Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR18.
Mécanisme d'action
L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale.
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des enzymes du cytochrome P450 (CYP). L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Activité antivirale in vitro
L'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat.
L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50 % (CE₅₀) comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (CE₅₀ de 0,53 nM).
Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale contre le VIH-1 détectable et n'a pas d'activité antagoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.
L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP. Les valeurs de CE₅₀ pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance
In vitro
La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir est, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire parmi lesquelles : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H induites par le raltégravir.
Aucune résistance in vitro ne peut être démontrée avec le cobicistat en raison de son manque d'activité antivirale.
Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Chez les patients naïfs de traitement
Dans une analyse combinée, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu Genvoya au cours des études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 avec des taux d'ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à
l'étude. Jusqu'à la semaine 144, l'apparition d'une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 patients sur 22 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par Genvoya étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4 %]) contre 12 sur 20 des isolats prélevés au moment de l'échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF et pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4 %]). Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par Genvoya, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI, et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase. Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par E/C/F/TDF, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI, et E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l'intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.
Lors des analyses phénotypiques des patients de la population de l'analyse de résistance finale, les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 22 (32 %) présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir dans le groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 20 (35 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF ; les isolats de VIH-1 de 8 patients (36 %) présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine dans le groupe traité par Genvoya, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients (35 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Un patient du groupe traité par Genvoya (1 sur 22 [4,5 %]) et
2 patients du groupe traité par E/C/F/TDF (2 sur 20 [10 %]) ont présenté une sensibilité réduite au ténofovir.
Chez les patients virologiquement contrôlés
Une émergence de résistance du VIH–1 à Genvoya a été observée chez trois patients (M184M/I ; M184I+E92G ; M184V+E92Q) jusqu'à la semaine 96 au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine/ténofovir disoproxil et un troisième agent (GS-US-292-0109, n = 959).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par le VIH et par une hépatite chronique B, ayant reçu Genvoya pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de Genvoya n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Les virus résistants à l'elvitégravir montrent divers degrés de résistance croisée au raltégravir, un INSTI, selon le type et le nombre de mutations. Les virus exprimant les mutations T66I/A conservent leur sensibilité au raltégravir, tandis qu'avec la plupart des autres profils de mutations, la sensibilité au raltégravir a été réduite. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.
Données cliniques
Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Genvoya (n = 866) une fois par jour, soit 150 mg
d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/mL (intervalle :
1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l'inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm³ (intervalle : 0 - 1 360) et 13 % présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm³.
Genvoya s'est avéré statistiquement supérieur (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à 144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 aux semaines 48 et 144^a,b

	Semaine 48		Semaine 144
	Genvoya	E/C/F/TDF	Genvoya	E/C/F/TDF
	(n = 866)	(n = 867)	(n = 866)	(n = 867)
Taux d'ARN du VIH-1	92 %	90 %	84 %	80 %
< 50 copies/mL
Différence entre les traitements	2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)		4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %)
Taux d'ARN du VIH-1	4 %	4 %	5 %	4 %
≥ 50 copies/mLc
Absence de données virologiques	4 %	6 %	11 %	16 %
dans la fenêtre de la semaine 48
ou 144
