Fosamprénavir calcique 700 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à

<u>toute initiation de traitement par Telzir. </u>

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Le fosamprénavir est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir.

Tous les patients devront être informés de l'importance de bien respecter le schéma posologique recommandé.

Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées (voir rubrique 4.4).

Telzir comprimé est administré par voie orale. Telzir comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Telzir est également disponible sous forme de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimés, et pour les enfants pesant moins de 39 kg (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).

Adultes

La posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Enfants à partir de 6 ans

La posologie recommandée chez l'adulte, à savoir un comprimé de Telzir à 700 mg deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, peut être utilisée chez les enfants pesant au moins 39 kg et capables d'avaler des comprimés.

Pour les enfants pesant moins de 39 kg, Telzir suspension buvable est recommandée pour un ajustement précis de la posologie chez l'enfant en fonction du poids corporel (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable).

Enfants âgés de moins de 6 ans : L'utilisation de Telzir associé au ritonavir n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison d'un manque de données concernant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la réponse antivirale (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés (> 65 ans)

La pharmacocinétique du fosamprénavir n'a pas été étudiée dans cette population de patients (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population.

Insuffisant rénal

Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisant hépatique

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir <b>une fois </b>par jour.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir <b>une fois </b>par jour. Cette adaptation posologique n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude clinique et est basée sur une extrapolation (voir rubrique 5.2). Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients.

Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir <b>une fois </b>par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir doit être utilisée chez ces patients.

Globalement, malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique, certains patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ou de ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction

hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2) ; une surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Grossesse

interactions

Interactions

inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
fosamprénavir <> maraviroc
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations d’amprénavir pouvant conduire à une perte de la réponse virologique.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotérone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée - dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseurs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée - Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristal
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
-
fosamprénavir <> névirapine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'amprénavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.
fosamprénavir <> éfavirenz
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'amprénavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3) ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.
L'expérience clinique concernant l'utilisation du fosamprénavir chez la femme enceinte est limitée (moins de 300 grossesses exposées). Il a été montré que l'amprénavir traversait la barrière placentaire chez l'Homme. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (voir rubrique 5.3). Au vu de la faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.
Allaitement
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n'a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir rubrique 5.3).
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du fosamprénavir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni sur les capacités reproductrices (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC : J05AE07
Mécanisme d'action
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-infectieuses.
L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d'amprénavir (données issues de l'étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/IC50 et Cmin/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle
0,26-30,0).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
Résistance
In vivo
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d'amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L'analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
D'autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
Quand des patients adultes non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, comme avec d'autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l'essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la
48ème semaine ; 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
Parmi les 81 patients pédiatriques non préalablement traités par un IP et ayant reçu un traitement par fosamprénavir /ritonavir, 15 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48 semaines de l'étude APV29005 et jusqu'à 108 semaines de l'étude APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l'amprénavir ont été observées sur les isolats viraux de 2 patients. Les profils de résistance étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP)
Amprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude PRO30017 (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
Fosamprénavir
Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M .
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 77 patients préalablement traités par des IP ont reçu un traitement contenant du fosamprenavir/ritonavir; 43 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48 semaines de l'étude APV29005 et jusqu'à 108 semaines de l'étude APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l'amprénavir ont été observées sur les isolats viraux d'1 patient de l'étude APV29005 et de 6 patients de l'étude APV20003. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir / ritonavir.
Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique
Test de résistance génotypique
Les systèmes d'interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protease. L'actuel algorithme de l'ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l'association fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d'au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu'à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés pour l'analyse des résultats de test de résistance.
Test de résistance phénotypique
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des
laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Expérience clinique
L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur deux études en ouvert :
- une étude chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, (ESS100732),
- une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, (APV30003).
Les deux études comparent les associations fosamprénavir / ritonavir à lopinavir / ritonavir.
Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux
Dans une étude (ESS100732 - KLEAN), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l'association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg en une prise par jour).
La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse TLOVR (« Time to Loss Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315 / 434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317 / 444) recevant lopinavir / ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).
Les résultats d'efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 1 Résultats d'efficacité à la semaine 48 dans l'étude ESS100732 (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Tous les sujets 72,5 % 71,4%
Taux plasmatique d'
ARN VIH-1 < 100 000
copies/ml à l'inclusion
69,5 % (n=197) 69,4% (n=209)
Taux plasmatique d'
ARN VIH-1 100 000
copies/ml à l'inclusion
75,1% (n=237) 73,2% (n=235)
Proportion de patients ayant un taux ARN VIH -1 < 50 copies/ml
Tous les sujets 66% 65%
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 434)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=444)
Taux plasmatique d'
ARN VIH-1< 100 000
copies/ml à l'inclusion
67% (n=197) 64% (n=209)
Taux plasmatique d'
ARN VIH-1100 000
copies/ml à l'inclusion
65% (n=237) 66% (n=235)
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl)
par rapport à l'inclusion
Analyse observée en
ITT-e
176 (n=323) 191 (n=336)

