Gardasil 9, suspension injectable en seringue préremplie. vaccin papillomavirus humain 9-valent (recombinant, adsorbé)
Informations générales
Substances
protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 16 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 18 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 31 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 33 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 45 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 52 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 58 protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 6protéine L1 recombinante adsorbée du virus humain Papillomavirus HPV type 11Forme galénique
Suspension injectable
Voie d'administration
Voie intramusculaire
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- cancer anal
- cancer de la vulve
- cancer du col uterin
- cancer du vagin
- condylome ano-génital
- infection à papillomavirus humain (HPV)
- lésion ano-génitale précancéreuse
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
<i>Sujets âgés de 9 à 14 ans inclus au moment de la première injection</i>
Gardasil 9 peut être administré selon un schéma en 2 doses (0, 6 – 12 mois) (voir rubrique 5.1).
La deuxième dose doit être administrée entre 5 et 13 mois après la première dose. Si la deuxième doseest administrée moins de 5 mois après la première dose, une troisième dose devra toujours êtreadministrée.
Gardasil 9 peut être administré selon un schéma en 3 doses (à 0, 2, 6 mois).
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dosedoit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent êtreadministrées en moins d'un an.
<i>Sujets âgés de 15 ans et plus au moment de la première injection</i>
Gardasil 9 doit être administré selon un schéma en 3 doses (à 0, 2, 6 mois).
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dosedoit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent êtreadministrées en moins d'un an.
Gardasil 9 doit être utilisé selon les recommandations officielles.
Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil 9 de terminer le schéma devaccination avec Gardasil 9 (voir rubrique 4.4).
La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.
Aucune étude utilisant un schéma mixte (interchangeabilité) de vaccins HPV n'a été réalisée avecGardasil 9.
Les sujets qui ont été précédemment vaccinés selon un schéma en 3 doses avec un vaccin HPVquadrivalent types 6, 11, 16 et 18 (Gardasil), ci-après appelé vaccin qHPV, peuvent recevoir 3 dosesde Gardasil 9 (voir rubrique 5.1). Le vaccin qHPV était également connu sous le nom de Silgard danscertains pays.
<i>Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 9 ans)</i>
La tolérance et l'efficacité de Gardasil 9 chez les enfants âgés de moins de 9 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
<u>Mode d'administration</u>
Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dansla région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de lacuisse.
Gardasil 9 ne doit pas être injecté par voie intravasculaire, sous-cutanée ou intradermique.
Le vaccin ne doit pas être mélangé, dans la même seringue, avec d'autres vaccins ou solutions.
Pour les instructions concernant la manipulation du vaccin avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Grossesse
Patient à risque de diminution de la réponse immunitaire
Thrombopénie
Traçabilité
Trouble de la coagulation
état fébrile
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données collectées sur Gardasil 9 après commercialisation n'indiquent aucune malformation nitoxicité fœtale ou néonatale lorsqu'il est administré chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'indiquent pas de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un registre de grossesse de six ans pour Gardasil 9 a suivi prospectivement 180 femmes dont
69 grossesses avec des issues connues. Les fréquences des fausses couches et des anomaliescongénitales majeures étaient respectivement de 4,3 % des grossesses (3/69) et de 4,5 % desnourrissons nés vivants (3/67). Ces fréquences étaient cohérentes avec les fréquences de baseestimées. Ces données appuient les résultats similaires d'un registre de grossesse de cinq ans pour levaccin qHPV dans lequel ont été incluses 1 640 grossesses dont les résultats étaient connus.
Cependant, ces données sont considérées comme insuffisantes pour recommander l'utilisation deGardasil 9 pendant la grossesse. La vaccination doit être reportée après le terme de la grossesse (voirrubrique 5.1).
Allaitement
Gardasil 9 peut être administré pendant l'allaitement.
Un total de 92 femmes ont allaité durant la période de vaccination des études cliniques de Gardasil 9chez des femmes âgées de 16 à 26 ans. Dans les études, l'immunogénicité vaccinale était comparableentre les femmes allaitant et les femmes n'allaitant pas.
De plus, le profil de tolérance chez les femmes allaitant était comparable à celui observé chez lesfemmes dans la population générale. Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves reliés au vaccinrapportés chez les nourrissons qui ont été allaités durant la période de vaccination.
Fertilité
Aucune donnée concernant les effets de Gardasil 9 sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voirrubrique 5.3).
Les données collectées sur Gardasil 9 après commercialisation n'indiquent aucune malformation nitoxicité fœtale ou néonatale lorsqu'il est administré chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'indiquent pas de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un registre de grossesse de six ans pour Gardasil 9 a suivi prospectivement 180 femmes dont
69 grossesses avec des issues connues. Les fréquences des fausses couches et des anomaliescongénitales majeures étaient respectivement de 4,3 % des grossesses (3/69) et de 4,5 % desnourrissons nés vivants (3/67). Ces fréquences étaient cohérentes avec les fréquences de baseestimées. Ces données appuient les résultats similaires d'un registre de grossesse de cinq ans pour levaccin qHPV dans lequel ont été incluses 1 640 grossesses dont les résultats étaient connus.
Cependant, ces données sont considérées comme insuffisantes pour recommander l'utilisation deGardasil 9 pendant la grossesse. La vaccination doit être reportée après le terme de la grossesse (voirrubrique 5.1).
Allaitement
Gardasil 9 peut être administré pendant l'allaitement.
Un total de 92 femmes ont allaité durant la période de vaccination des études cliniques de Gardasil 9chez des femmes âgées de 16 à 26 ans. Dans les études, l'immunogénicité vaccinale était comparableentre les femmes allaitant et les femmes n'allaitant pas.
De plus, le profil de tolérance chez les femmes allaitant était comparable à celui observé chez lesfemmes dans la population générale. Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves reliés au vaccinrapportés chez les nourrissons qui ont été allaités durant la période de vaccination.
Fertilité
Aucune donnée concernant les effets de Gardasil 9 sur la fertilité n'est disponible chez l'Homme. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voirrubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Vaccins, Vaccins Papillomavirus, Code ATC : J07BM03.
Mécanisme d'action
Gardasil 9 est un vaccin 9-valent recombinant non-infectieux avec adjuvant. Il est préparé à partir depseudo particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la protéine principaleL1 de la capside des 4 types d'HPV (6, 11, 16 et 18) contenus dans le vaccin qHPV et de 5 typesd'HPV additionnels (31, 33, 45, 52, 58). Il utilise le même adjuvant que le vaccin qHPV : le sulfated'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe. Les VLP ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier,ni provoquer de maladie. L'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire àmédiation humorale. Les génotypes pour le vaccin constitués d'HPV de type 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,52, 58 seront appelés types d'HPV vaccinaux.
Sur la base d'études épidémiologiques, Gardasil 9 devrait protéger contre les HPV qui sontresponsables d'environ : 90 % des cancers du col de l'uterus, plus de 95 % des adénocarcinomes in situ(AIS), 75 à 85 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), 85 à 90 % des cancersvulvaires dus aux HPV, 90 à 95 % des dysplasies de haut grade de la vulve dues aux HPV (VIN 2/3),80 à 85 % des cancers du vagin dus aux HPV, 75 à 85 % des dysplasies de haut grade du vagin duesaux HPV (VaIN 2/3), 90 à 95 % des cancers de l'anus dus aux HPV, 85 à 90 % des dysplasies analesintraépithéliales de haut grade (AIN 2/3) dues aux HPV et 90 % des verrues génitales.
L'indication de Gardasil 9 est fondée sur :
• la démonstration de l'efficacité du vaccin qHPV pour prévenir les infections persistantes et lesmaladies dues aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans et leshommes âgés de 16 à 26 ans.
• la démonstration de la non infériorité en terme d'immunogénicité entre Gardasil 9 et le vaccinqHPV pour les HPV de type 6, 11, 16 et 18 chez les filles âgées de 9 à 15 ans, les femmes et leshommes âgés de 16 à 26 ans ; en conséquence, on peut déduire que l'efficacité de Gardasil 9contre les infections persistantes et les maladies dues aux HPV de type 6, 11, 16 ou 18 estcomparable à celle du vaccin qHPV.
