Fragmine 5 000 u.i. anti xa/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Solution injectable

  • Voies d'administration

    Voie sous-cutanée, Voie extracorporelle

Source : ANSM

side-effect

Posologie

1 mL de FRAGMINE 5 000 U.l. anti Xa/0,2 mL correspond environ à 25 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa de daltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 mL).

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population adulte

Traitement prophylactique de la MTEV en chirurgie

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.

  • Situation à risque thrombogène modéré :

  • Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2 500 U.l. anti-Xa.

Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention.

  • Situation à risque thrombogène élevé : chirurgie de la hanche et du genou :

  • La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa à raison d'une injection quotidienne.

  • La première injection sera pratiquée :

  • soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié de dose (2 500 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 12 heures plus tard.

  • soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale (5 000 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 24 heures plus tard.

  • Autres situations :

Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thrombo-embolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou).

En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à la posologie de 5 000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologique qu'en chirurgie orthopédique de hanche.

Durée du traitement :

Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient :

  • en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, surveillance plaquettaire) ;

  • l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l. anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi ;

  • si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

Traitement prophylactique en milieu médical

Dose administrée :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 mL, à raison d'une injection sous-cutanée par jour.

Durée du traitement :

Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 12 et 14 jours. Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thromboemboliques persistent, il est nécessaire d'envisager un traitement prophylactique prolongé, notamment par anti-vitamine K.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse

FRAGMINE doit être administré dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse.

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale en bolus unique de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

La dose initiale recommandée est de 5 000 U.I ; alternativement, une dose initiale plus faible peut être utilisée lorsque cela est cliniquement indiqué.

La dose initiale de 5 000 U.I pour le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée, d'une séance à l'autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente ; la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1 000 U.I anti-Xa jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Cette dose est susceptible d'être modifiée en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

  • dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg,

  • dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l'exactitude du dosagepour la cohorte d'âge la plus jeune. Lorsqu'une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l'âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Tableau 1 - Doses initiales pour les patients pédiatriques présentant une TEV symptomatique </td> </tr> <tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Dose initiale </td> </tr> <tr> <td> 1 mois à moins de 2 ans </td> <td> 150 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 2 ans à moins de 8 ans </td> <td> 125 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 8 ans à moins de 18 ans </td> <td> 100 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2 - Tableau de dilution pédiatrique

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Age </td> <td rowspan="2"> Concentration recommandée pour l'administration </td> <td colspan="2"> Concentration telle que fournie\* </td> </tr> <tr> <td> 10 000 U.I./mL\*\* </td> <td> 25 000 U.I./mL\*\* </td> </tr> <tr> <td> 1 mois - 2 ans </td> <td> 2 500 U.I./mL </td> <td> V (actif) + 3V (diluant) </td> <td> V (actif) + 9V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 2 ans - 8 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 8 ans - 17 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant)\*\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Le volume final pour l'injection doit être compris entre 0,15 mL et 1,0 mL ; s'il est inférieur/supérieur à cet intervalle, une solution moins/plus concentrée (respectivement) pour l'administration doit être préparée. \* Prélever un volume (V) pratique d'au moins 1,0 mL de la solution telle que fournie, puis ajouter du diluant (le volume de diluant est exprimé comme un multiple de V) ; administrer le volume correct de la solution diluée. Pour les enfants pesant &gt; 20 kg, la concentration de 12 500 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. \*\* Les flacons multidoses de 10 000 U.I./mL (flacon de 10 mL) et de 25 000 U.I./mL (flacon de 4 mL) contiennent de l'alcool benzylique. Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée. \*\*\* Pour les enfants pesant &gt; 50 kg, la solution de 25 000 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. </td> </tr> </tbody></table>

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l'activité anti-Xa chez l'enfant :

Après l'instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d'anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d'anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l'administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d'anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d'anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d'entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d'atteindre le taux cible d'anti-Xa prélevé 4 heures après l'administration.