Interruption de la prise du	1 %	2 %	1 %	3 %
médicament de l'étude en raison
de la survenue d'EI ou du décès
du patientd
Interruption de la prise du	2 %	4 %	9 %	11 %
médicament de l'étude pour
d'autres raisons et dernier taux
d'ARN du VIH-1 disponible
< 50 copies/mLe
Données manquantes dans la	1 %	< 1 %	1 %	1 %
fenêtre mais traitées par le
médicament de l'étude
	Semaine 48		Semaine 144
	Genvoya	E/C/F/TDF	Genvoya	E/C/F/TDF
	(n = 866)	(n = 867)	(n = 866)	(n = 867)
Proportion (%) de patients avec un
taux d'ARN du VIH-1
< 50 copies/mL selon le sous-groupe
Âge
< 50 ans	716/777 (92 %)	680/753 (90 %)	647/777 (83 %)	602/753 (80 %)
≥ 50 ans	84/89 (94 %)	104/114 (91 %)	82/89 (92 %)	92/114 (81 %)
Sexe
Masculin	674/733 (92 %)	673/740 (91 %)	616/733 (84 %)	603/740 (81 %)
Féminin	126/133 (95 %)	111/127 (87 %)	113/133 (85 %)	91/127 (72 %)
Origine ethnique
Noire	197/223 (88 %)	177/213 (83 %)	168/223 (75 %)	152/213 (71 %)
Non noire	603/643 (94 %)	607/654 (93 %)	561/643 (87 %)	542/654 (83 %)
Charge virale à l'inclusion
≤ 100 000 copies/mL	629/670 (94 %)	610/672 (91 %)	567/670 (85 %)	537/672 (80 %)
> 100 000 copies/mL	171/196 (87 %)	174/195 (89 %)	162/196 (83 %)	157/195 (81 %)
Taux de CD4+ à l'inclusion
< 200 cellules/mm3	96/112 (86 %)	104/117 (89 %)	93/112 (83 %)	94/117 (80 %)
≥ 200 cellules/mm3	703/753 (93 %)	680/750 (91 %)	635/753 (84 %)	600/750 (80 %)
Taux d'ARN du VIH-1	84,4 %	84,0 %	81,1 %	75,8 %
< 20 copies/mL
Différence entre les traitements	0,4 % (IC à 95 % : -3,0 % à 3,8 %)		5,4 % (IC à 95 % : 1,5 % à 9,2 %)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL et ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,
50 - 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c Incluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption.
d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
L'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 230 cellules/mm³ chez les patients traités par Genvoya et de 211 cellules/mm³ chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm³ chez les patients traités par Genvoya et de 305 cellules/mm³ chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.
Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/ténofovir disoproxil, FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous Genvoya ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) (n = 1 436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et étaient porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des composants de Genvoya avant leur entrée dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour Genvoya à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 - 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm³ (intervalle :
79 - 1 951). Les patients ont été stratifiés selon le traitement précédent. Lors de la sélection, 42 % des patients recevaient un traitement par FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), 32 % des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26 % des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/ténofovir disoproxil.
Le passage d'un traitement à base de ténofovir disoproxil à Genvoya a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (tableau 4).
Tableau 4 : résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 aux semaines 48^a et 96^b

	Semaine 48		Semaine 96
	Genvoya	Traitement initial	Genvoya	Traitement initial
	(n = 959)	(n = 477)	(n = 959)	(n = 477)
Taux d'ARN du VIH-1
	97 %	93 %	93 %	89 %
< 50 copies/mL
Différence entre les	4,1 % (IC à 95 % : 1,6 % à 6,7 %,		3,7 % (IC à 95 % : 0,4 % à 7,0 %,
traitements	p < 0,001c)		p < 0,017c)
Taux d'ARN du VIH-1
	1 %	1 %	2 %	2 %
≥ 50 copies/mLd
Absence de données
virologiques dans la fenêtre	2 %	6 %	5 %	9 %
de la semaine 48/semaine 96
Interruption de la prise du
médicament de l'étude en
	1 %	1 %	1 %	3 %
raison d'EI ou du décès du
patiente
Interruption de la prise du
médicament de l'étude
pour d'autres raisons et
	1 %	4 %	3 %	6 %
dernier taux d'ARN du
VIH-1 disponible
< 50 copies/mLf
Données manquantes dans
la fenêtre mais traités par le	0 %	< 1 %	1 %	< 1 %
médicament de l'étude
Proportion (%) de patients
avec un taux d'ARN du
VIH-1 < 50 copies/mL selon le
traitement précédent
EFV/FTC/ténofovir
	96 %	90 %	90 %	86 %
disoproxil
FTC/ténofovir disoproxil
	97 %	92 %	92 %	88 %
plus atazanavir boosté
E/C/F/ténofovir disoproxil	98 %	97 %	96 %	93 %

EFV = éfavirenz ; FTC = emtricitabine ; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/ténofovir disoproxil, FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir boosté ou
E/C/F/TDF).
d Incluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption.
e Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe_CG : 30 - 69 mL/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous Genvoya. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de
≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33 %) présentaient un DFGe_CG < 50 mL/min et 162 patients présentaient un DFGe_CG ≥ 50 mL/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm³ (intervalle : 126 - 1 813).
À la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après être passés sous Genvoya.