• la démonstration de l'efficacité contre les infections persistantes et les maladies dues aux HPVde type 31, 33, 45, 52, et 58 chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans, et
• la démonstration de la non infériorité en terme d'immunogénicité pour les 9 types d'HPV deGardasil 9 chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans, les hommes âgés de 16 à 26 ans et lesfemmes âgées de 27 à 45 ans, comparés aux filles et femmes âgées de 16 à 26 ans.
Etudes cliniques pour Gardasil 9
L'efficacité et/ou l'immunogénicité de Gardasil 9 ont été évaluées au cours de dix études cliniques. Iln'aurait pas été acceptable pour évaluer l'efficacité de Gardasil 9 de conduire des études cliniquesversus placebo car la vaccination HPV est recommandée et mise en place dans de nombreux pays pourprotéger contre les infections et les maladies dues aux HPV.
En conséquence, l'étude clinique pivot (Protocole 001) a évalué l'efficacité de Gardasil 9 en utilisant le
vaccin qHPV comme comparateur.
L'efficacité en prévention des infections et maladies dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 a étéévaluée principalement en utilisant une stratégie de "bridging" qui a démontré une immunogénicitécomparable (mesurée par les moyennes géométriques des titres (MGT) en anticorps) de Gardasil 9comparé au vaccin qHPV (Protocole 001, GDS01C/Protocole 009 et GDS07C/Protocole 020).
Dans l'étude pivot Protocole 001, l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladiesdues aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 a été évalué versus le vaccin qHPV chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans (N= 14 204 : 7 099 recevant Gardasil 9; 7 105 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole 002 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N= 3 066 : 1 932 filles; 666 garçons et 468 femmesrecevant Gardasil 9).
Le protocole 003 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans etchez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N=2 515 : 1 103 hommes hétérosexuels (HH); 313 hommesayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et 1 099 femmes recevant Gardasil 9).
Le protocole 004 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans(N=1 210 : 640 femmes âgées de 27 à 45 ans et 570 femmes âgées de 16 à 26 ans).
Les protocoles 005 et 007 ont évalués l'administration concomitante de Gardasil 9 avec les autresvaccins de routine recommandés chez les filles et les garçons âgés de 11 à 15 ans (N= 2 295).
Le protocole 006 a évalué l'administration de Gardasil 9 chez les filles et les femmes âgées de 12 à 26ans et précédemment vaccinées avec le vaccin qHPV (N= 921 : 615 recevant Gardasil 9 et 306recevant un placebo).
Le protocole GDS01C/009 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles âgées de 9 à 15 ans(N=600 : 300 recevant Gardasil 9 et 300 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole GDS07C/020 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à26 ans (N=500 : 249 recevant Gardasil 9 et 251 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole 010 a évalué l'immunogénicité de 2 doses de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgésde 9 à 14 ans, et de 3 doses de Gardasil 9 chez les filles âgées de 9 à 14 ans et chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans (N=1 518 : 753 filles, 451 garçons et 314 femmes).
Etudes soutenant l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 6, 11, 16 et 18
L'efficacité du vaccin qHPV en prévention des infections et maladies dues aux HPV de types 6,
11, 16, 18
L'efficacité et le suivi de l'efficacité à long terme du vaccin qHPV contre les maladies associées auxHPV de types 6, 11, 16 et 18 ont été démontrés lors d'études cliniques dans la population PPE(Efficacité Per Protocol). La population PPE était composée des sujets ayant reçu les 3 doses duschéma vaccinal dans l'année suivant l'inclusion, sans déviation majeure au protocole de l'étude,séronégatifs à l'un ou plusieurs type(s) d'HPV concerné(s) (types 6, 11, 16 et 18) avantl'administration de la première dose. Ceux âgés de 16 ans et plus au moment de l'inclusion dansl'étude, devaient présenter un test PCR négatif pour le(s) type(s) d'HPV concerné(s) avant la premièredose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
Chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N= 20 541), l'efficacité en prévention des CIN 2/3 (Cervicalintraepithelial neoplasia), des AIS (Adenocarcinoma In Situ) ou des cancers du col utérin dus auxHPV de types 16 ou 18 était de 98,2 % (IC à 95 % : 93,5 ; 99,8) sur la base d'une période de suivi
jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans) ; l'efficacité en prévention des maladies associées aux types 6, 11,16 ou 18 était de 96,0 % (IC à 95 % : 92,3 ; 98,2) pour les CIN ou AIS, 100 % (IC à 95 % : 67,2 ; 100)pour les VIN 2/3 (Vulvar intraepithelial neoplasia), 100 % (IC à 95 % : 55,4 ; 100) pour les VaIN2/3(Vaginal intraepithelial neoplais) et 99,0 % (IC à 95 % : 96,2 ; 99,9) pour les verrues génitales.
Chez les femmes âgées de 24 à 45 ans (N= 3 817) l'efficacité contre les infections persistantes, lesverrues génitales, les lésions vulvaires et vaginales, les CIN de tout grade, les AIS et les cancerscervicaux, liés aux HPV des types 6, 11, 16 et 18 était de 88,7 % (IC à 95 % : 78,1 ; 94,8).
Chez les hommes âgés de 16 à 26 ans (N=4 055) l'efficacité en prévention des maladies liées aux HPVdes types 6, 11, 16 ou 18 était de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8 ; 95,4) pour les AIN 2/3(analintraepithelial neoplasia) (durée médiane du suivi de 2,15 ans), 100,0 % (IC à 95 % : -52,1 ; 100) pourles néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN) 1/2/3 et 89,3 % (IC à 95 % :65,3 ; 97,9) pour les verrues génitales (durée médiane de suivi de 4 ans).
Dans l'étude d'extension à long terme menée chez les femmes âgées de 16 à 23 ans (n= 2 121), aucuncas de CIN de haut grade n'a été observé sur une période allant jusqu'à environ 14 ans. Dans cetteétude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 12 ans.
Dans les études d'extension à long terme, aucun cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade et
aucun cas de verrues génitales n'a été observé :
• sur une période allant jusqu'à 10,7 ans chez les filles (n=369) et 10,6 ans chez les garçons(n = 326) âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination (suivi médian de 10,0 ans et
9,9 ans, respectivement).
• sur une période allant jusqu'à 11,5 ans chez les hommes (n=917), âgés de 16 à 26 ans aumoment de la vaccination (suivi médian de 9,5 ans)
• sur une période allant jusqu'à 10,1 ans chez les femmes (n = 685), âgées de 24 à 45 ans aumoment de la vaccination (suivi médian de 8,7 ans).
Bridging d'immunogénicité entre le vaccin qHPV et Gardasil 9 pour les HPV de types 6, 11, 16,
18
La comparaison en termes d'immunogénicité de Gardasil 9 et du vaccin qHPV pour les types d'HPV 6,11, 16 et 18 a été réalisée dans une population de femmes âgées de 16 à 26 ans (protocole 001), dansune population de filles âgées de 9 à 15 ans (GDS01C/protocole 009) et dans une populationd'hommes âgés de 16 à 26 ans (GDS07C/protocole 020).
Une analyse statistique de non infériorité a été menée au 7ème mois comparant les MGT des anticorpsanti-HPV 6, 11, 16, et 18, établies par cLIA, entre les sujets qui ont reçu Gardasil 9 et les sujets qui ontreçu qHPV. Les réponses immunitaires, mesurées par les MGT d'anticorps, pour Gardasil 9 étaientnon inférieures aux réponses immunitaires pour qHPV (Tableau 3). Dans les études cliniques 98,2 % à100 % des sujets qui ont reçu Gardasil 9 sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 typesvaccinaux au 7ème mois dans l'ensemble des groupes testés. Dans le protocole 001, les MGT pour lesHPV de types 6, 11, 16 et18 étaient comparables entre les sujets ayant reçu le vaccin qHPV et ceuxayant reçu Gardasil 9 pendant au moins 3,5 ans.