La surveillance des taux d'anti-Xa doit être poursuivie jusqu'à ce qu'une dose d'entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d'anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu'observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l'activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l'administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l'administration de doses élevées. Après l'instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d'éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d'hémoglobine et de l'activité anti-Xa.

La sécurité et l'efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez les enfants n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE (à l'exception de l'indication hémodialyse pour laquelle l'administration a lieu dans la ligne artérielle du dialyseur).

Ne pas injecter par voie I.M.

Utilisation du système de sécurité de l'aiguille (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Technique d'injection sous-cutanée

Population adulte

  • Ne pas purger la bulle d'air.

  • L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

  • L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Population pédiatrique

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l'administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Anesthésie péridurale

  • Endocardite infectieuse

  • Grossesse

  • Hémorragie cérébrale

  • Insuffisance rénale

    SAUF pour l'indication au cours de l'hémodialyse
  • Intervention chirurgicale des oreilles

  • Intervention chirurgicale du système nerveux central

  • Intervention chirurgicale ophtalmique

  • Lésion auditive

  • Lésion du système nerveux central

  • Lésion oculaire

  • Patient à risque hémorragique

    lésion organique susceptible de saigner
  • Ponction lombaire

  • Thrombopénie induite par l'héparine de type II, antécédent

  • Trouble de l'hémostase

    exception: coagulations intravasculaires disséminées (non liées à un traitement par l'héparine)
  • Trouble de la coagulation

  • Ulcère duodénal

  • Ulcère gastrique

  • hémorragie

interactions

Interactions

héparines <> anticoagulants oraux directs
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Les anticoagulants oraux d'action directe ne doivent pas être administrés conjointement à l'héparine. Lors du relais de l'un par l'autre, respecter l'intervalle entre les prises.
héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) <> acide acétylsalicylique
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec : - des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>=1g par prise et/ou >=3g par jour) - des doses antalgiques ou antipyrétiques (>=500 mg par prise et/ou <3g par jour)Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.
héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.
héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) <> dextran
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).
Conduite à tenir
-
héparines <> défibrotide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque hémorragique accru.
Conduite à tenir
-
héparines <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Lors du relais héparine/antivitamine K (nécessitant plusieurs jours), renforcer la surveillance clinique et biologique.
héparines <> cobimétinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.
Conduite à tenir
-
héparines (doses curatives et/ou sujet âgé) <> thrombolytiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
héparines (doses préventives) <> acide acétylsalicylique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l'héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
Conduite à tenir
-
héparines (doses préventives) <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
héparines <> antiagrégants plaquettaires
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
héparines <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF).

La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » ("Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity" (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

L'anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8 % par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3 au 5 jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu. Cependant, le traitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendant l'allaitement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels pour le nourrisson.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien ne prouve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, l'acte sexuel, ou le développement péri- et postnatal n'a été remarqué lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-lla ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Etude Parrot (A6301091) : Etude de phase IIIb en ouvert chez des adultes âgés de 18 à 85 ans dont le but est d'optimiser le traitement préventif de la coagulation dans le système extracorporel pendant les procédures d'hémodialyse des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique.

Tableau 3 : Données démographiques et conception de l'étude

<table> <tbody><tr> <td> Diagnostic </td> <td> Dose de daltéparine, voie d'administration et durée </td> <td> Sujets de l'étude </td> </tr> <tr> <td> Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 séances d'hémodialyse (de 4 heures ou moins) par semaine, sans autre risque connu de saignement. </td> <td> 5 000 U.I. de bolus unique administré dans la ligne artérielle du dialyseur au début de la procédure. Cette dose pouvait être ajustée par augmentation/diminution de 500 U.I. ou 1 000 U.I, à la discrétion de l'investigateur. Les critères d'ajustement posologique étaient la survenue d'une coagulation de grade 3 ou 4, un saignement mineur pendant l'hémodialyse ou entre les séances d'hémodialyse, un temps de compression d'accès prolongé (&gt; 10 minutes) ou d'autres événements cliniques. Durée de l'étude de 20 séances d'hémodialyse maximum. </td> <td> 152 sujets inclus et traités.

