de fluticasone (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité β2 mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [<1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité bêta-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de salmétérol/propionate de fluticasone chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Asthme

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était une étude de 28 semaines réalisée aux États-Unis chez des patients adultes et adolescents afin d'évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placebo ajouté au traitement habituel. Bien qu'aucune différence significative n'ait été observée pour le critère principal d'évaluation, critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l'étude a montré une augmentation significative du nombre de décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ; à l'inclusion, l'utilisation de CSI n'a été rapportée que chez 47 % des patients.

Sécurité et efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l'asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l'autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d'hospitalisations liées à l'asthme ou à des épisodes d'exacerbation au cours de l'année précédente. Le critère principal d'évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l'ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d'évènements indésirables graves liés à l'asthme (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale et décès). Un objectif secondaire d'efficacité de ces études consistait à évaluer si l'association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d'exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgences pour un asthme qui requière l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d'évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l'asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"></td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol (n = 5 834) </td> <td> PF en monthérapie (n = 5 845) </td> <td> PF-Salmétérol (n = 3 107) </td> <td> PF en monothérapie (n = 3 101) </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation composite (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale ou décès) </td> <td> 34 (0,6 %) </td> <td> 33 (0,6 %) </td> <td> 27 (0,9 %) </td> <td> 21 (0,7 %) </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) </td> <td> 1 ,029 (0,638-1,662) </td> <td></td> <td> 1,285 (0,726-2,272) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation liée à l'asthme </td> <td> 34 </td> <td> 33 </td> <td> 27 </td> <td> 21 </td> </tr> <tr> <td> Intubation endotrachéale </td> <td> 0 </td> <td> 2 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> </tbody></table>

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d'évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l'asthme avec l'association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n'a été statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"></td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol (n = 5834) </td> <td> PF en monothérapie (n = 5845) </td> <td> PF-Salmétérol (n = 3107) </td> <td> PF en monothérapie (n = 3101) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de sujets présentant une exacerbation de leur asthme </td> <td> 480 (8 %) </td> <td> 597 (10 %) </td> <td> 265 (9 %) </td> <td> 309 (10 %) </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,787 (0,698 ; 0,888) </td> <td colspan="2"> 0,859 (0,729 ; 1,012) </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL ARROW AIRMASTER n'est pas indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voir rubrique 4.2). Les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec un produit préalablement autorisé ; les études décrites n'ont pas été réalisées avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL ARROW AIRMASTER.

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique, l'association propionate de fluticasone/ salmétérol était aussi efficace qu'une double dose de propionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonction pulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l'étude de l'effet sur les exacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 257] traités par l'association propionate de fluticasone/ salmétérol 100/50 microgrammes 2 fois par jour ou par salmétérol 50 microgrammes et propionate de fluticasone 100 microgrammes 2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14 % du débit expiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory flow) ainsi qu'une amélioration des scores de sévérité des symptômes et une diminution de la consommation de traitement dit « de secours » (salbutamol) ont été observées dans les deux groupes comparés. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement. De même, il n'a pas été montré de différence entre les deux groupes de traitement en termes de sécurité.

Une étude de 12 semaines, randomisée, en groupes parallèles dont l'objectif principal était d'évaluer la sécurité a été menée chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistant et qui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticostéroïde inhalé. Les enfants ont reçu soit l'association propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 microgrammes) soit du propionate de fluticasone (100 microgrammes) seul à raison de deux prises par jour. Deux enfants du groupe propionate de fluticasone/salmétérol et 5 enfants du groupe propionate de fluticasone seul ont été retirés de l'étude en raison de l'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deux groupes de traitement n'avait de taux anormaux d'excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de sécurité entre les deux groupes de traitement.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d'évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l'exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l'association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n'a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5 362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1 612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l'association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 - 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7 - 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n'a été identifiée suite à l'exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l'association propionate de fluticasone/salmétérol. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d'une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l'asthme d'après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).