Tableau 3 : Comparaison des réponses immunitaires (établies sur cLIA) entre Gardasil 9 et le vaccinqHPV pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans la population PPI (immunogénicité Per Protocol)*des filles âgées de 9 à 15 ans et des femmes et des hommes âgés de 16 à 26 ans
*La population PPI incluait les sujets ayant reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans le temps définis, sansdéviation majeure au protocole d'étude , répondant aux critères prédéfinis durant l'intervalle de temps entre lavisite du 6ème mois et celle du 7ème mois, étant séronégatifs aux type(s) d'HPV concerné(s) (Types 6, 11, 16 et18) avant la première dose, et pour les femmes âgées de 16 à 26 ans étant PCR-négatives aux types d'HPVconcernés avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
§mMU = milli-Merck unités.
¶valeur p < 0,001.
#La démonstration de non infériorité nécessitait que la limite inférieure de l'IC à 95 % du ratio des MGT soitsupérieure à 0,67.
IC = intervalle de confiance.
MGT = moyenne géométrique des titres.
cLIA = competitive Luminex Immunoassay.
N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe de vaccination qui ont reçu au moins une injection.
n = nombre de sujets contribuant à l'analyse.
Etudes soutenant l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 31, 33, 45, 52 et 58
L'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 à 26 ans a été évaluée dans une étude contrôléecontre comparateur actif, en double aveugle, randomisée (Protocole 001) qui a inclus un total de 14204 femmes (Gardasil 9 = 7 099, vaccin qHPV = 7 105). Les sujets ont été suivis jusqu'à 67 mois
après la 3ème dose avec une durée médiane de 43 mois après la 3ème dose.
Gardasil 9 a été efficace en prévention des infections persistantes et des maladies dues aux HPV detypes 31, 33, 45, 52 et 58 (Tableau 4). Gardasil 9 a aussi réduit l'incidence des frottis cervicauxanormaux dus aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, des interventions concernant le col de l'utérus etdes lésions génitales externes (par exemple les biopsies), des conisations du col de l'utérus
(Tableau 4).
Tableau 4 : Analyse de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE‡ des femmes âgées de 16 à 26 ans
‡La population PPE incluait les sujets ayant reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivantl'inclusion, n'ayant pas de déviation majeure au protocole d'étude et étant naïfs (PCR -négatifs et séronégatifs) àl'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) (types 31, 33, 45, 52 et 58) avant la première dose, et qui sont restés PCR-négatifs au(x) types(s) d'HPV concerné(s) jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
N =nombre de sujets inclus dans chaque groupe de vaccination qui a reçu au moins une injection.
n =nombre de sujets contribuant à l'analyse.
§Infection persistante détectée dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle(±1 mois).
¶Infection persistante détectée dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle(±1 mois).
#test de Papanicolaou.
IC= Intervalle de Confiance.
ASC-US= Atypies cytologiques des cellules malpighiennes de signification indéterminée (Atypical squamouscells of undetermined significance).
HR=Haut Risque.
*Nombre de sujets ayant eu au moins une visite de suivi après le 7ème mois.
**Les sujets étaient suivis jusqu'à 67 mois après la troisième dose (médiane de 43 mois après la 3ème dose).αAucun cas de cancer du col de l'utérus, VIN 2/3, cancer vulvaire ou vaginal n'a été diagnostiqué dans lapopulation PPE.
†Conisation à froid ou à l'anse diathermique.
Evaluation additionnelle de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies
dues aux types d'HPV vaccinaux
Comme l'efficacité de Gardasil 9 ne pouvait pas être évaluée versus placebo, les analyses exploratoiressuivantes ont été menées.
Evaluation de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des dysplasies cervicales de haut gradecausées par les types d'HPV vaccinaux dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des CIN 2 et CIN 2+ dues aux types d'HPV vaccinauxcomparée à celle du vaccin qHPV était de 94,4 % (IC à 95 % : 78,8 ; 99,0) avec 2/5 952 versus 36/5947 cas. L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des CIN 3 dues aux types d'HPV vaccinauxcomparée à celle du vaccin qHPV était de 100 % (IC à 95 % : 46,3 ; 100,0) avec 0/5 952 versus 8/5947 cas.
Impact de Gardasil 9 sur les biopsies et les conisations du col de l'utérus dues aux types d'HPVvaccinaux dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des biopsies du col de l'utérus dues aux types d'HPVvaccinaux comparée à celle du vaccin qHPV était de 95,9 % (IC à 95 % : 92,7 ; 97,9) avec 11/6 016versus 262/6 018 cas. L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des conisations du col de l'utérus (àfroid et à l'anse diathermique) dues aux types d'HPV vaccinaux comparée à celle du vaccin qHPVétait de 90,7 % (IC à 95 % : 76,3 ; 97,0) 4/6 016 versus 43/6 018 cas.
Etudes d'efficacité à long terme
Un sous-groupe de sujets fait actuellement l'objet d'un suivi allant jusqu'à 10 à 14 ans après
vaccination par Gardasil 9 afin d'évaluer la tolérance, l'immunogénicité et l'efficacité clinique deGardasil 9 en prévention des maladies liées aux types d'HPV présents dans le vaccin.
Dans les extensions à long terme des études cliniques des Protocoles 001 et 002, l'efficacité a étéobservée dans la population PPE. La population PPE était composée d'individus :
- ayant reçu les 3 doses du vaccin dans l'année suivant l'inclusion, sans déviation majeure par rapportau protocole de l'étude,
- qui étaient séronégatifs pour les types d'HPV vaccinaux avant la 1ère dose et pour les femmes âgéesde 16 à 26 ans, qui étaient PCR-négatives pour les types d'HPV concernés avant la 1ère dose etjusqu'à un mois après la 3ème dose (mois 7).
Dans l'étude de suivi à long-terme du Protocole 001, parmi les femmes (n = 1 448) qui étaient âgées de16 à 26 ans au moment de la vaccination avec Gardasil 9, aucun cas de CIN de haut grade associé àdes types d'HPV vaccinaux n'a été observé au cours d'un suivi allant jusqu'à 9,5 ans après la 3ème dose(suivi médian de 6,3 ans).
Dans l'étude d'extension du Protocole 002, aucun cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade ou deverrues génitales n'a été observé au cours d'un suivi allant jusqu'à 11,0 ans après la 3ème dose (suivimédian de 10,0 ans) parmi les filles (n = 872) et jusqu'à 10,6 ans après la 3ème dose (suivi médian de9,9 ans) chez les garçons (n = 262) qui étaient âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avecGardasil 9. Les taux d'incidence des infections persistantes à 6 mois dues aux types d'HPV vaccinauxchez les filles et les garçons observés au cours de l'étude étaient de 52,4 et 54,6 pour
10 000 personnes-années, respectivement, et dans les intervalles des taux d'incidence attendus dans lescohortes vaccinées d'âge similaire (sur la base des résultats des études d'efficacité précédentes deGardasil 9 et du vaccin qHPV).
Immunogénicité
Le taux minimum d'anticorps anti-HPV protecteur n'a pas été défini.
Des tests immunologiques spécifiques utilisant des références spécifiques à chaque type ont étéutilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ces tests mesurent les
anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d'HPV. Les échellespour ces tests sont propres à chaque type d'HPV, en conséquence les comparaisons entre les types etavec d'autres essais ne sont pas appropriées.
Réponse immunitaire de Gardasil 9 au 7ème mois
L'immunogénicité a été mesurée par (1) le pourcentage de sujets qui étaient séropositifs aux anticorpspour le type HPV spécifique considéré, et (2) la moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps.
Gardasil 9 a induit une réponse immunitaire robuste d'anticorps anti-HPV de type 6, 11, 16, 18, 31, 33,45, 52, et 58 mesurée au 7ème mois, dans les protocoles 001, 002, 004, 005, 007 et le protocoleGDS01C/009. Dans les études cliniques 99,2 % à 100 % des sujets qui ont reçu Gardasil 9 sontdevenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types d'HPV vaccinaux au 7ème mois dans tous lesgroupes testés. Les MGT étaient plus élevées chez les filles et les garçons que chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans, et plus élevées chez les garçons que chez les filles et les femmes. Comme attendu, chezles femmes âgées de 27 à 45 ans (Protocole 004), les MGT observées étaient inférieures à cellesobservées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans.
Les réponses en anticorps anti-HPV au 7ème mois parmi les filles/garçons âgés de 9 à 15 ans étaientcomparables aux réponses en anticorps anti-HPV chez les femmes âgées de 16 à 26 ans dans la basede données regroupant l'ensemble des études d'immunogénicité de Gardasil 9.