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe_CG < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour Genvoya. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle : 23-64). Soixante-seize pour cent étaient de sexe masculin, 82 % étaient noirs et 18 % étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm³ (intervalle : 205-1 473). À la semaine 48, 81,8 % (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour Genvoya. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques lipidiques mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement pour Genvoya.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du ténofovir disoproxil. Lors de l'initiation du traitement par Genvoya, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ était de 636 cellules/mm³ (intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour Genvoya. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm³. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de Genvoya chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse DEXA de la hanche (variation
moyenne : −0,8 % vs −3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % vs −3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.
Des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d'un traitement à base de ténofovir disoproxil à Genvoya en comparaison au maintien du traitement à base de ténofovir disoproxil.
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, Genvoya a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF (voir également rubrique 4.4). Pendant 144 semaines, aucun sujet n'a cessé de prendre Genvoya en raison d'événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l'administration d'E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001).
Une amélioration du profil de sécurité rénale a été maintenue jusqu'à la semaine 96 chez les patients qui sont passés sous Genvoya par rapport à ceux qui ont poursuivi un traitement à base de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Étude GS-US-292-0106
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, âgés de 12 à < 18 ans, pesant ≥ 35 kg (n = 50) pour la cohorte 1, chez des enfants virologiquement contrôlés, âgés de 7 à < 12 ans, pesant > 25 kg (n = 52) pour la cohorte 2 et chez les enfants virologiquement contrôlés âgés de 3 à 9 ans et pesant ≥ 14 à < 25 kg (n = 27) pour la
cohorte 3.
Les patients de la cohorte 1 étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 44 % étaient de sexe masculin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,6 log₁₀ copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm³ (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % à 45 %). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion
> 100 000 copies/mL.
À la semaine 48, le taux de réponse virologique à Genvoya chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par Genvoya, 92 % (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm³. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48 ; aucune résistance virologique au traitement par Genvoya n'a été détectée.
Les patients de la cohorte 2 étaient âgés en moyenne de 10 ans (intervalle : 7 à 11), ils pesaient en moyenne 32 kg (intervalle : 26 à 58) à l'inclusion, 42 % étaient de sexe masculin, 25 % étaient asiatiques et 71 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux médian de CD4+ était de 926 cellules/mm³ (intervalle : 336 à 1 611) et le pourcentage médian de CD4+ était de 38 % (intervalle : 23 à 51 %).
Après être passés sous Genvoya, 98 % (51/52) des patients de la cohorte 2 sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du pourcentage CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de -66 cellules/mm³ et -0,6 %, respectivement. Un des 52 patients a satisfait aux critères d'inclusion dans la population de l'analyse de résistance jusqu'à la semaine 48 ; aucune résistance émergente à Genvoya n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.
Les patients de la cohorte 3 étaient âgés en moyenne de 6 ans (intervalle : 3 à 9), ils pesaient en moyenne 19 kg (intervalle : 15 à 24) à l'inclusion, 37 % étaient de sexe masculin, 11 % étaient asiatiques et 89 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux médian de CD4+ était de 1 061 cellules/mm³ (intervalle : 383 à 2 401) et le pourcentage médian de CD4+ était de 37 % (intervalle : 24 à 53 %).
Après être passés sous Genvoya, 96 % (26/27) des patients de la cohorte 3 sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du pourcentage CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de -179 cellules/mm³ et 0,2 %, respectivement. Un patient était en situation d'échec virologique à la semaine 48 ; aucune résistance émergente à Genvoya n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.
Étude GS-US-292-1515
Dans l'étude GS-US-292-1515, l'efficacité et la sécurité de Genvoya ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, âgés de
12 à < 18 ans, pesant ≥ 35 kg (n = 50).
Les patients de l'étude avaient un âge médian de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans), 64 % étaient de sexe féminin et 98 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux médian de CD4+ était de 742 cellules/mm³ (intervalle : 255 à 1 246) et le pourcentage médian de CD4+ était de 34 % (intervalle : 21 % à 53 %).
Après être passés sous Genvoya, 90 % (45/50) des patients sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du pourcentage de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de -43 cellules/mm³ et -0,1 %, respectivement. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique jusqu'à la fin de l'étude ; aucune résistance phénotypique ou génotypique au traitement par Genvoya n'a été détectée.