Gonal-f 1050 ui/1,75 ml (77 microgrammes/1,75 ml), poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.
Posologie
Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L'évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.
Des études cliniques comparatives ont montré qu'en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d'optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d'une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.
La bioéquivalence entre des présentations monodose et multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.
Le tableau ci-dessous indique le volume à administrer pour délivrer la dose prescrite :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose (UI)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Volume à injecter (mL)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,13</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">225</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,38</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,50</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">375</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,63</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">450</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,75</td> </tr> </table><i>Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques) </i>
GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer endéans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence 14 jours d'intervalle, si nécessaire, afin d'obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n'a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.
Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5 000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine peut être pratiquée.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle précédent abandonné.
<i>Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d'obtenir une croissance folliculaire multiple </i><i>avant une fécondation in vitro ou d'autres techniques d'Assistance Médicale à la Procréation </i>
Le schéma thérapeutique habituel destiné à provoquer une superovulation comprend l'administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2<sup>ème </sup>ou 3<sup>ème </sup>jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d'estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un
développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).
Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI à 10 000 UI maximum d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.
La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l'administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l'agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l'agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.
L'expérience de la FIV montre qu'en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.
<i>Patientes présentant un déficit sévère en LH et en FSH </i>
Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH, l'objectif du traitement par GONAL-f en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (FH) est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Si la patiente est aménorrhéique et présente une faible sécrétion endogène d'estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.
Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.
Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 à 75 UI. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines.
Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine ou une autre procédure d'assistance médicale à la procréation peut être pratiquée selon l'avis du médecin sur le cas clinique.
Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; car, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné (voir rubrique 4.4).
<i>Hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique </i>
GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l'hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n'a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l'expérience clinique actuelle montre qu'il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.
Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l'efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n'ont pas été établies.
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. L'injection doit être faite à la même heure chaque jour.
La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L'auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.
GONAL-f multidose étant destiné à des injections multiples, des instructions claires devront être données aux patients afin d'éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.
Étant donné la réactivité locale à l'alcool benzylique, il faut éviter d'utiliser le même site d'injection deux jours d'affilée.
Les flacons individuels reconstitués ne peuvent être utilisés que par un seul patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament, voir la rubrique 6.6 et la notice.
Source : EMA
Contre-indications
Cancer de l'ovaire
Cancer de l'utérus
Cancer du sein
Fibrome utérin
incompatible avec une grossesseHypertrophie ovarienne
sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiquesInsuffisance ovarienne primitive
Insuffisance testiculaire primaire
Kyste ovarien
sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d'étiologie inconnue.Malformation utérine
incompatible avec une grossesseSaignement vaginal
Tumeur de l'hypophyse
Tumeur de l'hypothalamus non traitée/active
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas d'indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.
Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.
Allaitement
GONAL-f n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
GONAL-f est indiqué en cas d'infertilité (voir rubrique 4.1).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont sécrétées par l'antéhypophyse en réponse à la GnRH et elles jouent un rôle complémentaire dans le développement folliculaire et l'ovulation. La FSH stimule le développement des follicules ovariens, tandis que la LH intervient dans le développement, la stéroïdogenèse et la maturation des follicules.
Effets pharmacodynamiques
Les taux d'inhibine et d'estradiol (E2) augmentent après l'administration de r-hFSH, ce qui induit le développement folliculaire. L'augmentation du taux sérique d'inhibine est rapide et peut être observée dès le troisième jour de l'administration de la r-hFSH, tandis que l'augmentation des taux d'E2 prend plus de temps et n'est observée qu'à partir du quatrième jour de traitement. Le volume folliculaire total commence à croître après environ 4 à 5 jours d'administration quotidienne de r-hFSH et, selon la réponse de la patiente, l'effet maximal est atteint au bout d'environ 10 jours à compter du début de l'administration de r-hFSH.
Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes
Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.
Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d'AMP (voir tableau ci-dessous) et d'induction de l'ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.
Dans le cadre des techniques d'AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d'ovocytes plus élevé qu'avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.
Tableau : résultats de l'étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l'efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d'AMP)
GONAL-f (n = 130) |
FSH urinaire (n = 116) |
|
Nombre d'ovocytes ponctionnés | 11,0 ± 5,9 | 8,8 ± 4,8 |
Nombre de jours de stimulation par la FSH | 11,7 ± 1,9 | 14,5 ± 3,3 |
Dose totale de FSH requise (nombre d'ampoules de 75 UI de FSH) |
27,6 ± 10,2 | 40,7 ± 13,6 |
Besoin d'augmenter la dose (%) | 56,2 | 85,3 |
Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.
Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes
Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l'hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
douleur au site d'injection
hématome au site d'injection
irritation au site d'injection
kyste ovarien
réaction au site d'injection
érythème au site d'injection
œdème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
GONAL-F 1050 UI / 1,75 ml (77 microgrammes / 1,75 ml), poudre et solvant pour solution injectable
Source : BDPM
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