Sur la base du principe de "bridging" de l'immunogénicité, l'efficacité de Gardasil 9 a été déduite chezles filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans.
Dans le Protocole 003, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez les garçons et les hommesHH âgés de 16 à 26 ans étaient comparables aux MGT des anticorps anti-HPV chez les filles et lesfemmes âgées de 16 à 26 ans pour les types d'HPV vaccinaux. Une immunogénicité élevée a étéobservée chez les HSH âgés de 16 à 26 ans bien que plus faible que chez les HH comme pour levaccin qHPV. Dans le protocole 020/GDS07C, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez lesgarçons et les hommes (HH) âgés de 16 à 26 ans étaient comparables aux MGT des anticorps anti-HPV chez les garçons et les hommes (HH) âgés de 16 à 26 ans ayant reçu le vaccin qHPV pour lesHPV de types 6, 11, 16 et 18. Ces résultats appuient l'efficacité de Gardasil 9 dans la populationmasculine.
Dans le Protocole 004, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez des femmes âgées de 27 à45 ans étaient non inférieures aux MGT des anticorps anti-HPV chez des filles et des femmes âgées de16 à 26 ans pour les HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 avec des ratios de MGT compris entre 0,66 et0,73. Dans une analyse post-hoc pour les HPV 6 et 11, les ratios de MGT étaient respectivement de0,81 et 0,76. Ces résultats appuient l'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 27 à 45 ans.
Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil 9
Dans les études cliniques d'extension à long terme (Protocoles 001 et 002), une persistance de laréponse immunitaire a été observée :
• pendant au moins 5 ans chez les femmes âgées de 16 à 26 ans au moment de la vaccination avecGardasil 9, 78 à 100 % des sujets étaient séropositifs en fonction du type d'HPV ; cependantl'efficacité a été maintenue chez tous les sujets quel que soit leur statut sérologique pour les
types d'HPV vaccinaux jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à 67 mois après la dose 3, durée
médiane de suivi de 43 mois après la dose 3).
• pendant au moins 10 ans chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans au moment de lavaccination avec Gardasil 9, 81 à 98% des sujets étaient séropositifs en fonction du type d'HPV
.
Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)
L'existence d'une réponse anamnestique a été observée chez des femmes vaccinées qui étaientséropositives au(x) type(s) d'HPV concernés avant la vaccination. De plus, les femmes (n = 150) ayant
reçu 3 doses de Gardasil 9 dans le Protocole 001 et une dose 5 ans après ont développé une réponseanamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées1 mois après l'administration de la 3ème dose.
Administration de Gardasil 9 chez les sujets précédemment vaccinés avec le vaccin qHPV
Le protocole 006 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez 921 filles et femmes (âgées de 12 à 26ans) qui avaient été précédemment vaccinées avec le vaccin qHPV. Chez les sujets recevant unschéma en 3 doses de Gardasil 9 après avoir reçu 3 doses de vaccin qHPV, l'administration de Gardasil9 a été effectuée avec un intervalle d'au moins 12 mois entre la fin du schéma de vaccination avec levaccin qHPV et le début de la vaccination Gardasil 9 (l'intervalle de temps a varié approximativementde 12 à 36 mois).
La séropositivité aux types d'HPV vaccinaux dans la population per protocol était comprise entre 98,3et 100 % au 7ème mois chez les sujets qui ont reçu Gardasil 9. Les MGT des anticorps anti-HPV detypes 6, 11, 16 et 18 étaient plus élevées que dans la population qui n'avait pas précédemment reçu le
vaccin qHPV dans d'autres études, alors que les MGT des titres des anti-HPV de types 31, 33, 45, 52
et 58 étaient plus basses. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
Immunogénicité chez les sujets infectés par le VIH
Aucune étude clinique n'a été conduite avec Gardasil 9 chez des sujets infectés par le VIH.
Une étude visant à documenter la tolérance et l'immunogénicité du vaccin qHPV a été réalisée chez126 sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le VIH dont le pourcentage de CD4 était ≥15 à l'inclusion et,pour les sujets dont le pourcentage de CD4 <25 à l'inclusion, ayant reçu au minimum 3 mois detraitement antirétroviral hautement actif (HAART) (96 ont reçu le vaccin qHPV). La séroconversionpour les quatre antigènes est survenue chez plus de 96 % des sujets. Les MGT d'anticorps étaientlégèrement plus faibles que celles rapportées dans des études menées chez des sujets du même âge noninfectés par le VIH. La signification clinique de cette réponse plus faible est inconnue. Le profil detolérance était comparable à celui observé dans des études menées chez des sujets non infectés par leVIH. La vaccination n'a pas eu d'impact sur le pourcentage des CD4 ou sur la charge virale VIH.
Réponses immunitaires de Gardasil 9 avec un schéma 2 doses chez les individus âgés de 9 à
14 ans
Le Protocole 010 a mesuré les réponses en anticorps aux 9 types d'HPV après une vaccination parGardasil9 dans les cohortes suivantes : filles et garçons âgés de 9 à 14 ans recevant 2 doses à 6 ou
12 mois d'intervalle (+/- 1 mois); filles âgées de 9 ans à 14 ans recevant 3 doses (à 0, 2, 6 mois); etfemmes âgées de 16 à 26 ans recevant 3 doses (à 0, 2, 6 mois).
Un mois après la dernière dose du schéma concerné, entre 97, 9 % et 100 % des sujets de tous lesgroupes sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types d'HPV vaccinaux. Les MGTétaient plus élevées chez les filles et les garçons qui avaient reçu 2 doses de Gardasil 9 (à 0, 6 mois ou0, 12 mois) que chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans qui avaient reçu 3 doses de Gardasil9 (à 0, 2, 6 mois) pour chacun des 9 types d'HPV vaccinaux. L'efficacité chez les garçons et les fillesâgés de 9 à 14 ans d'un schéma en 2 doses de Gardasil 9 a été déduite, par extrapolation, de cesdonnées d'immunogénicité.
Dans la même étude, chez les filles et les garçons âgés de 9 à 14 ans, les MGT un mois après ladernière dose de vaccin étaient de valeurs plus faibles pour certains types vaccinaux après un schémaen 2 doses qu'après un schéma 3 doses (les types HPV concernés étaient les types HPV 18, 31, 45 et52 après un schéma 0, 6 mois et le type HPV 45 après un schéma 0, 12 mois). La signification cliniquede ces observations n'est pas connue.
Chez les filles et les garçons ayant reçu 2 doses à 6 ou 12 mois d'intervalle (+/- 1 mois), la persistancede la réponse en anticorps a été démontrée jusqu'au mois 36 ; selon le type HPV considéré, 81 % à
99 % des filles et des garçons ayant reçu 2 doses à 6 mois d'intervalle et 88 % à 100 % des filles et desgarçons ayant reçu 2 doses à 12 mois d'intervalle étaient séropositifs. Au mois 36, les MGTd'anticorps anti-HPV des filles et des garçons âgés de 9 à 14 ans ayant reçu 2 doses à 6 moisd'intervalle (+/- 1 mois) restaient non inférieures aux MGT des femmes de 16 à 26 ans ayant reçu 3doses de Gardasil 9.
Dans un essai clinique, la persistance de la réponse en anticorps a été démontrée pendant au moins10 ans chez des filles âgées de 9 à 13 ans qui avaient reçu 2 doses de vaccin anti-qHPV.
La durée de protection d'un schéma en 2 doses n'a pas été établie.
Grossesse
Aucune étude spécifique avec Gardasil 9 n'a été conduite chez la femme enceinte. Le vaccin qHPV aété utilisé comme comparateur pendant le programme de développement clinique de Gardasil 9.
Lors du programme de développement clinique de Gardasil 9, 2 586 femmes (1 347 dans le groupeGardasil 9 versus 1 239 dans le groupe qHPV) ont déclaré au moins une grossesse.
Les types d'anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue défavorable chez les sujets ayantreçu Gardasil 9 ou un vaccin qHPV étaient comparables et concordants avec la population générale(voir rubrique 4.6).