Sexe : 106 hommes, 46 femmes.

</td> </tr> </tbody></table>

La proportion moyenne de séances d'hémodialyse réussies (définies comme une séance d'hémodialyse terminée comme prévu, sans qu'il soit nécessaire de l'arrêter prématurément en raison de la coagulation dans le circuit d'hémodialyse) était de 99,9 % (2774 des 2776 séances d'hémodialyse évaluables ; 50 séances d'hémodialyse ont été exclues de l'analyse parce que l'effet de la daltéparine sodique n'a pas pu être évalué), avec un IC à 95 % de 99,7 % à 100,0 %. Aucune séance d'hémodialyse n'a été interrompue prématurément en raison d'un événement de sécurité lié à un saignement.

Pour les sujets ayant terminé au moins une séance d'hémodialyse, la dose de daltéparine a été ajustée pour 79 sujets (52,3 %) et 72 sujets (47,7 %) ont reçu la dose fixe standard de 5 000 U.I. par séance d'hémodialyse à toutes les séances d'hémodialyse.

Il n'y avait aucune preuve de bioaccumulation des taux sériques d'anti-X. Pour 2 sujets seulement, la valeur avant la séance d'hémodialyse était supérieure au seuil de <0,4 U.I./mL à l'hémodialyse 10, mais cela a été résolu à la séance 20 d'hémodialyse.

Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë

Une étude randomisée (PREVENT) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 mL à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thrombo-embolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus.

Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thrombo-embolique veineux (âge > 75 ans, cancer, antécédents thrombo-emboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif).

Les patients médicaux à haut risque de complication thrombo-embolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude.

Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21 jour (+ 3) et définis par la survenue :

  • d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;

  • d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ;

  • d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;

  • ou d'un décès subit.

L'incidence des évènements thrombo-emboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence : -2,19 ; IC : -3,57 à -0,81 ; p = 0,0015), soit une réduction du risque de 45 %.

Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible :

Hémorragies majeures :

  • 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % (3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98)

Hémorragies mineures :

  • 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).

Dans une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (PROTECT, PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), l'effet thromboprophylactique de la daltéparine (5 000 U.I. anti-Xa une fois par jour) a été comparé à la posologie de l'héparine non fractionnée (HNF, 5 000 U.I. deux fois par jour) chez 3746 patients présentant un état médical critique (76 %) et patients chirurgicaux, admis en unité de soins intensifs (USI) depuis au moins 3 jours.

Le critère principal d'évaluation était la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale du membre inférieur, diagnostiquée par échographie de compression régulière.

Environ 90 % des patients ont nécessité une ventilation artificielle. Le traitement des patients avec le médicament de l'étude était autorisé pendant une durée maximale de 90 jours en soins intensifs. La durée médiane d'administration du médicament de l'étude dans les deux groupes, était de 7 jours (intervalle interquartile, 4 à 12). Une évaluation en insu des événements thrombotiques et hémorragiques a été réalisée.

Il n'y a pas eu de réduction du risque de TVP proximale du membre inférieur entre les deux groupes (5,1% vs 5,8 %, HR 0,92 ; IC 95% : 0,68 - 1,23 ; P = 0,57).

Concernant les critères d'évaluation secondaires, bien qu'il n'y ait pas de réduction des événements thrombotiques (HR 0,87, IC 95% : 0,69 - 1,10, P = 0,24), ni de la mortalité à l'hôpital (HR 0,92, IC 95% : 0,80 - 1,05, P = 0,21), l'incidence des embolies pulmonaires est diminuée par le traitement par daltéparine (1,3% vs 2,3%, IC 95% : 0,30 - 0,88 ; P = 0,01).