A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient éligibles pour participer à une extension de l'étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel que lors de la randomisation initiale. Seulement 22% de la population originale de l'étude KLEAN a été incluse dans l'étude d'extension.
Les résultats d'efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 Résultats d'efficacité aux semaines 96 et 144 dans l'extension de l'étude ESS100732 (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
FPV/RTV 700 mg/100 mg
2 fois / jour (n= 105)
LPV/RTV 400 mg/100 mg
2 fois / jour (n=91)
Analyse TLOVR
Population ITT-e
Proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 < 400
copies/ml
Semaine 96 93% 87%
Semaine 144 83% 70%
Proportion de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50
copies/ml
Semaine 96 85% 75%
Semaine 144 73% 60%
Analyse observée
ITT-e
Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à
l'inclusion
Semaine 96 292 (n=100) 286 (n=84)
Semaine 144 300 (n=87) 335 (n=66)

Adultes prétraités par antirétroviraux
Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB ) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous.
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond ≥ 1 000 copies/ml). Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux. Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et
210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP).
Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log10 copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines (critère d'évaluation principal) et les autres résultats d'efficacité par sous-groupes sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 3 Résultats d'efficacité de l'étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Analyse observée de l'AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
1 000 – 10 000 copies/ml -1,53 (41) -1,43 (43)
>10 000 – 100 000 copies/ml -1,59 (45) -1,81 (46)
>100 000 copies/ml -1,38 (19) -2,61 (14)
FPV/RTV 2 fois / jour
vs LPV/RTV 2 fois / jour
Différence Moyenne AAUCMB (97,5% CI)
Tous les patients 0,244 (-0,047, 0,536)
1 000 – 10 000 copies/ml -0,104 (-0,550, 0,342)
>10 000 – 100 000 copies/ml 0,216 (-0,213, 0,664)
>100,000 copies/ml 1,232 (0,512, 1,952)
FPV/RTV 2 fois /
jour
(N=107)
LPV/RTV 2 fois /
jour
(N=103)
Analyse observée de l'AAUCMB Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients -1,53 (105) -1,76 (103)
Taux CD4 < 50 -1,28 (7) -2,45 (8)
50 -1,55 (98) -1,70 (95)
< 200 -1,68 (32) -2,07 (38)
200 -1,46 (73) -1,58 (65)
GSS à OBT1 0 -1,42 (8) -1,91 (4)
1 -1,30 (35) -1,59 (23)
2 -1,68 (62) -1,80 (76)
Tous les patients, Analyse RD=F 2 n (%) n (%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<50 copies/ml
49 (46%) 52 (50%)
Sujets (%) avec ARN HIV-1
plasmatique
<400 copies/ml
62 (58%) 63 (61%)
Proportion de sujets présentant une
variation de la charge virale (ARN du
VIH-1) plasmatique > 1 log10 par
rapport à la valeur initiale
62 (58%) 71 (69%)
Variation du taux de CD4 (cellules/µl)
par rapport à la valeur initiale
Moyenne (n) Moyenne (n)
Tous les patients 81 (79) 91 (85)

Légende : 1GSS à OBT : (Score de Sensibilité Génotypique pour Traitement Standard Optimisé). La GSS provient de l'utilisation des guidelines ANRS 2007. 2RD=F : (Rebond ou interruption équivaut à un échec au niveau de l'analyse), soit le TLOVR. FPV/RTV deux fois par jour – Fosamprenavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour, LPV/RTV deux fois par jour – Lopinavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour.
Tableau 4. AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV
Semaine 48 AAUCMB
(n)
Score de Sensibilité
Génotypique au
traitement standard
optimisé
Tous les sujets Sensible au FPV/RTV
score des mutations < 4
Résistant au FPV/RTV
score des mutations 4
0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4)
1 -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)
2 -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6)
Total des patients -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)

Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l'inclusion des mutations de résistance au FPV/RTV d'après l'algorithme ANRS. Les données résultant d'analyses de GSS des sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Enfants de plus de 6 ans et adolescents
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Le bénéfice dans cette tranche d'âge a principalement été étudié dans l'étude APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 48 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 30 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir / ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 40 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevaient un traitement selon le schéma posologique de l'adulte).
Tableau 5. Caractéristiques à l'inclusion et résultats d'efficacité de l'étude APV29005 à la semaine 48 dans la population en ITT-e
Patients âgés de 6 à 11 ans
N=30
Patients âgés de 12 à 18
ans
N=40
Caractéristiques à l'inclusion
Statut ART/IP, n (%)
Naïfs d'ART 2 (7) 14 (35)
Pré-traités par ART, Naïfs d'IP 8 (27) 12 (30)
Pré-traités par IP 20 (67) 14 (35)
Durée médiane de traitement ART antérieur, en
semaine
INTI 386 409
IP 253 209
Taux plasmatique moyen d'ARN VIH-1 (log10
copies/mL)
4.6 (n=29) 4.7
>100,000 copies/ml, n (%) 9 (31) 13 (33)
Taux moyen de CD4 (cellules/μl) 470 250
Nombre de CD4 < 350 cellules/μl, n (%) 10 (33) 27 (68)
Résultats d'efficacité
Patients avec un taux plasmatique d'ARN VIH-1
<400 copies/ml (analyse snapshot)
16 (53%) 25 (63%)
Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à
l'inclusion (cellules/μl, analyse observée)
210 (n=21) 140 (n=35)

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation de la cholestérolémie

  • diarrhée

pill

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Source : BDPM

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