Prévention de la papillomatose respiratoire récurrente (PRR) juvénile par la vaccination desfilles et des femmes en âge de procréer
La PRR juvénile est causée par une infection des voies respiratoires supérieures principalement par lesHPV de types 6 et 11, acquis verticalement (de la mère à l'enfant) lors de l'accouchement. Des étudesobservationnelles aux Etats-Unis et en Australie ont montré que l'introduction du vaccin qHPV depuis2006 a entraîné une baisse de l'incidence de la PRR juvénile au niveau de la population.
Mécanisme d'action
Gardasil 9 est un vaccin 9-valent recombinant non-infectieux avec adjuvant. Il est préparé à partir depseudo particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la protéine principaleL1 de la capside des 4 types d'HPV (6, 11, 16 et 18) contenus dans le vaccin qHPV et de 5 typesd'HPV additionnels (31, 33, 45, 52, 58). Il utilise le même adjuvant que le vaccin qHPV : le sulfated'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe. Les VLP ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier,ni provoquer de maladie. L'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire àmédiation humorale. Les génotypes pour le vaccin constitués d'HPV de type 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,52, 58 seront appelés types d'HPV vaccinaux.
Sur la base d'études épidémiologiques, Gardasil 9 devrait protéger contre les HPV qui sontresponsables d'environ : 90 % des cancers du col de l'uterus, plus de 95 % des adénocarcinomes in situ(AIS), 75 à 85 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), 85 à 90 % des cancersvulvaires dus aux HPV, 90 à 95 % des dysplasies de haut grade de la vulve dues aux HPV (VIN 2/3),80 à 85 % des cancers du vagin dus aux HPV, 75 à 85 % des dysplasies de haut grade du vagin duesaux HPV (VaIN 2/3), 90 à 95 % des cancers de l'anus dus aux HPV, 85 à 90 % des dysplasies analesintraépithéliales de haut grade (AIN 2/3) dues aux HPV et 90 % des verrues génitales.
L'indication de Gardasil 9 est fondée sur :
• la démonstration de l'efficacité du vaccin qHPV pour prévenir les infections persistantes et lesmaladies dues aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans et leshommes âgés de 16 à 26 ans.
• la démonstration de la non infériorité en terme d'immunogénicité entre Gardasil 9 et le vaccinqHPV pour les HPV de type 6, 11, 16 et 18 chez les filles âgées de 9 à 15 ans, les femmes et leshommes âgés de 16 à 26 ans ; en conséquence, on peut déduire que l'efficacité de Gardasil 9contre les infections persistantes et les maladies dues aux HPV de type 6, 11, 16 ou 18 estcomparable à celle du vaccin qHPV.
• la démonstration de l'efficacité contre les infections persistantes et les maladies dues aux HPVde type 31, 33, 45, 52, et 58 chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans, et
• la démonstration de la non infériorité en terme d'immunogénicité pour les 9 types d'HPV deGardasil 9 chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans, les hommes âgés de 16 à 26 ans et lesfemmes âgées de 27 à 45 ans, comparés aux filles et femmes âgées de 16 à 26 ans.
Etudes cliniques pour Gardasil 9
L'efficacité et/ou l'immunogénicité de Gardasil 9 ont été évaluées au cours de dix études cliniques. Iln'aurait pas été acceptable pour évaluer l'efficacité de Gardasil 9 de conduire des études cliniquesversus placebo car la vaccination HPV est recommandée et mise en place dans de nombreux pays pourprotéger contre les infections et les maladies dues aux HPV.
En conséquence, l'étude clinique pivot (Protocole 001) a évalué l'efficacité de Gardasil 9 en utilisant le
vaccin qHPV comme comparateur.
L'efficacité en prévention des infections et maladies dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 a étéévaluée principalement en utilisant une stratégie de "bridging" qui a démontré une immunogénicitécomparable (mesurée par les moyennes géométriques des titres (MGT) en anticorps) de Gardasil 9comparé au vaccin qHPV (Protocole 001, GDS01C/Protocole 009 et GDS07C/Protocole 020).
Dans l'étude pivot Protocole 001, l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladiesdues aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 a été évalué versus le vaccin qHPV chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans (N= 14 204 : 7 099 recevant Gardasil 9; 7 105 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole 002 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N= 3 066 : 1 932 filles; 666 garçons et 468 femmesrecevant Gardasil 9).
Le protocole 003 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans etchez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N=2 515 : 1 103 hommes hétérosexuels (HH); 313 hommesayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et 1 099 femmes recevant Gardasil 9).
Le protocole 004 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans(N=1 210 : 640 femmes âgées de 27 à 45 ans et 570 femmes âgées de 16 à 26 ans).
Les protocoles 005 et 007 ont évalués l'administration concomitante de Gardasil 9 avec les autresvaccins de routine recommandés chez les filles et les garçons âgés de 11 à 15 ans (N= 2 295).
Le protocole 006 a évalué l'administration de Gardasil 9 chez les filles et les femmes âgées de 12 à 26ans et précédemment vaccinées avec le vaccin qHPV (N= 921 : 615 recevant Gardasil 9 et 306recevant un placebo).
Le protocole GDS01C/009 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles âgées de 9 à 15 ans(N=600 : 300 recevant Gardasil 9 et 300 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole GDS07C/020 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à26 ans (N=500 : 249 recevant Gardasil 9 et 251 recevant le vaccin qHPV).
Le protocole 010 a évalué l'immunogénicité de 2 doses de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgésde 9 à 14 ans, et de 3 doses de Gardasil 9 chez les filles âgées de 9 à 14 ans et chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans (N=1 518 : 753 filles, 451 garçons et 314 femmes).
Etudes soutenant l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 6, 11, 16 et 18
L'efficacité du vaccin qHPV en prévention des infections et maladies dues aux HPV de types 6,
11, 16, 18
L'efficacité et le suivi de l'efficacité à long terme du vaccin qHPV contre les maladies associées auxHPV de types 6, 11, 16 et 18 ont été démontrés lors d'études cliniques dans la population PPE(Efficacité Per Protocol). La population PPE était composée des sujets ayant reçu les 3 doses duschéma vaccinal dans l'année suivant l'inclusion, sans déviation majeure au protocole de l'étude,séronégatifs à l'un ou plusieurs type(s) d'HPV concerné(s) (types 6, 11, 16 et 18) avantl'administration de la première dose. Ceux âgés de 16 ans et plus au moment de l'inclusion dansl'étude, devaient présenter un test PCR négatif pour le(s) type(s) d'HPV concerné(s) avant la premièredose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
Chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (N= 20 541), l'efficacité en prévention des CIN 2/3 (Cervicalintraepithelial neoplasia), des AIS (Adenocarcinoma In Situ) ou des cancers du col utérin dus auxHPV de types 16 ou 18 était de 98,2 % (IC à 95 % : 93,5 ; 99,8) sur la base d'une période de suivi
jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans) ; l'efficacité en prévention des maladies associées aux types 6, 11,16 ou 18 était de 96,0 % (IC à 95 % : 92,3 ; 98,2) pour les CIN ou AIS, 100 % (IC à 95 % : 67,2 ; 100)pour les VIN 2/3 (Vulvar intraepithelial neoplasia), 100 % (IC à 95 % : 55,4 ; 100) pour les VaIN2/3(Vaginal intraepithelial neoplais) et 99,0 % (IC à 95 % : 96,2 ; 99,9) pour les verrues génitales.
Chez les femmes âgées de 24 à 45 ans (N= 3 817) l'efficacité contre les infections persistantes, lesverrues génitales, les lésions vulvaires et vaginales, les CIN de tout grade, les AIS et les cancerscervicaux, liés aux HPV des types 6, 11, 16 et 18 était de 88,7 % (IC à 95 % : 78,1 ; 94,8).
Chez les hommes âgés de 16 à 26 ans (N=4 055) l'efficacité en prévention des maladies liées aux HPVdes types 6, 11, 16 ou 18 était de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8 ; 95,4) pour les AIN 2/3(analintraepithelial neoplasia) (durée médiane du suivi de 2,15 ans), 100,0 % (IC à 95 % : -52,1 ; 100) pourles néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN) 1/2/3 et 89,3 % (IC à 95 % :65,3 ; 97,9) pour les verrues génitales (durée médiane de suivi de 4 ans).