Pour ce qui est des hémorragies majeures, il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes (HR 1,00 ; IC 95% : 0,75 - 1,34 ; P = 0,98).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques

Un essai clinique de phase II, en ouvert et multicentrique, a étudié 38 patients pédiatriques présentant une thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou une embolie pulmonaire (EP) aiguës diagnostiquées de manière objective. (24 hommes ; 14 femmes) représentant 5 groupes d'âge, avec cancer (N = 26) et sans cancer (N = 12). Au total, 26 patients ont terminé l'étude et 12 l'ont interrompue prématurément (4 en raison d'événements indésirables, 3 patients ont retiré leur consentement et 5 pour d'autres raisons). Les patients ont été traités avec de la daltéparine deux fois par jour pendant 3 mois maximum, avec des doses initiales en fonction de l'âge et du poids et en utilisant un incrément d'adaptation posologique de 25 U.I./kg.

L'efficacité du traitement en termes de régression, de progression, de résolution ou d'absence de changement de la TEV qualifiante a été évaluée par des modalités d'imagerie lors de la sélection et à la fin de l'étude (FE).

A la fin de l'étude (N = 34), 21 (61,8 %) patients avaient obtenu la résolution de la TEV qualifiante ; 7 (20,6 %) patients ont montré une régression, 2 (5,9 %) patients n'ont montré aucun changement, aucun patient n'a présenté de progression et 4 (11,8 %) patients n'ont pas fourni de données pour cette analyse. En outre, 1 (2,9 %) patient a présenté une nouvelle TEV au cours de l'étude.

Les doses médianes de daltéparine (U.I./kg) nécessaires pour atteindre un taux thérapeutique d'anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) pendant la période d'adaptation de la dose de 7 jours sont présentées dans le tableau 4. Les taux thérapeutiques d'anti-Xa (0,5 à 1,0 U.I./mL) ont été atteints en 2,6 jours (moyenne). Les événements hémorragiques chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (N = 38) comprenaient 1 (2,6 %) événement hémorragique majeur ; 0 (0 %) événement hémorragique non majeur cliniquement pertinent ; 16 (42,1 %) événements hémorragiques mineurs ; et 14 (36,8 %) patients n'ont présenté aucun événement hémorragique.

Tableau 4 - Doses d'entretien médianes de daltéparine (U.I./kg) après adaptation de la dose (par incréments de 25 U.I./kg) associées à un taux d'anti-Xa thérapeutique (0,5 à 1,0 U.I./mL) par cohorte d'âge (N = 34)

<table> <tbody><tr> <td> Cohorte d'âge </td> <td> N </td> <td> Dose médiane (U.I./kg) </td> </tr> <tr> <td> 0 à moins de 8 semaines </td> <td> 0 </td> <td> N/A </td> </tr> <tr> <td> Supérieure ou égale à 8 semaines et inférieure à 2 ans </td> <td> 2 </td> <td> 208 </td> </tr> <tr> <td> Supérieure ou égale à 2 ans et inférieure à 8 ans </td> <td> 8 </td> <td> 128 </td> </tr> <tr> <td> Supérieure ou égale à 8 ans et inférieure à 12 ans </td> <td> 7 </td> <td> 125 </td> </tr> <tr> <td> Supérieure ou égale à 12 ans et inférieure à 19 ans </td> <td> 17 </td> <td> 117 </td> </tr> </tbody></table>

Un essai clinique prospectif, multicentrique, randomisé et contrôlé a évalué la durée du traitement de la thrombose chez 18 enfants (0 à 21 ans) recevant un traitement anticoagulant par daltéparine deux fois par jour et a déterminé la dose de daltéparine par kilogramme nécessaire pour obtenir un taux d'anti-Xa de 0,5 à 1,0 U.I./mL 4 à 6 heures après l'administration de la dose, par groupe d'âge (pré-spécifié comme nourrissons < 12 mois, enfants 1 - < 13 ans, et adolescents 13 - < 21 ans).

Les résultats de cette étude ont révélé que les doses thérapeutiques médianes (intervalle) par groupe d'âge étaient les suivantes : nourrissons (n = 3), 180 U.I./kg (146 - 181 U.I./kg) ; enfants (n = 7), 125 U.I./kg (101 - 175 U.I./kg) ; et adolescents (n = 8), 100 U.I./kg (91 - 163 U.I./kg).

