Glatiramère acétate 20 mg/1 ml (20 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, Autres immunostimulants, code ATC : L03AX13.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques dans les formes rémittentes de SEP n'est pas entièrement élucidé mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.

Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.

Efficacité et sécurité clinique

• SEP-RR :

Un total de 269 patients ont été traités par COPAXONE dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d'une durée de deux ans chez 50 patients (COPAXONE n = 25, placebo n = 25) avec un diagnostic de SEP de type récurrente/rémittente, établi selon les critères standards de l'époque et qui avaient donc eu au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (aggravations) au cours des deux années précédentes. Dans la seconde étude, les critères d'inclusion étaient identiques et 251 patients ont été inclus et traités pendant une durée allant jusqu'à 35 mois (COPAXONE n = 125, placebo n = 126). La troisième étude d'une durée de 9 mois, a porté sur 239 patients (COPAXONE n = 119, placebo n = 120) et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des deux premières études avec un critère additionnel : les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée par le gadolinium sur l'IRM de sélection.

Dans les études cliniques chez les patients atteints de SEP traités par COPAXONE, il y a eu une réduction importante du nombre de poussées par rapport au placebo.

Dans l'étude contrôlée la plus large, le taux de poussées a été réduit de 32 %, de 1,98 sous placebo à 1,34 sous acétate de glatiramère.

Les données d'exposition sont disponibles jusqu'à douze ans chez 103 patients traités par COPAXONE.

COPAXONE a également montré des effets bénéfiques versus placebo sur des paramètres d'IRM pertinents dans la SEP de type récurrente/rémittente.

COPAXONE 20 mg/ml : au cours de l'étude contrôlée 9001/9001E, ayant recruté 251 patients, suivis jusqu'à 35 mois (incluant l'étude 9001E qui est la phase d'extension en aveugle de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant une progression confirmée du handicap à 3 mois était de 29,4 % dans le groupe placebo versus 23,2 % dans le groupe COPAXONE (p = 0,199).

Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de COPAXONE sur la durée ou la sévérité des poussées.

Actuellement, il n'existe pas de données démontrant l'intérêt de COPAXONE chez les patients atteints de sclérose en plaques de formes primaire progressive ou secondairement progressive.

• Événement clinique unique évocateur d'une SEP

Un essai clinique contrôlé versus placebo a été réalisé chez 481 patients (COPAXONE n = 243, placebo n = 238) ayant présenté un événement clinique bien défini, isolé avec une manifestation neurologique monofocale et des résultats d'IRM hautement évocateurs d'une SEP (au moins deux lésions cérébrales au-dessus de 6 mm de diamètre sur l'IRM en T2). Toute maladie autre que la SEP expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. La phase contrôlée versus placebo a été suivie par une phase de traitement en ouvert. Les patients ayant présenté des symptômes de SEP ou ayant été asymptomatiques pendant trois ans, quel que soit l'événement survenu en premier, ont reçu le traitement médicamenteux actif dans la phase d'extension en ouvert pendant une période supplémentaire de deux ans, sans excéder une durée totale maximale de traitement de 5 ans. Sur les 243 patients initialement randomisés dans le groupe COPAXONE, 198 ont poursuivi le traitement par COPAXONE dans la phase en ouvert. Sur les 238 patients initialement randomisés dans le groupe placebo, 211 ont ensuite été traités par COPAXONE dans la phase en ouvert.

Lors de la phase contrôlée versus placebo sur une période de 3 ans, COPAXONE a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) en accord avec les critères de Poser, ceci correspondant à une réduction du risque de 45 % (risque estimé = 0,55, IC à 95 % [0,40-0,77], p = 0,0005). Le taux de patients ayant évolué vers une SEPCD était de 43 % dans le groupe placebo versus 25 % dans le groupe COPAXONE.

L'effet bénéfique de COPAXONE versus placebo a aussi été démontré sur deux critères secondaires à l'IRM : le nombre de nouvelles lésions T2 et le volume des lésions T2.

Une analyse post-hoc a été faite chez des patients ayant des caractéristiques différentes à l'inclusion pour identifier une population présentant un risque élevé de développer une seconde poussée de SEP. Chez les sujets présentant à l'IRM au moins une lésion en T1 prenant le gadolinium et 9 lésions ou plus en T2, 50 % des patients du groupe placebo versus 28 % dans le groupe COPAXONE ont évolué vers une SEPCD au bout de 2,4 ans. Chez les sujets présentant 9 lésions ou plus en T2 à l'inclusion, le taux de conversion en une SEPCD était de 45 % dans le groupe placebo versus 26 % dans le groupe COPAXONE au bout de 2,4 ans. Cependant, l'impact d'un traitement précoce avec COPAXONE sur l'évolution à long terme de la maladie n'est pas connu même dans ces sous-groupes présentant un risque élevé, car l'étude était conçue principalement pour évaluer le délai d'apparition d'un second évènement clinique. Dans tous les cas, le traitement ne devrait être envisagé que pour les patients classés à haut risque.

L'effet démontré dans la phase contrôlée versus placebo s'est maintenu dans la période de suivi à long terme, allant jusqu'à 5 ans Le temps de progression entre le premier évènement clinique et la SEPCD a été plus long dans le groupe où le traitement par COPAXONE a été instauré tôt par rapport au groupe ayant reçu le traitement plus tardivement, reflétant une réduction du risque de 41 % avec le traitement précoce versus le traitement retardé (risque estimé = 0,59, IC à 95 % [0,44-0,80], p = 0,0005). La proportion de sujets ayant progressé dans le groupe de traitement retardé était plus élevée (49,6 %) que dans le groupe de traitement précoce (32,9 %).

Un effet constant, en faveur d'un traitement précoce plutôt que d'un traitement retardé, a été montré sur le nombre annualisé de lésions sur l'ensemble de la période d'étude à la fois pour les nouvelles lésions T1 rehaussées par le Gd (réduction de 54 % ; p < 0,0001), les nouvelles lésions T2 (réduction de 42 % ; p < 0,0001), et les nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 52 % ; p < 0,0001). Un effet en faveur du traitement précoce a également été observé sur les réductions du nombre total de nouvelles lésions T1 rehaussées par le Gd (réduction de 46 % ; p = 0,001), le volume de lésions T1 rehaussées par le Gd (différence moyenne de -0,06 mL ; p < 0,001), ainsi que le nombre total de nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 46 %; p < 0,001) mesurées sur la totalité de la période de l'étude.

Aucune différence appréciable entre les cohortes de traitement précoce et de traitement retardé n'a été observée au niveau du volume des lésions T1 hypo-intenses ou de l'atrophie cérébrale pendant 5 ans. Cependant, l'analyse de l'atrophie cérébrale au moyen de la dernière valeur observée (ajustée en fonction de l'exposition au traitement) a montré une réduction en faveur du traitement précoce par AG (la différence moyenne de pourcentage de changement du volume cérébral était de 0,28 % ; p = 0,0209).