Dans l'étude d'extension à long terme menée chez les femmes âgées de 16 à 23 ans (n= 2 121), aucuncas de CIN de haut grade n'a été observé sur une période allant jusqu'à environ 14 ans. Dans cetteétude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 12 ans.
Dans les études d'extension à long terme, aucun cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade et
aucun cas de verrues génitales n'a été observé :
• sur une période allant jusqu'à 10,7 ans chez les filles (n=369) et 10,6 ans chez les garçons(n = 326) âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination (suivi médian de 10,0 ans et
9,9 ans, respectivement).
• sur une période allant jusqu'à 11,5 ans chez les hommes (n=917), âgés de 16 à 26 ans aumoment de la vaccination (suivi médian de 9,5 ans)
• sur une période allant jusqu'à 10,1 ans chez les femmes (n = 685), âgées de 24 à 45 ans aumoment de la vaccination (suivi médian de 8,7 ans).
Bridging d'immunogénicité entre le vaccin qHPV et Gardasil 9 pour les HPV de types 6, 11, 16,
18
La comparaison en termes d'immunogénicité de Gardasil 9 et du vaccin qHPV pour les types d'HPV 6,11, 16 et 18 a été réalisée dans une population de femmes âgées de 16 à 26 ans (protocole 001), dansune population de filles âgées de 9 à 15 ans (GDS01C/protocole 009) et dans une populationd'hommes âgés de 16 à 26 ans (GDS07C/protocole 020).
Une analyse statistique de non infériorité a été menée au 7ème mois comparant les MGT des anticorpsanti-HPV 6, 11, 16, et 18, établies par cLIA, entre les sujets qui ont reçu Gardasil 9 et les sujets qui ontreçu qHPV. Les réponses immunitaires, mesurées par les MGT d'anticorps, pour Gardasil 9 étaientnon inférieures aux réponses immunitaires pour qHPV (Tableau 3). Dans les études cliniques 98,2 % à100 % des sujets qui ont reçu Gardasil 9 sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 typesvaccinaux au 7ème mois dans l'ensemble des groupes testés. Dans le protocole 001, les MGT pour lesHPV de types 6, 11, 16 et18 étaient comparables entre les sujets ayant reçu le vaccin qHPV et ceuxayant reçu Gardasil 9 pendant au moins 3,5 ans.
Tableau 3 : Comparaison des réponses immunitaires (établies sur cLIA) entre Gardasil 9 et le vaccinqHPV pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans la population PPI (immunogénicité Per Protocol)*des filles âgées de 9 à 15 ans et des femmes et des hommes âgés de 16 à 26 ans
| POPULATION | Gardasil 9 | Vaccin qHPV | Gardasil 9/Vaccin qHPV |
|||
| N (n) |
MGT (IC à 95 %) mMU§/mL |
N (n) |
MGT (IC à 95 %) mMU§/mL |
MGT Ratio |
(IC à 95 %)# |
|
| Anti-HPV 6 | ||||||
| Filles âgées de 9 à 15 ans |
300 (273) |
1679,4 (1518,9 ; 1856,9) |
300 (261) |
1565,9 (1412,2 ; 1736,3) |
1,07 | (0,93 ; 1,23) |
| Femmes âgées de 16 à 26 ans |
6792 (3993) |
893,1 (871,7 ; 915,1) |
6795 (3975) |
875,2 (854,2 ; 896,8) |
1,02 | (0,99 ; 1,06)¶ |
| Hommes âgés de 16 à 26 ans |
249 (228) |
758,3 (665,9 ; 863,4) |
251 (226) |
618,4 (554,0 ; 690,3) |
1,23 | (1,04 ; 1,45)¶ |
| Anti-HPV 11 | ||||||
| Filles âgées de 9 à 15 ans |
300 (273) |
1315,6 (1183,8 ; 1462,0) |
300 (261) |
1417,3 (1274,2 ; 1576,5) |
0,93 | (0,80 ; 1,08) |
| Femmes âgées de 16 à 26 ans |
6792 (3995) |
666,3 (649,6 ; 683,4) |
6795 (3982) |
830,0 (809,2 ; 851,4) |
0,80 | (0,77 ; 0,83)¶ |
| Hommes âgés de 16 à 26 ans |
249 (228) |
681,7 (608,9 ; 763,4) |
251 (226) |
769,1 (683,5 ; 865,3) |
0,89 | (0,76 ; 1,04)¶ |
| Anti-HPV 16 | ||||||
| Filles âgées de 9 à 15 ans |
300 (276) |
6739,5 (6134,5 ; 7404,1) |
300 (270) |
6887,4 (6220,8 ; 7625,5) |
0,97 | (0,85 ; 1,11)¶ |
| Femmes âgées de 16 à 26 ans |
6792 (4032) |
3131,1 (3057,1 ; 3206,9) |
6795 (4062) |
3156,6 (3082,3 ; 3232,7) |
0,99 | (0,96 ; 1,03)¶ |
| Hommes âgés de 16 à 26 ans |
249 (234) |
3924,1 (3513,8 ; 4382,3) |
251 (237) |
3787,9 (3378,4 ; 4247,0) |
1,04 | (0,89 ; 1,21)¶ |
| Anti-HPV 18 | ||||||
| Filles âgées de 9 à 15 ans |
300 (276) |
1956,6 (1737,3 ; 2203,7) |
300 (269) |
1795,6 (1567,2 ; 2057,3) |
1,08 | (0,91 ; 1,29)¶ |
| Femmes âgées de 16 à 26 ans |
6792 (4539) |
804,6 (782,7 ; 827,1) |
6795 (4541) |
678,7 (660,2 ; 697,7) |
1,19 | (1,14 ; 1,23)¶ |
| Hommes âgés de 16 à 26 ans |
249 (234) |
884,3 (766,4 ; 1020,4) |
251 (236) |
790,9 (683,0 ; 915,7) |
1,12 | (0,91 ; 1,37)¶ |
*La population PPI incluait les sujets ayant reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans le temps définis, sansdéviation majeure au protocole d'étude , répondant aux critères prédéfinis durant l'intervalle de temps entre lavisite du 6ème mois et celle du 7ème mois, étant séronégatifs aux type(s) d'HPV concerné(s) (Types 6, 11, 16 et18) avant la première dose, et pour les femmes âgées de 16 à 26 ans étant PCR-négatives aux types d'HPVconcernés avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
§mMU = milli-Merck unités.
¶valeur p < 0,001.
#La démonstration de non infériorité nécessitait que la limite inférieure de l'IC à 95 % du ratio des MGT soitsupérieure à 0,67.
IC = intervalle de confiance.
MGT = moyenne géométrique des titres.
cLIA = competitive Luminex Immunoassay.
N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe de vaccination qui ont reçu au moins une injection.
n = nombre de sujets contribuant à l'analyse.
Etudes soutenant l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 31, 33, 45, 52 et 58
L'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 à 26 ans a été évaluée dans une étude contrôléecontre comparateur actif, en double aveugle, randomisée (Protocole 001) qui a inclus un total de 14204 femmes (Gardasil 9 = 7 099, vaccin qHPV = 7 105). Les sujets ont été suivis jusqu'à 67 mois
après la 3ème dose avec une durée médiane de 43 mois après la 3ème dose.
Gardasil 9 a été efficace en prévention des infections persistantes et des maladies dues aux HPV detypes 31, 33, 45, 52 et 58 (Tableau 4). Gardasil 9 a aussi réduit l'incidence des frottis cervicauxanormaux dus aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, des interventions concernant le col de l'utérus etdes lésions génitales externes (par exemple les biopsies), des conisations du col de l'utérus
(Tableau 4).