Une analyse rétrospective a examiné les résultats cliniques et de laboratoire de l'utilisation prophylactique et thérapeutique de la daltéparine chez les enfants (0 - 18 ans) dans une seule institution (Mayo Clinic) pour le traitement de la TEV du 1 décembre 2000 au 31 décembre 2011.

Les données de traitement de 166 patients au total ont été examinées, dont 116 patients ayant reçu des doses prophylactiques de daltéparine et 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques. Les 50 patients ayant reçu des doses thérapeutiques, soit une ou deux fois par jour, comprenaient 13 patients âgés de moins de 1 an et 21 patients atteints de tumeurs malignes. Les résultats ont révélé que les patients âgés de moins de 1 an nécessitaient une dose basée sur le poids significativement plus élevée pour atteindre des taux d'anti-Xa thérapeutiques par rapport aux enfants (1 - 10 ans) ou aux adolescents (> 10 - 18 ans) (dose moyenne en unités/kg/jour ; 396,6 contre 236,7 et 178,8 respectivement, p < 0,0001).

Sur les 50 enfants traités dans le cadre de cette étude rétrospective, 17 étaient des nourrissons âgés de moins de 2 ans (âge moyen de 6 mois ; 10/17 garçons). La plupart des nourrissons (12/17) ont été traités deux fois par jour avec une dose initiale médiane de daltéparine de 151 U.I./kg (intervalle : 85-174 U.I./kg) ; 5 nourrissons ont été traités une seule fois par jour, avec des doses similaires. Les 17 nourrissons ont été traités pendant 1 à 3 mois (médiane : 2 mois) et la résolution de la TEV est survenue chez 82 % d'entre eux ; aucun n'a présenté de complications hémorragiques ou d'effets indésirables liés à la daltéparine.

Prophylaxie de la thromboembolie veineuse chez les patients pédiatriquesUne grande étude prospective (Nohe et al, 1999) a étudié l'efficacité, la sécurité et la relation entre la dose et l'activité anti-Xa plasmatique avec la daltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thromboses veineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (32 hommes, 16 femmes ; 31 semaines avant terme jusqu'à 18 ans).

Huit enfants présentant des facteurs de risque de thrombose (obésité, déficit en protéine C, carcinome) ont reçu de la daltéparine pour la prophylaxie d'immobilisation et 2 pour la prophylaxie « à haut risque » après une chirurgie cardiaque (groupe I). Trente-six enfants ont reçu de la daltéparine à visée thérapeutique après des événements thromboemboliques artériels ou veineux (groupes II - IV). Dans le groupe thérapeutique, 8/36 enfants (22 %) ont été traités par la daltéparine pour la prophylaxie de réocclusion après un traitement thrombolytique réussi (groupe II), 5/36 (14 %) après l'échec d'un traitement thrombolytique inférieur par rtPA ou urokinase (groupe III) et 23/36 (64 %) pour un traitement antithrombotique primaire en raison de contre-indications à la thrombolyse (groupe IV).

Dans cette étude, 10 patients ayant reçu de la daltéparine pour la thromboprophylaxie ont eu besoin d'une dose d'entretien de 95 ± 52 U.I./kg par voie sous-cutanée (SC) une fois par jour afin d'atteindre un taux d'anti-Xa de 0,2 à 0,4 U.I./mL sur une durée de 3 à 6 mois. Aucun événement thromboembolique n'est survenu chez les 10 patients recevant de la daltéparine pour la thromboprophylaxie.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation des transaminases

  • douleur au site d'injection

  • hématome au site d'injection

  • hémorragie

  • thrombopénie de type I

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

Testez Posos gratuitement

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé

Voir les risques d'une prescription

Trouver des alternatives thérapeutiques

Identifiez l'origine d'un effet indésirable

Vous avez déjà un compte ?Se connecter