Tableau 4 : Analyse de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies dues auxHPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE‡ des femmes âgées de 16 à 26 ans
| Critères cliniques d'évaluation | Gardasil 9 N=7099 |
Vaccin qHPV N=7105 |
%Efficacité** (IC à 95 %) |
||
| n | Nombre de cas* |
N | Nombre de cas* |
||
| CIN 2/3, AIS, Cancer du col de l'utérus, VIN 2/3, VaIN 2/3, Cancer de la vulve, et Cancer du vagin dus aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58α |
6016 | 1 | 6017 | 38 | 97,4 (85,0 ; 99,9) |
| CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-α CIN2 dues aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58- CIN3 dues HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58- |
5949 5949 5949 |
1 1 0 |
5943 5943 5943 |
35 32 7 |
97, 1 (83,5 ; 99,9) 96,9 (81,5 ; 99,8) 100 (39,4 ; 100) |
| VIN 2/3, VaIN 2/3 dues aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58- |
6009 | 0 | 6012 | 3 | 100,0 (-71,5 ; 100,0) |
| Infection persistante ≥6 mois due aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58§ |
5941 | 41 | 5955 | 946 | 96,0 (94,6 ; 97,1) |
| Infection persistante ≥12 mois due aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58¶ |
5941 | 23 | 5955 | 657 | 96,7 (95,1 ; 97,9) |
| Frottis anormal de type ASC US avec test HPV HR positif ou frottis anormal de grade supérieur, dus aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58# |
5883 | 37 | 5882 | 506 | 92,9 (90,2 ; 95,1) |
| Conisation du col de l'utérus due aux HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58† |
6013 | 4 | 6014 | 41 | 90,2 (75,0 ; 96,8) |
‡La population PPE incluait les sujets ayant reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivantl'inclusion, n'ayant pas de déviation majeure au protocole d'étude et étant naïfs (PCR -négatifs et séronégatifs) àl'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) (types 31, 33, 45, 52 et 58) avant la première dose, et qui sont restés PCR-négatifs au(x) types(s) d'HPV concerné(s) jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois).
N =nombre de sujets inclus dans chaque groupe de vaccination qui a reçu au moins une injection.
n =nombre de sujets contribuant à l'analyse.
§Infection persistante détectée dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle(±1 mois).
¶Infection persistante détectée dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle(±1 mois).
#test de Papanicolaou.
IC= Intervalle de Confiance.
ASC-US= Atypies cytologiques des cellules malpighiennes de signification indéterminée (Atypical squamouscells of undetermined significance).
HR=Haut Risque.
*Nombre de sujets ayant eu au moins une visite de suivi après le 7ème mois.
**Les sujets étaient suivis jusqu'à 67 mois après la troisième dose (médiane de 43 mois après la 3ème dose).αAucun cas de cancer du col de l'utérus, VIN 2/3, cancer vulvaire ou vaginal n'a été diagnostiqué dans lapopulation PPE.
†Conisation à froid ou à l'anse diathermique.
Evaluation additionnelle de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des infections et maladies
dues aux types d'HPV vaccinaux
Comme l'efficacité de Gardasil 9 ne pouvait pas être évaluée versus placebo, les analyses exploratoiressuivantes ont été menées.
Evaluation de l'efficacité de Gardasil 9 en prévention des dysplasies cervicales de haut gradecausées par les types d'HPV vaccinaux dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des CIN 2 et CIN 2+ dues aux types d'HPV vaccinauxcomparée à celle du vaccin qHPV était de 94,4 % (IC à 95 % : 78,8 ; 99,0) avec 2/5 952 versus 36/5947 cas. L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des CIN 3 dues aux types d'HPV vaccinauxcomparée à celle du vaccin qHPV était de 100 % (IC à 95 % : 46,3 ; 100,0) avec 0/5 952 versus 8/5947 cas.
Impact de Gardasil 9 sur les biopsies et les conisations du col de l'utérus dues aux types d'HPVvaccinaux dans la population PPE
L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des biopsies du col de l'utérus dues aux types d'HPVvaccinaux comparée à celle du vaccin qHPV était de 95,9 % (IC à 95 % : 92,7 ; 97,9) avec 11/6 016versus 262/6 018 cas. L'efficacité de Gardasil 9 en prévention des conisations du col de l'utérus (àfroid et à l'anse diathermique) dues aux types d'HPV vaccinaux comparée à celle du vaccin qHPVétait de 90,7 % (IC à 95 % : 76,3 ; 97,0) 4/6 016 versus 43/6 018 cas.
Etudes d'efficacité à long terme
Un sous-groupe de sujets fait actuellement l'objet d'un suivi allant jusqu'à 10 à 14 ans après
vaccination par Gardasil 9 afin d'évaluer la tolérance, l'immunogénicité et l'efficacité clinique deGardasil 9 en prévention des maladies liées aux types d'HPV présents dans le vaccin.
Dans les extensions à long terme des études cliniques des Protocoles 001 et 002, l'efficacité a étéobservée dans la population PPE. La population PPE était composée d'individus :
- ayant reçu les 3 doses du vaccin dans l'année suivant l'inclusion, sans déviation majeure par rapportau protocole de l'étude,
- qui étaient séronégatifs pour les types d'HPV vaccinaux avant la 1ère dose et pour les femmes âgéesde 16 à 26 ans, qui étaient PCR-négatives pour les types d'HPV concernés avant la 1ère dose etjusqu'à un mois après la 3ème dose (mois 7).
Dans l'étude de suivi à long-terme du Protocole 001, parmi les femmes (n = 1 448) qui étaient âgées de16 à 26 ans au moment de la vaccination avec Gardasil 9, aucun cas de CIN de haut grade associé àdes types d'HPV vaccinaux n'a été observé au cours d'un suivi allant jusqu'à 9,5 ans après la 3ème dose(suivi médian de 6,3 ans).
Dans l'étude d'extension du Protocole 002, aucun cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade ou deverrues génitales n'a été observé au cours d'un suivi allant jusqu'à 11,0 ans après la 3ème dose (suivimédian de 10,0 ans) parmi les filles (n = 872) et jusqu'à 10,6 ans après la 3ème dose (suivi médian de9,9 ans) chez les garçons (n = 262) qui étaient âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avecGardasil 9. Les taux d'incidence des infections persistantes à 6 mois dues aux types d'HPV vaccinauxchez les filles et les garçons observés au cours de l'étude étaient de 52,4 et 54,6 pour
10 000 personnes-années, respectivement, et dans les intervalles des taux d'incidence attendus dans lescohortes vaccinées d'âge similaire (sur la base des résultats des études d'efficacité précédentes deGardasil 9 et du vaccin qHPV).
Immunogénicité
Le taux minimum d'anticorps anti-HPV protecteur n'a pas été défini.
Des tests immunologiques spécifiques utilisant des références spécifiques à chaque type ont étéutilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ces tests mesurent les
anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d'HPV. Les échellespour ces tests sont propres à chaque type d'HPV, en conséquence les comparaisons entre les types etavec d'autres essais ne sont pas appropriées.
Réponse immunitaire de Gardasil 9 au 7ème mois
L'immunogénicité a été mesurée par (1) le pourcentage de sujets qui étaient séropositifs aux anticorpspour le type HPV spécifique considéré, et (2) la moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps.
Gardasil 9 a induit une réponse immunitaire robuste d'anticorps anti-HPV de type 6, 11, 16, 18, 31, 33,45, 52, et 58 mesurée au 7ème mois, dans les protocoles 001, 002, 004, 005, 007 et le protocoleGDS01C/009. Dans les études cliniques 99,2 % à 100 % des sujets qui ont reçu Gardasil 9 sontdevenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types d'HPV vaccinaux au 7ème mois dans tous lesgroupes testés. Les MGT étaient plus élevées chez les filles et les garçons que chez les femmes âgéesde 16 à 26 ans, et plus élevées chez les garçons que chez les filles et les femmes. Comme attendu, chezles femmes âgées de 27 à 45 ans (Protocole 004), les MGT observées étaient inférieures à cellesobservées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans.
Les réponses en anticorps anti-HPV au 7ème mois parmi les filles/garçons âgés de 9 à 15 ans étaientcomparables aux réponses en anticorps anti-HPV chez les femmes âgées de 16 à 26 ans dans la basede données regroupant l'ensemble des études d'immunogénicité de Gardasil 9.
Sur la base du principe de "bridging" de l'immunogénicité, l'efficacité de Gardasil 9 a été déduite chezles filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans.
Dans le Protocole 003, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez les garçons et les hommesHH âgés de 16 à 26 ans étaient comparables aux MGT des anticorps anti-HPV chez les filles et lesfemmes âgées de 16 à 26 ans pour les types d'HPV vaccinaux. Une immunogénicité élevée a étéobservée chez les HSH âgés de 16 à 26 ans bien que plus faible que chez les HH comme pour levaccin qHPV. Dans le protocole 020/GDS07C, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez lesgarçons et les hommes (HH) âgés de 16 à 26 ans étaient comparables aux MGT des anticorps anti-HPV chez les garçons et les hommes (HH) âgés de 16 à 26 ans ayant reçu le vaccin qHPV pour lesHPV de types 6, 11, 16 et 18. Ces résultats appuient l'efficacité de Gardasil 9 dans la populationmasculine.
Dans le Protocole 004, les MGT des anticorps anti-HPV au 7ème mois chez des femmes âgées de 27 à45 ans étaient non inférieures aux MGT des anticorps anti-HPV chez des filles et des femmes âgées de16 à 26 ans pour les HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 avec des ratios de MGT compris entre 0,66 et0,73. Dans une analyse post-hoc pour les HPV 6 et 11, les ratios de MGT étaient respectivement de0,81 et 0,76. Ces résultats appuient l'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 27 à 45 ans.
Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil 9
Dans les études cliniques d'extension à long terme (Protocoles 001 et 002), une persistance de laréponse immunitaire a été observée :
• pendant au moins 5 ans chez les femmes âgées de 16 à 26 ans au moment de la vaccination avecGardasil 9, 78 à 100 % des sujets étaient séropositifs en fonction du type d'HPV ; cependantl'efficacité a été maintenue chez tous les sujets quel que soit leur statut sérologique pour les
types d'HPV vaccinaux jusqu'à la fin de l'étude (jusqu'à 67 mois après la dose 3, durée
médiane de suivi de 43 mois après la dose 3).
• pendant au moins 10 ans chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans au moment de lavaccination avec Gardasil 9, 81 à 98% des sujets étaient séropositifs en fonction du type d'HPV
.
Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)
L'existence d'une réponse anamnestique a été observée chez des femmes vaccinées qui étaientséropositives au(x) type(s) d'HPV concernés avant la vaccination. De plus, les femmes (n = 150) ayant
reçu 3 doses de Gardasil 9 dans le Protocole 001 et une dose 5 ans après ont développé une réponseanamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées1 mois après l'administration de la 3ème dose.
Administration de Gardasil 9 chez les sujets précédemment vaccinés avec le vaccin qHPV
Le protocole 006 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez 921 filles et femmes (âgées de 12 à 26ans) qui avaient été précédemment vaccinées avec le vaccin qHPV. Chez les sujets recevant unschéma en 3 doses de Gardasil 9 après avoir reçu 3 doses de vaccin qHPV, l'administration de Gardasil9 a été effectuée avec un intervalle d'au moins 12 mois entre la fin du schéma de vaccination avec levaccin qHPV et le début de la vaccination Gardasil 9 (l'intervalle de temps a varié approximativementde 12 à 36 mois).
La séropositivité aux types d'HPV vaccinaux dans la population per protocol était comprise entre 98,3et 100 % au 7ème mois chez les sujets qui ont reçu Gardasil 9. Les MGT des anticorps anti-HPV detypes 6, 11, 16 et 18 étaient plus élevées que dans la population qui n'avait pas précédemment reçu le
vaccin qHPV dans d'autres études, alors que les MGT des titres des anti-HPV de types 31, 33, 45, 52
et 58 étaient plus basses. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
Immunogénicité chez les sujets infectés par le VIH
Aucune étude clinique n'a été conduite avec Gardasil 9 chez des sujets infectés par le VIH.
Une étude visant à documenter la tolérance et l'immunogénicité du vaccin qHPV a été réalisée chez126 sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le VIH dont le pourcentage de CD4 était ≥15 à l'inclusion et,pour les sujets dont le pourcentage de CD4 <25 à l'inclusion, ayant reçu au minimum 3 mois detraitement antirétroviral hautement actif (HAART) (96 ont reçu le vaccin qHPV). La séroconversionpour les quatre antigènes est survenue chez plus de 96 % des sujets. Les MGT d'anticorps étaientlégèrement plus faibles que celles rapportées dans des études menées chez des sujets du même âge noninfectés par le VIH. La signification clinique de cette réponse plus faible est inconnue. Le profil detolérance était comparable à celui observé dans des études menées chez des sujets non infectés par leVIH. La vaccination n'a pas eu d'impact sur le pourcentage des CD4 ou sur la charge virale VIH.
Réponses immunitaires de Gardasil 9 avec un schéma 2 doses chez les individus âgés de 9 à
14 ans
Le Protocole 010 a mesuré les réponses en anticorps aux 9 types d'HPV après une vaccination parGardasil9 dans les cohortes suivantes : filles et garçons âgés de 9 à 14 ans recevant 2 doses à 6 ou
12 mois d'intervalle (+/- 1 mois); filles âgées de 9 ans à 14 ans recevant 3 doses (à 0, 2, 6 mois); etfemmes âgées de 16 à 26 ans recevant 3 doses (à 0, 2, 6 mois).
Un mois après la dernière dose du schéma concerné, entre 97, 9 % et 100 % des sujets de tous lesgroupes sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types d'HPV vaccinaux. Les MGTétaient plus élevées chez les filles et les garçons qui avaient reçu 2 doses de Gardasil 9 (à 0, 6 mois ou0, 12 mois) que chez les filles et les femmes âgées de 16 à 26 ans qui avaient reçu 3 doses de Gardasil9 (à 0, 2, 6 mois) pour chacun des 9 types d'HPV vaccinaux. L'efficacité chez les garçons et les fillesâgés de 9 à 14 ans d'un schéma en 2 doses de Gardasil 9 a été déduite, par extrapolation, de cesdonnées d'immunogénicité.
Dans la même étude, chez les filles et les garçons âgés de 9 à 14 ans, les MGT un mois après ladernière dose de vaccin étaient de valeurs plus faibles pour certains types vaccinaux après un schémaen 2 doses qu'après un schéma 3 doses (les types HPV concernés étaient les types HPV 18, 31, 45 et52 après un schéma 0, 6 mois et le type HPV 45 après un schéma 0, 12 mois). La signification cliniquede ces observations n'est pas connue.
Chez les filles et les garçons ayant reçu 2 doses à 6 ou 12 mois d'intervalle (+/- 1 mois), la persistancede la réponse en anticorps a été démontrée jusqu'au mois 36 ; selon le type HPV considéré, 81 % à
99 % des filles et des garçons ayant reçu 2 doses à 6 mois d'intervalle et 88 % à 100 % des filles et desgarçons ayant reçu 2 doses à 12 mois d'intervalle étaient séropositifs. Au mois 36, les MGTd'anticorps anti-HPV des filles et des garçons âgés de 9 à 14 ans ayant reçu 2 doses à 6 moisd'intervalle (+/- 1 mois) restaient non inférieures aux MGT des femmes de 16 à 26 ans ayant reçu 3doses de Gardasil 9.
Dans un essai clinique, la persistance de la réponse en anticorps a été démontrée pendant au moins10 ans chez des filles âgées de 9 à 13 ans qui avaient reçu 2 doses de vaccin anti-qHPV.
La durée de protection d'un schéma en 2 doses n'a pas été établie.
Grossesse
Aucune étude spécifique avec Gardasil 9 n'a été conduite chez la femme enceinte. Le vaccin qHPV aété utilisé comme comparateur pendant le programme de développement clinique de Gardasil 9.
Lors du programme de développement clinique de Gardasil 9, 2 586 femmes (1 347 dans le groupeGardasil 9 versus 1 239 dans le groupe qHPV) ont déclaré au moins une grossesse.
Les types d'anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue défavorable chez les sujets ayantreçu Gardasil 9 ou un vaccin qHPV étaient comparables et concordants avec la population générale(voir rubrique 4.6).
Prévention de la papillomatose respiratoire récurrente (PRR) juvénile par la vaccination desfilles et des femmes en âge de procréer
La PRR juvénile est causée par une infection des voies respiratoires supérieures principalement par lesHPV de types 6 et 11, acquis verticalement (de la mère à l'enfant) lors de l'accouchement. Des étudesobservationnelles aux Etats-Unis et en Australie ont montré que l'introduction du vaccin qHPV depuis2006 a entraîné une baisse de l'incidence de la PRR juvénile au niveau de la population.
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
douleur au site d'injection
gonflement au site d'injection
réaction au site d'injection
érythème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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